ORDIN nr. 1223 din 16 septembrie 2010 privind aprobarea ghidurilor de practică medicală pentru specialitatea neurologie
Văzând Referatul de aprobare al Direcţiei asistenţă medicală nr. Cs.A. 9.129 din 27 august 2010,
având în vedere prevederile art. 16 alin. (1) lit. g) din Legea nr. 95/2006 privind reforma în domeniul sănătăţii, cu modificările şi completările ulterioare, şi ale art. 7 lit. c) din anexa nr. 1A "Regulament de organizare şi funcţionare al comisiilor de specialitate ale Ministerului Sănătăţii" la Ordinul ministrului sănătăţii nr. 326/2009 privind înfiinţarea comisiilor de specialitate ale Ministerului Sănătăţii şi a Comisiei naţionale de transparenţă, cu modificările şi completările ulterioare;
în temeiul prevederilor Hotărârii Guvernului nr. 144/2010 privind organizarea şi funcţionarea Ministerului Sănătăţii, cu modificările şi completările ulterioare;
ministrul sănătăţii emite următorul ordin:
Art. 1
Se aprobă ghidurile de practică medicală pentru specialitatea neurologie, prevăzute în anexele nr. 1-25, după cum urmează:
a) Ghid de diagnostic şi tratament în demenţe - anexa nr. 1;
b) Ghid de diagnostic şi tratament în distoniile primare şi sindroamele distonie plus - anexa nr. 2;
c) Directivele EFNS pentru managementul sclerozei laterale amiotrofice: ghidul de diagnostic şi atitudine terapeutică - anexa nr. 3;
d) Managementul sindroamelor neurologice paraneoplazice: raportul grupului de lucru EFNS - anexa nr. 4;
e) Recomandări EFNS privind sindromul picioarelor neliniştite şi sindromul mişcării periodice a membrelor în somn - anexa nr. 5;
f) Recomandări privind testele neurofiziologice şi procedurile neuroimagistice în cefaleea non-acută - anexa nr. 6;
g) Ghidul EFNS privind terapia prin neurostimulare în durerea neuropatică - anexa nr. 7;
h) Ghidul EFSN/PNS pentru managementul neuropatiei motorii multifocale - anexa nr. 8;
i) Ghid de diagnostic şi tratament în boala Parkinson - anexa nr. 9;
j) Ghid de diagnostic şi tratament în scleroza multiplă - anexa nr. 10;
k) Ghid de diagnostic şi tratament în epilepsia adultului - anexa nr. 11;
l) Ghidul EFNS de diagnostic şi tratament al metastazelor cerebrale - anexa nr. 12;
m) Ghidul EFNS pentru tratamentul migrenei - anexa nr. 13;
n) Ghidurile EFNS pentru tratamentul cefaleei în "ciorchine" ("cluster headache") şi altor cafalalgii vegetative trigeminale - anexa nr. 14;
o) Ghidul EFNS de recuperare cognitivă - anexa nr. 15;
p) Ghidul EFNS pentru leziunea cerebrală traumatică uşoară - anexa nr. 16;
q) Ghidurile EFNS de tratament al trombozei sinusurilor şi venelor cerebrale - anexa nr. 17;
r) Ghidul EFNS de tratament farmacologic în durerea neuropatică - anexa nr. 18;
s) Ghidul EFNS pentru diagnosticul şi managementul sindromului post-polio - anexa nr. 19;
t) Ghidul EFNS/PNS pentru managementul neuropatiilor demielinizante paraproteinemice - anexa nr. 20;
u) Recomandările AAN-EFNS privind managementul nevralgiei de trigemen - anexa nr. 21;
v) Ghidul EFNS pentru tratamentul bolilor autoimune neuromusculare - anexa nr. 22;
w) Ghidul EFNS pentru utilizarea imunoglobulinelor în tratamentul bolilor neurologice - anexa nr. 23;
x) Ghidul EFNS pentru managementul polineuropatiei cronice inflamatorii demielinizante - anexa nr. 24;
y) Raportul grupului de lucru EFNS privind managementul tulburărilor de somn la pacienţii cu boli neurologice - anexa nr. 25.
Art. 2
Anexele vor putea fi accesate pe site-ul Ministerului Sănătăţii, la adresa www.ms.ro, rubrica "Ghiduri clinice".
Art. 3
Anexele nr. 1-25*) fac parte integrantă din prezentul ordin.
Art. 4
Direcţiile de specialitate ale Ministerului Sănătăţii, direcţiile de sănătate publică judeţene şi a municipiului Bucureşti, membrii comisiilor de specialitate ale Ministerului Sănătăţii, unităţile sanitare publice şi private, precum şi personalul medical implicat în furnizarea de servicii medicale din specialităţile implicate vor duce la îndeplinire prevederile prezentului ordin.
Art. 5
Prezentul ordin se publică în Monitorul Oficial al României, Partea I.
-****-

Ministrul sănătăţii,

Cseke Attila

Anexa nr. 1: GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN DEMENŢE
Acest ghid a fost redactat de către un colectiv de specialişti* din Societatea de Neurologie din România şi din Societatea Alzheimer, a fost aprobat în adunarea generală a Societăţii de Neurologie din România în data de 12 mai 2007 şi a fost agreat de către Asociaţia Psihiatrică Română şi Societatea de Medicină Legală din România.
In urma dezbaterilor din Adunarea generala a Societăţii de Neurologie din 15 mai 2009, s-au adoptat cu unanimitate de voturi modificările impuse de actualizarea acestui ghid, care se regăsesc în forma prezentă.
*Colectivul de redactare a ghidului:
Ovidiu Băjenaru1, Bogdan O. Popescu1, Cătălina Tudose2
1Catedra de Neurologie S.U.U.B., Facultatea de Medicină, U.M.F. "Carol Davila".
2Catedra de Psihiatrie, Facultatea de Medicina, U.M.F." Carol Davila "
Criteriile McKeith pentru diagnosticul demenţei cu corpi Lewy au fost modificate faţă de varianta publicată iniţial a ghidului, în acord cu o variantă revizuită mai recentă a acestor criterii.
GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN DEMENŢE
Marea majoritate a demenţelor constituie o clasă de afecţiuni neurodegenerative caracterizate prin alterarea persistentă şi progresivă a funcţiilor cognitive, cu evoluţie către invaliditate şi moarte prematură. Din punct de vedere semiologic însă, demenţa reprezintă un sindrom clinic caracterizat printr-o deteriorare cognitivă globală, care implică un declin faţă de nivelul anterior de funcţionare şi care asociază o gama larga de simptome psihice, psihologice şi comportamentale. Funcţiile cognitive afectate în mod obişnuit în demenţe sunt: memoria, capacitatea de invatare, atenţia, orientarea, calculul, limbajul, gândirea şi judecata. Aceste tulburări ale funcţiilor cognitive sunt uneori precedate şi aproape întotdeauna însoţite de tulburări ale controlului emoţional, modificări ale personalităţii, sau simptome psihiatrice (apatie, depresie, tulburări psihotice) şi tulburări comportamentale.
Demenţele sunt afecţiuni frecvente, incidenţa celor degenerative crescând cu vârsta, astfel încât peste 65 de ani circa 10% din populaţie este afectată.
Din punct de vedere al etiologiei, demenţele reprezintă un grup heterogen de afecţiuni neurologice sau sistemice cu afectare a sistemului nervos central, însă trebuie precizat că formele de departe cele mai întâlnite sunt (1): demenţa de tip Alzheimer, demenţa vasculară, demenţa din a-sinucleinopatii (demenţele cu corpi Lewy şi demenţa asociată bolii Parkinson) şi formele mixte (de exemplu boala Alzheimer asociată cu boală cerebro-vasculară sau boală Alzheimer asociată cu demenţă cu corpi Lewy). Celelalte forme de demenţă (alte boli neurodegenerative care asociază demenţă, boli inflamatorii/infecţioase, boli metabolice, boli neoplazice) sunt rare, reprezentând sub 10% din numărul cazurilor de demenţă. Cu toate acestea, respectarea protocolului de diagnostic şi identificarea etiologiei sunt esenţiale, întrucât anumite forme de demenţă (de exemplu din hipotiroidism sau deficitul de tiamină, sau cele care maschează afecţiuni psihiatrice, cum ar fi tulburări depresive majore, sindroame de dependenţă faţă de substanţe) sunt reversibile cu un tratament adecvat, ca şi alte afecţiuni neurologice grave care prezintă un tablou clinic de demenţă (de exemplu tumori maligne, hidrocefalie internă normotensivă, hematoame cronice intracraniene sau SIDA) care implică tratamente curative sau paleative specifice. Tabelul 1 prezintă cele mai importante afecţiuni care se manifestă clinic prin demenţă.
Tabelul 1. Tipuri de demenţă (clasificare etiologică şi evolutivă).

Demenţe permanente şi progresive

Demenţe permanente de obicei neprogresive

Demenţe parţial sau complet reversibile

Boala Alzheimer

Demenţa post-traumatică

Demenţele toxice şi medicamentoase (alcoolul, monoxid de carbon, plumb, mercur, mangan, pesticide, trihexifenidil, barbiturice, antidepresive triciclice, litiu, digitala „ cocaina, etc.)

Demenţa vasculară (multiinfarct, infarct strategic, boala Binswanger, CADASIL, etc.)

Demenţa post-anoxică

Demenţele cauzate de infecţii (meningite, encefalite, tuberculoză, parazitoze, neuroborelioza)

Demenţa asociată bolii Parkinson

 

Hidrocefalia internă normotensivă

Demenţa cu corpi Lewy

 

Hematomul subdural

Forme mixte*

 

Tumorile cerebrale

Boala Huntington

 

Boala Wilson

Demenţa fronto-temporală

 

Afecţiunile metabolice (insuficienţă renală cronică, demenţa de dializă, insuficienţă hepatică, hipoglicemia cronică)

Boala Hallervorden-Spatz

 

Afecţiunile endocrine (hipotiroidia, sindromul Cushing)

Paralizia supranucleară progresivă

 

Afecţiunile autoimune (LES cu vasculită asociată)

Scleroza multiplă

 

Afecţiuni carenţiale (sindromul Wernicke-Korsakov, pelagra, carenţa de viatmină B12 şi folat)

Complexul SIDA-demenţă

 

Sindroame paraneoplazice (encefalita limbică)

Neurosifilisul (Paralizia generalizată progresivă)

  

Boala Creutzfeldt-Jakob

  
Cea mai frecventă formă mixtă este boala Alzheimer asociată cu boală cerebrovasculară, urmată de asocierea boală Alzheimer cu demenţa cu corpi Lewy
Pentru practica medicală curentă considerăm utilă şi clasificarea de mai jos care se referă la orientarea diagnosticului, funcţie de datele clinice şi explorările uzuale obţinute la examenul clinic curent la patul bolnavului sau în cabinetul de consultaţii (modificat după 2):
I. Boli în care demenţa este asociată cu semne clinice şi de laborator ale altor afecţiuni medicale:
A. Infecţia HIV/SIDA
B. Afecţiuni endocrine: hipotiroidism, sd. Cushing, hipopituitarism
C. Carenţe nutriţionale: sd. Wernicke-Korsakov, degenerescenta combinată subacută (carenţa de vit. B12), pelagra
D. Meningoencefalite cronice: paralizia generala progresiva, sifilisul meningo-vascular, criptococcoza
E. Degenerescenta hepato-lenticulară familială (b. Wilson) şi dobândită
F. Intoxicaţii cronice (inclusiv statusul după intoxicaţie cu CO)
G. Hipoglicemia sau hipoxia prelungită
H. Encefalita limbică paraneoplazică
I. Expunera la metale grele: As, Bi, Au, Mn, Hg
J. Demenţa dialitică (rara în prezent, datorită evoluţiei tehnologiilor de dializă)
II. Boli în care demenţa este asociată cu alte semne neurologice, dar fără alte afecţiuni medicale evidente:
A. Invariabil asociate cu alte semne neurologice:
1. Boala Huntington
2. Scleroza multiplă, boala Schilder, adreno-leucodistrofia şi alte boli înrudite care afectează mielina SNC
3. Lipidozele
4. Epilepsia mioclonică
5. B. Creutzfeldt-Jacob (clasică şi noua variantă), boala Gerstmann Strausler-Scheinker (demenţele mioclonice, prionice)
6. Degenerescenta cerebro-cerebeloasă
7. Degenerescentele cortico-bazale
8. Demenţa cu paraplegie spastică
9. Paralizia supranucleara progresivă (PSP)
10. Boala Parkinson
11. Scleroza laterală amiotrofică şi complexul Parkinson-SLA - demenţă
12. Alte boli metabolice ereditare rar
B. Adesea asociate cu alte semne neurologice:
1. Infarcte cerebrale multiple (trombotice şi/sau embolice) şi b. Binswanger
2. Tumorile (primare/secundare) sau abcesele cerebrale
3. Leziuni după traumatisme cranio-cerebrale (de regulă tipuri de leziuni insoţite de diferite forme de sângerare cerebrală)
4. Boala difuză cu corpi Lewy
5. Hidrocefaliile comunicante normotensive sau hidrocefaliile obstructive
6. Leucoencefalita multifocală progresivă (LEMP)
7. Boala Marchiafava -Bignami
8. Granulomatozele şi vasculitele cerebrale
9. Encefalitele virale
III. Boli în care de obicei demenţa este singura manifestare evidentă a unei afecţiuni neurologice sau medicale:
A. Boala Alzheimer
B. Unele cazuri de SIDA
C. Demenţele fronto-temporale şi cele de lob frontal
D. Boli degenerative nespecificate
Ghidul de faţă îşi propune ca obiectiv să standardizeze în România diagnosticul şi tratamentul celor mai întâlnite forme de demenţă (boala Alzheimer, demenţa vasculară şi mixtă, demenţa asociată bolii Parkinson, demenţa cu corpi Lewy, demenţa fronto-temporală) şi se bazează pe studii clinice care respectă principiile medicinei bazate pe dovezi cât şi pe ghidurile Federaţiei Europene a Societăţilor de Neurologie (EFNS) şi Academiei Americane de Neurologie (3 -5),
Gradele de recomandare a metodelor diagnostice şi terapeutice folosite în acest ghid sunt:
- de nivel A (folositor/eficace sau nefolositor/ineficace) - necesită cel puţin un studiu de clasă I sau două studii de clasă II);
- de nivel B (probabil folositor/eficace sau probabil nefolositor/ineficace) - necesită cel puţin un studiu de clasă II sau multe studii convingătoare de clasă III;
- de nivel C (posibil folositor/eficace sau posibil nefolositor/ineficace) necesită cel puţin două studii de clasă III.
Din punct de vedere metodologic, atunci când foarte multe studii au stabilit un grad de recomandare agreat de către ghidurile european şi american, nu au mai fost citate studiile iniţiale ci numai aceste ghiduri. În schimb, dacă recomandarea din ghidul de faţă se bazează pe studii clinice recente care respectă principiile medicinei bazate pe dovezi, au fost citate studiile în cauză.
DIAGNOSTICUL DEMENTEI ŞI DIAGNOSTICUL DIFERENŢIAL AL DEMENŢELOR
Potrivit consensului internaţional curent, criteriile diagnosticului de demenţă (6), indiferent de cauza care o produce, sunt (DSM IV - TR)
1. Dezvoltarea mai multor deficite cognitive, dintre care obligatoriu:
a. Afectarea memoriei (scăderea capacităţii de a învăţa informaţii noi sau de a evoca informaţii învăţate anterior) şi
b. Cel puţin una dintre următoarele:
i.Afazie (tulburare de limbaj)
ii.Apraxie (afectarea abilităţii de a executa activităţi motorii într-o anume secvenţă şi care servesc unui scop, în lipsa afectării funcţiei motorii)
iii.Agnozie (incapacitatea de a recunoaşte sau identifica obiecte în lipsa afectării funcţiilor senzoriale)
iv.Perturbarea funcţionării excutive (planificare, organizare, secvenţializare, abstractizare).
2. Deficitele cognitive menţionate mai sus reprezintă un declin faţă de nivelul anterior de funcţionare şi cauzează, fiecare, afectarea semnificativă a funcţionării sociale sau ocupaţionale
3. Deficitele cognitive menţionate mai sus nu apar exclusiv în cursul unui episod de delirium.
4. Criterii de diagnostic specifice se adaugă pentru stabilirea diferitelor etiologii ale demenţei.
5. Afectarea memoriei trebuie obligatoriu să fie prezentă însă uneori poate să nu fie simptomul predominant.
6. Pentru a se putea stabili diagnosticul de demenţă, deliriumul* şi orice alt tip de tulburare confuzională trebuie exclusă prin diagnostic diferenţial.
*Atragem atenţia asupra faptului că delirium-ul şi demenţa sunt două entităţi clinice complet diferite, care nu trebuie confundate, dar care pot fi adesea şi asociate.
Întrucât este important să se facă diagnosticul diferenţial al demenţei şi de a încadra tulburările cognitive în categoriile diagnostice corespunzătoare, deşi nu este obiectivul principal al ghidului de faţă, se recomandă folosirea diagnosticului de tulburare cognitivă uşoară conform criteriilor Petersen (7), şi anume:
I. Acuze ale bolnavului legate de alterarea memoriei.
II. Activităţi zilnice normale, fără afectarea activităţii sociale sau profesionale.
III. Funcţie cognitivă în general normală.
IV. Scăderea obiectivă a performanţelor mnestice caracteristice vârstei bolnavului (evidenţiată prin teste neuropsihologice).
V. Absenţa demenţei.
Menţionam ca tulburarea cognitiva uşoară are mai multe forme, funcţie de tipul de disfuncţie cognitivă implicat (forma monodomeniu amnestica sau non-mnestica, forma cu domenii multiple cu sau fără afectare mnestica). Deşi nu exista o corelaţie certa, identificarea corecta a formei clinice de tulburare cognitiva uşoară este importanta ca factor de prognostic al formei de dementa către care poate evolua (boala Alzheimer, dementa vasculara, dementa asociata bolii Parkinson, boala difuza cu corpi Lewy, dementa fronto-temporala, etc.). Un fapt de extrema importanta practica este acela ca studiile populaţionale au arătat ca numai cca. 30-50% dintre pacienţii cu tulburare cognitiva uşoară evoluează spre o forma de dementa, motiv pentru care în prezent nu exista o indicaţie terapeutica specifica acestei tulburări cognitive. Studiile în curs au ca scop identificarea unor markeri clinici, imagistici, neuropsihologia şi/sau biologici care să crească gradul de predicţie a evoluţiei către o forma de dementa sau nu, şi care astfel sa permită introducerea cât mai precoce a unei forme de tratament cu efect de modificare a evoluţiei bolii care să întârzie sau ideal, sa prevină evoluţia către demenţă.
Diagnosticul diferenţial al demenţelor se bazează pe examenul clinic şi pe investigaţii suplimentare.
Ar fi de dorit să se poată realiza abordarea multidisciplinară a oricărui pacient cu tulburări cognitive la nivelul unor servicii specializate - centre ale memoriei, în cadrul cărora o echipă multidisciplinară să realizeze o evaluare complexă în vederea stabilirii corecte a diagnosticului.
Stabilirea diagnosticului pozitiv şi iniţierea tratamentului trebuie să fie făcută de către un medic specialist cu capacitate de expertiză în diagnostic (medici neuorologi, psihiatri, psihogeriatri).
Funcţie de tabloul clinic dominant, de faza evolutiva şi de specialitatea medicului curant examinările se pot face într-o ordine diferită, dar în final evaluarea diagnostică a unui pacient cu sindrom demenţial trebuie să cuprindă:
1. Istoricul şi anamneza - cu insistenţă asupra modalităţii de debut, antecedente, evidenţierea factorilor de risc; obligatoriu trebuie să includă, pe lângă interviul cu pacientul respectiv, discuţia cu familia acestuia, eventual cu alte persoane care pot furniza date comparative despre nivelul premorbid de funcţionare cognitivă ca şi evoluţia în timp a simptomelor acestuia (grad de recomandare de nivel A).
2. Examinarea cognitivă clinică şi a stării de sănătate mintală care trebuie să cuprindă examinarea atenţiei şi a capacităţii de concentrare, evaluarea capacităţii de orientare, a memoriei de scurtă şi lungă durată, a praxiei, limbajului şi funcţiilor de execuţie. Principalele entităţi clinice de care sindromul demenţial ar trebui diferenţiat sunt depresia, delirium-ul, sindromul de dependenţă faţă de substanţe. Apoi se va stabili cadrul nosologic mai larg, respectiv tipul de demenţă, încercându-se stabilirea etiologiei sindromului.
3. Examenul clinic general este obligatoriu, poate pune în evidenţă semne care să orienteze către diagnosticul unei afecţiuni generale care se însoţeşte de demenţă (de exemplu o tumoră malignă, o afecţiune metabolică, SIDA, hipotiroidism, anemie severă, etc).
4. Examenul neurologic este obligatoriu, poate decela semne neurologice specifice care să orienteze diagnosticul către boli neurologice primare care se asociază cu demenţă (de exemplu boala Wilson, boala Creutzfeldt-Jacob). De asemenea, examenul neurologic este foarte important pentru a deosebi o demenţă de tip Alzheimer de o demenţă vasculară.
5. Examenul psihiatric poate depista tulburări non cognitive: simptome psihiatrice şi de comportament adeseori prezente din primele stadii evolutive, incluzând depresia şi fenomene psihotice, stări confuzionale, episoade obsesive, anxietate, iritabilitate, dezinhibiţie, agitaţie, în scopul asigurării unui management optim al bolii.
6. Examenul neuropsihologic, trebuie să facă parte din examinare în mod obligatoriu în cazurile de demenţă uşoară sau probabilă, cu aplicarea de teste pentru aprecierea deficitului cognitiv ca şi scale specifice pentru evaluarea depresiei (uneori depresia poate mima o demenţă sau se poate asocia unei demenţe). Dintre aceste teste, este recomandabil să se efectueze MMSE (Mini Mental State Examination) ca şi testul de desenare a ceasului de către medicul care stabileşte diagnosticul. Alte teste sunt facultative, urmând să fie efectuate în funcţie de specificul situaţiei în centre specializate cum ar trebui să fie Centrele Memoriei. De asemenea investigaţii neuropsihologice speciale trebuiesc aplicate la persoanele cu dificultăţi de învăţare instalate anterior îmbolnăvirii de demenţă. Pentru tulburările psihiatrice (de dispoziţie, perceptuale şi de gândire) şi de comportament cel mai utilizat este inventarul neuropsihiatric (neuropsychiatric inventory, NPI). Evaluarea funcţiei cognitive prin teste neuropsihologice este extrem de importantă pentru diagnostic, având un grad de recomandare de nivel A. Evaluarea activităţilor zilnice prin chestionare specifice (de exemplu chestionarul activităţilor zilnice funcţionale sau echivalente) este esenţială pentru diagnostic, având de asemenea un grad de recomandare de nivel A.
Prin chestionarele neuropsihologice (dar în egală măsură şi printr-o anamneză minuţioasă şi un examen clinic complet şi atent) se poate diferenţia demenţa de tip cortical, în care predomină tulburarea de memorie, afectarea limbajului şi praxiei, de demenţa de tip subcortical, caracterizată prin bradifrenie şi tulburări de comportament, cu modificarea structurii de personalitate. Boala Alzheimer se manifestă întotdeauna clinic ca o demenţă de tip cortical, demenţa vasculară se poate manifesta atât cortical cât şi subcortical, în timp ce demenţele din afecţiunile metabolice, endocrine şi infecţioase sunt de tip subcortical. 7. Analize de laborator, şi anume obligatoriu cele uzuale, cum sunt hemoleucogramă, uree, creatinină, VSH, glicemie, transaminaze; se recomandă de asemenea, efectuarea ionogramei şi investigarea funcţiei tiroidiene (TSH). Acestea au în principal rolul de a identifica afecţiunile metabolice. În cazuri selecţionate de anamneză şi examen clinic, pot fi necesare analize specifice, cum ar fi teste serologice pentru boli infecţioase (de exemplu SIDA, sifilis, borelioză, encefalita herpetică, etc), teste imunologice (de exemplu pentru diagnosticul vasculitelor, a lupusului sistemic, etc), probe toxicologice (pentru identificarea intoxicaţiilor cu metale grele), teste genetice (pentru identificarea bolii Alzheimer precoce familiale, a demenţei fronto-temporale, a CADASIL, care au la origine mutaţii genetice), alte dozări (de exemplu nivelul seric de vitamină B12 sau homocisteină) sau alte teste specifice.
8. Examenul lichidului cefalorahidian (biochimic şi al celularităţii) este indicat în cazuri selecţionate de diagnostic diferenţial. În boala Alzheimer peptidul Abeta42 are un nivel scăzut iar proteina tau un nivel crescut în LCR comparativ cu subiecţii non-demenţi de aceeaşi vârstă (8). Dozarea acestor markeri în LCR are un grad de recomandare de nivel B, însă are un preţ crescut şi nu este încă o metodă disponibilă în ţara noastră. În cazul suspiciunii de boală Creutzfeldt-Jakob (demenţă rapid prograsivă asociată cu mioclonii), dozarea în LCR a proteinei 14-3-3 este importantă pentru diagnostic, având un grad de recomandare de nivel B.
9. Investigaţiile neuroimagistice ar trebui să facă parte dintr-un diagnostic complet fiind util în special pentru excluderea altor patologii cerebrale şi pentru a ajuta la stabilirea diagnosticului de demenţă. Ar fi de dorit efectuarea cel puţin a unei tomografii computerizate cerebrale fără contrast (grad de recomandare de nivel A), în cazuri selecţionate poate fi necesară rezonanţa magnetică cerebrală (grad de recomandare de nivel A), sau examinări imagistice cu contrast. În cazuri selecţionate poate fi necesară pentru diagnosticul etiologic al demenţei şi SPECT cerebral (diagnostic diferenţial între demenţă de tip Alzheimer şi demenţă vasculară), însă SPECT cerebral nu trebuie utilizată niciodată ca unică investigaţie imagistică, având un grad de recomandare de nivel B în acest sens (pentru probabil nefolositor în comparaţie cu CT sau RMN). Investigaţia imagistică are în principal rolul de a exclude alte patologii cerebrale pentru a ajuta la stabilirea tipului de tulburare (spre exemplu tumorile cerebrale, complexul SIDA-demenţă,etc.) cât şi de a sprijini diagnosticul tipului de demenţă neurodegenerativă (de exemplu în boala Alzheimer, atrofia cerebrală predominantă la nivelul hipocampului şi a lobului temporal, în demenţa fronto-temporală atrofia cerebrală predominantă la nivelul lobilor frontali şi temporali, în demenţa vasculară evidenţierea leziunilor vasculare şi a tipului acestora, etc). Sunt însă şi situaţii în care simptomatologia este clinic evidentă pentru boala Alzheimer dar CT-ul nu este modificat pentru vârsta pacientului. Deasemenea investigaţiile neuroimagistice nu sunt absolut necesare pentru diagnosticul bolii Alzheimer efectuat într-un stadiu deja avansat al bolii, cu manifestări clinice severe.
10. Examenul electroencefalografic (EEG) poate fi necesar uneori, în cazuri selecţionate, aducând informaţii necesare diagnosticului etiologic al demenţei (spre exemplu în suspiciunea de boală Creutzfeldt-Jakob sau de encefalite). Examenul EEG are un grad de recomandare de nivel B.
11. Biopsia cerebrală poate fi necesară numai în cazuri rare, selecţionate cu mare grijă, în care diagnosticul etiologic nu poate fi stabilit prin alte proceduri. Aceasta trebuie să se efectueze în centre de neurochirurgie cu experienţă, numai la recomandarea neurologului sau psihiatrului curant şi cu acordul scris al familiei sau reprezentantului legal al bolnavului.
Pentru diagnosticul bolii Alzheimer (4,5) trebuie folosite fie criteriile DSM-IV-TR fie criteriile NINCDS-ADRDA (National Institute of Neurologic, Communicative Disorders and Stroke-Alzheimer's disease and related Disorders Association). Pentru diagnosticul demenţei vasculare (4,5) trebuie folosite scala ischemică Hachinski sau criteriile NINDS-AIRENS (National Institute of Neurological Disorders and Stroke -Association Internationale pour la Recherche et l'Enseignement en Neurosciences). Pentru diagnosticul demenţei cu corpi Lewy se recomandă folosirea criteriilor McKeith. Pentru diagnosticul demenţei fronto-temporale se recomandă folosirea criteriilor grupurilor din Lund şi Manchester. Toate criteriile de diagnostic se referă la demenţe „probabile" întrucât diagnosticul de certitudine pentru demenţe rămâne neuropatologic.
Criteriile NINCDS-ADRDA pentru diagnosticul de boală Alzheimer probabilă (9):
I. Criterii pentru diagnosticul clinic de boală Alzheimer probabilă:
a. Demenţă diagnosticată prin examen clinic şi documentată prin testul MMSE, scala de demenţă Blessed sau alt test similar şi confirmată prin examen neuropsihologic;
b. Deficite în două sau mai multe arii cognitive;
c. Caracter progresiv al afectării memoriei şi altor funcţii cognitive;
d. Stare de conştientă nealterată;
e. Debut între 40 şi 90 de ani, de obicei după vârsta de 65 de ani;
f. Absenţa bolilor sistemice sau altor boli neuropsihiatrice care să fie responsabile pentru deficitele cognitive.
II. Diagnosticul de boală Alzheimer probabilă este susţinut de:
a. Deterioarea progresivă a funcţiilor cognitive, şi anume a limbajului (afazie), a executării secvenţiale a actelor motorii (apraxie), a percepţiilor şi interpretării acestora (agnozie);
b. Afectarea activităţilor zilnice şi apariţia tulburărilor de comportament;
c. Istoric familial de demenţă, mai ales confirmat neuropatologic;
d. Teste de laborator după cum urmează:
i.Examen LCR normal
ii.Traseu EEG normal sau cu modificări nespecifice (procent crescut de unde lente)
iii.Atrofie cerebrală progresivă observată prin examinări de imagerie cerebrală repetate.
III. Alte caracteristici care susţin diagnosticul de boală Alzheimer probabilă numai dacă celelalte cauze de demenţă au fost excluse:
a. Platouri în cursul progresiei bolii;
b. Prezenţa de simptome asociate cum sunt: depresia, insomnia, incontinenţa, idei delirante, halucinaţii, agitaţie cu paroxisme verbale, emoţionale sau motorii, tulburări sexuale şi pierdere ponderală;
c. Prezenţa altor semne şi simptome neurologice la unii pacienţi, mai ales în fazele avansate de boală, inclusiv semne motorii ca hipertonia, mioclonusul sau tulburarea de mers;
d. CT cerebral normal pentru vârsta respectivă.
IV. Caracteristici care fac dubitabil diagnosticul de boală Alzheimer probabilă:
a. Debut brusc al simptomatologiei;
b. Semne neurologice focale cum sunt hemipareza, tulburarea de sensibilitate obiectivă, afectarea câmpului vizual, tulburarea de coordonare, apărute precoce în cursul evoluţiei bolii;
c. Crizele epileptice sau tulburarea de mers apărute precoce în cursul evoluţiei bolii.
Având în vedere o multitudine de studii recente, atât clinice cât şi de laborator, prin care s-a demonstrat că boala Alzheimer se asociază frecvent cu factori de risc vasculari, în ultima vreme este folosit din ce în ce mai autoritar diagnosticul de boală Alzheimer asociată cu boală cerebrovasculară, care tinde să înlocuiască treptat formula diagnostică anterioară de demenţă mixtă (degenerativă şi vasculară). Ghidul de faţă propune acceptarea ambelor formule diagnostice, cu acelaşi sens. Întrucât nu au fost clar acceptate criteriile de diagnostic pentru boala Alzheimer asociată boală cerebrovasculară, ghidul de faţă recomandă folosirea acestui diagnostic în condiţiile în care se respectă criteriile de diagnostic de boală Alzheimer iar imagistica cerebrală structurală identifică leziuni vasculare cerebrale sau în condiţiile în care un pacient cu boală Alzheimer diagnosticată suferă un accident vascular cerebral.
Criteriile NINDS-AIRENS pentru diagnosticul de demenţă vasculară probabilă (10):
I. Criterii pentru diagnosticul clinic de demenţă vasculară probabilă:
a. Demenţă definită printr-un declin cognitiv faţă de un nivel anterior şi manifestă prin afectarea memoriei şi a minim două alte arii cognitive (orientare, atenţie, limbaj, integrare vizual-spaţială, funcţie executivă, control motor, praxie), evidenţiată prin examen clinic şi documentată prin teste neuropsihologice; deficitele trebuie să fie suficient de severe încât să interfereze cu activităţile zilnice dincolo de deficitele neurologice majore determinate de accidentele vasculare cerebrale (de exemplu deficitul motor);
Criterii de excludere de diagnostic: alterarea stării de conştientă, delirium, psihoză, afazie severă, deficit senzorial şi motor major, care să împiedice testarea neuropsihologică. De asemenea sunt excluse cazurile cu afecţiuni sistemice sau alte afecţiuni neurologice cu demenţă (de exemplu boală Alzheimer) care pot fi responsabile pentru deficitele cognitive.
b. Boală cerebrovasculară, definită prin prezenţa semnelor neurologice focale evidenţiate prin examenul clinic neurologic, cum sunt hemipareza, pareza facială centrală, semnul Babinski, tulburarea de sensibilitate, hemianopsia, dizartria, prezente sub forma semiologică de sindrom neurovascular (cu sau fără istoric clinic de accident vascular cerebral) şi dovadă imagistică de boală cerebrovasculară (CT sau IRM cerebral), sub forma infarctelor cerebrale multiple în teritoriul vaselor mari, a unui singur infarct situat strategic (girus angular, talamus, partea bazală a emisferului cerebral, teritoriul arterei cerebrale posterioare sau teritoriul arterei cerebrale anterioare), a lacunelor multiple la nivelul ganglionilor bazali sau substanţei albe, a leziunilor extensive la nivelul substanţei albe periventriculare sau a oricăror combinaţii de asemenea leziuni.
c. O relaţie de cauză-efect între demenţă şi boala cerebrovasculară, manifestată printr-una dintre următoarele variante: 1. debutul demenţei în interval de 3 luni de la un accident vascular cerebral; 2. deteriorare abruptă sau fluctuantă a funcţiilor cognitive sau progresie „în trepte" a deficitelor cognitive.
II. Caracteristici care susţin diagnosticul de demenţă vasculară probabilă:
a. Apariţia precoce a unei tulburări de mers (mers cu paşi mici, magnetic, apraxic-ataxic sau de tip parkinsonian);
b. Istoric de afectare a stabilităţii şi posturii, cu apariţia căderilor frecvente, neprovocate;
c. Tulburări micţionale, cu necesitatea imperioasă de a urina, polaikiurie şi alte simptome neexplicate de o afecţiune urologică;
d. Sindrom psudobulbar;
e. Modificări ale structurii de personalitate şi ale afectului, abulie, depresie, incontinenţă emoţională şi alte deficite de tip subcortical, inclusiv retard psihomotor şi sindrom disexecutiv.
III. Caracteristici care fac dubitabil diagnosticul de demenţă vasculară probabilă:
a. Debut precoce al tulburării mnestice şi agravare progresivă a acesteia şi a altor tulburări cognitive (afazie, agnozie, apraxie) în lipsa unor leziuni corespunzătoare evidenţiate prin imagerie cerebrală;
b. Absenţa semnelor focale neurologice, cu excepţia afectării în ariile cognitive;
c. Absenţa leziunilor cerebrovasculare caracteristice la examenele imagistice cerebrale (CT sau IRM).
Criteriile McKeith revizuite pentru diagnosticul de demenţă cu corpi Lewy probabilă (11):
I. Criteriul esenţial necesar pentru diagnosticul demenţei cu corpi Lewy posibile sau probabile:
a. Demenţa definită ca un declin cognitiv progresiv suficient de important pentru a interfera cu activitatea socială sau cu ocupaţia obişnuită.
b. Afectarea proeminentă sau persistentă a memoriei poate să nu apară neapărat în fazele iniţiale ale bolii dar devine evidentă odată cu progresia acesteia.
c. Deficite de atenţie, de funcţie executivă, de integrare vizual-spaţială pot fi proeminente.
II. Manifestări clinice esenţiale (două dintre următoarele manifestări clinice sunt obligatorii pentru diagnosticul de demenţă cu corpi Lewy probabilă, unul pentru diagnosticul de demenţă cu corpi Lewy posibilă):
a. Tulburare cognitivă fluctuantă cu variaţii pronunţate ale atenţiei şi ale nivelului stării de conştientă;
b. Halucinaţii vizuale recurente bine formate şi detaliate;
c. Semne clinice spontane de parkinsonism.
III. Manifestări clinice sugestive (Dacă una sau mai multe dintre acestea sunt prezente împreună cu una sau mai multe manifestări clinice esenţiale, diagnosticul de demenţă cu corpi Lewy probabilă poate fi stabilit. Diagnosticul de demenţă cu corpi Lewy probabilă nu poate fi stabilit numai pe baza manifestărilor clinice sugestive):
a. Tulburare de comportament a somnului REM (RBD);
b. Sensibilitate severă la neuroleptice;
c. Semnal redus al transportorului de dopamină la nivelul ganglionilor bazali evidenţiat prin SPECT sau PET.
IV. Manifestări clinice care sprijină diagnosticul de demenţă cu corpi Lewy (de obicei prezente dar care nu au specificitate diagnostică):
a. Căderi repetate şi sincope;
b. Pierderi ale stării de conştientă tranzitorii, neexplicate
c. Disfuncţie autonomă severă, de ex. hipotensiune ortostatică, incontinenţă urinară
d. Halucinaţii de alte tipuri decât vizuale
e. Delir sistematizat
f. Depresie
g. Relativă prezervare a structurilor de la nivelul lobului temporal medial (examen IRM sau CT) h. Scăderea generalizată a captării SPECT/PET de perfuzie, cu activitate occipitală redusă
i. Scintigrafie miocardică cu captare anormală (redusă) de MIBG
j. Unde lente proeminente pe EEG cu unde ascuţite tranzitorii temporale.
V. Diagnosticul de demenţă cu corpi Lewy este mai puţin probabilă
a. În prezenţa bolii cerebrovasculare atestate prin semne clinice focale sau prin imagerie cerebrală
b. În prezenţa oricărei alte afecţiuni sistemice sau cerebrale care ar putea să fie răspunzătoare în parte sau în totalitate pentru tabloul clinic
c. Dacă parkinsonismul apare de abia în stadiul de demenţă severă.
VI. Secvenţa temporală a simptomelor
Demenţa cu corpi Lewy trebuie diagnosticată atunci când demenţa apare înaintea parkinsonismului sau simultan cu acesta (dacă parkinsonismul este prezent). Termenul de demenţă asociată bolii Parkinson trebuie folosit pentru a descrie demenţa care apare în contextul unei boli Parkinson cunoscute. În activitatea practică trebuie folosit termenul care este cel mai potrivit situaţiei clinice şi termeni generici cum ar fi cel de boală cu corpi Lewy pot fi adesea utili. În activitatea de cercetare, când trebuie făcută distincţia între demenţa cu corpi Lewy şi demenţa asociată bolii Parkinson, se continuă recomandarea regulii de maxim 1 an între debutul parkinsonismului şi debutul demenţei (în cazul demenţei cu corpi Lewy). În studiile clinico-patologice sau clinice, ambele fenotipuri clinice pot fi considerate împreună în categorii cum sunt boala cu corpi Lewy sau alfa-sinucleinopatii.
Criteriile grupurilor din Lund şi Machester pentru diagnosticul de demenţă fronto-temporală probabilă (12):
I. Manifestări clinice esenţiale pentru diagnosticul de demenţă fronto-temporală probabilă:
Tulburarea de comportament
- debut insidios şi progresie lentă;
- pierdere precoce în evoluţie a respectului de sine (neglijarea igienei personale, etc);
- pierdere precoce în evoluţie a comportamentului normal în societate (pierderea tactului social, infracţiuni, cum ar fi furtul din magazine, etc);
- semne precoce de dezinhibiţie (impulsuri sexuale neinhibate, comportament violent, glume nepotrivite, etc);
- rigiditate mentală, inflexibilitate;
- hiperoralitate (modificări de dietă, consum excesiv de alimente, manii alimentare, fumat sau consum de alcool excesive, explorare orală a obiectelor, etc);
- comportament stereotip şi perseverent (plimbare excesivă, gesturi manieriste repetate ca bătăi din palme, cântat, dansat, preocupare excesivă şi rituală pentru îmbrăcat, tezaurizare a diferitelor obiecte, folosire a toaletei, etc);
- comportament de utilizare (explorare excesivă şi continuă a obiectelor din mediul înconjurător);
- tulburare de atenţie, impulsivitate;
- lipsa criticii acţiunilor proprii, lipsa conştientizării bolii.
Tulburarea afectivă
- depresie, anxietate, sentimentalism exagerat, idei fixe şi suicidare, delir (precoce şi trecătoare);
- ipohondrie, preocupări somatice bizare (precoce şi trecătoare);
- indiferenţă emoţională, apatie, lipsa empatiei şi simpatiei;
- amimie (lipsă de spontaneitate, inerţie).
Tulburarea de limbaj
- reducere progresivă a limbajului spontan şi a vocabularului („economie" în exprimare, lipsă de spontaneitate);
- stereotipii verbale (repetarea unui repertoriu modest de cuvinte, fraze sau locuţiuni);
- ecolalie cu perseverare;
- mutism (în stadiul tardiv).
Orientarea spaţială şi praxia sunt conservate Semne clinice la examenul neurologic
- reflexe primitive (precoce);
- incontinenţă (precoce);
- akinezie, rigiditate, tremor (tardiv);
- hipotensiune arterială cu valori oscilante. Investigaţii paradinice şi neuropsihologice
- traseu electroencefalografic normal;
- imagerie cerebrală (structurală şi funcţională) -modificări predominant la nivelul lobilor frontali şi temporali (anterior);
- alterarea testelor neuropsihologice „de lob frontal", în lipsa amneziei, afaziei severe sau tulburării de percepţie spaţială.
II. Caracteristici care susţin diagnosticul de demenţă fronto-temporală probabilă:
- Debut înainte de 65 de ani;
- Istoric familial pentru o afecţiune similară la o rudă de gradul I;
- Pareze de nervi bulbari, deficit motor, amiotrofii, fasciculaţii (boală de neuron motor).
III. Elemente de excludere a diagnosticului de demenţă fronto-temporală probabilă:
- Debut abrupt al simptomatologiei, de tip ictal;
- Traumatism cranio-cerebral premergător debutului simptomatologiei;
- Amnezie severă precoce;
- Dezorientare parţială precoce, cu rătăcirea pacientului în medii familiare, localizare deficitară a obiectelor;
- Apraxie severă precoce;
- Limbaj logoclonic cu pierderea şirului gândirii;
- Mioclonii;
- Deficite cortico-bulbare şi spinale;
- Ataxie cerebeloasă;
- Coreo-atetoză;
- Modificări patologice precoce şi severe ale traseului electroencefalografic;
- Modificări la imageria cerebrală (leziuni multiple evidenţiate prin CT sau IRM sau modificări structurale sau funcţionale la nivelul girusului postcentral);
- Teste paraclinice sau de laborator care să pledeze pentru diagnosticul altei afecţiuni neurologice sau inflamatorii (scleroză multiplă, sifilis, SIDA, encefalită herpetică, etc).
IV. Elemente de excludere relativă a diagnosticului de demenţă fronto-temporală probabilă:
- Istoric tipic de alcoolism cronic;
- Hipertensiune arterială cu valori susţinut crescute;
- Istoric de boală vasculară (angină pectorală, claudicaţie, etc).
TRATAMENTUL DEMENŢELOR
1. Terapia medicamentoasă a simptomelor cognitive
Boala Alzheimer
Numai specialiştii cu expertiză diagnostică pot iniţia tratamentul medicamentos-psihiatri, neurologi, psihogeriatri. Tratamentul specific al bolii Alzheimer trebuie iniţiat odată cu diagnosticarea cazului. Acesta se va stabili în funcţie de stadiul evolutiv al bolii:
a) Boala Alzheimer - forme uşoare (scor MMSE 20-26):
- Inhibitorii de colinesteraze reprezintă medicaţia de primă alegere - unul dintre următorii:
i.Donepezil - doză zilnică 5-10 mg
ii.Rivastigmină - doza zilnică 6-12 mg
iii.Galantamină - doza zilnică 16-24 mg
Luând în considerare beneficiile terapeutice şi profilurile de siguranţă, toţi cei trei inhibitori de colinesteraze enumeraţi beneficiază de un grad de recomandare de nivel A pentru tratamentul bolii Alzheimer recent diagnosticate (2,4). În stadiile incipiente în care inhibitorul de colinesterază nu este tolerat poate fi recomandată memantina.
b) Boala Alzheimer - forme moderate (scor MMSE 11-19) - sunt indicaţi inhibitorii de colinesteraze, asociaţi sau nu cu memantina (vezi mai jos) sau, ca alternativă, memantina în monoterapie.
- Pentru pacienţii care evoluează de la forma uşoară la cea moderată (scor MMSE 14-20) se poate adăuga memantina (doză zilnică 10-20 mg) la tratamentul cu inhibitori de acetil colinesterază, mai ales atunci când boala are o evoluţie rapid progresivă. Memantina poate fi folosită în această situaţie şi în monoterapie, ca alternativă la terapia de combinaţie.
- Formele moderate de boală Alzheimer (scor MMSE 10-14) ar trebui tratate cu o combinaţie de inhibitor de acetilcolinesterază şi memantina (doză zilnică 10-20 mg).
Tratamentul cu memantina şi respectiv cu memantina şi inhibitor de colinesteraze beneficiază de un grad de recomandare de nivel A pentru formele moderate de boală Alzheimer (2).
c) Boala Alzheimer - forme grave (scor MMSE 3-10):
- Memantina reprezintă medicaţia de primă alegere (doză zilnică 10-20 mg).
- Donepezilul reprezintă medicaţia de a doua alegere, în caz de intoleranţă sau lipsă de răspuns la memantina.
- Pentru formele grave de boală Alzheimer (scor MMSE 5-10), terapia combinată cu memantina şi inhibitor de colinesteraze este recomandată în cazul în care răspunsul clinic la memantina nu este satisfăcător. Atât memantina cât şi asocierea de memantina cu donepezil beneficiază de un grad de recomandare de nivel A pentru formele grave de boală Alzheimer (2).
- Inhibitorii de colinesteraze se utilizează ca terapie pe termen lung. Se recomandă continuarea tratamentului în stadiile severe de demenţă doar dacă medicul specialist, în colaborare cu medicul de familie şi cu familia, observă menţinerea unui beneficiu. Când pacienţii în stadii terminale de demenţă şi-au pierdut funcţionalitatea aproape total şi nu mai prezintă nici o îmbunătăţire funcţională sau cognitivă în urma tratamentului, medicul specialist poate decide oprirea tratamentului.
- Trebuie evitate întreruperile terapiei;tratamentul pentru demenţă trebuie continuat în timpul unor boli acute sau în timpul unor spitalizări. Dacă este absolut necesară întreruperea tratamentului se recomandă reînceperea lui în cel mai scurt timp. Deşi medicamentele pentru demenţă sunt în general bine toleratede pacienţii cu comorbiditate somatică, se vor face modificările necesare la pacienţii cu boli hepatice sau renale.
- în caz de apariţie a efectelor adverse sau de lipsă de răspuns la terapie se poate opta pentru înlocuirea unui preparat cu altul din aceeaşi clasă
- în cazul scăderii scorului MMSE sub 10, tratamentul cu inhibitor de colinesterază nu trebuie întrerupt.
d) Boala Alzheimer - alte medicamente antidemenţiale care se pot administra:
- Cerebrolysin - poate fi utilizat în forme uşoare sau medii de boală, în monoterapie dacă medicaţia de primă şi a doua alegere nu poate fi utilizată din cauza efectelor adverse sau în asociere dacă nu se obţine un răspuns clinic satisfăcător cu medicaţia de primă sau a doua alegere. Mai multe studii randomizate, dublu-orb, placebo-controlate au demonstrat eficienţa Cerebrolysinului în boala Alzheimer uşoară şi moderată prin ameliorarea tulburării cognitive şi impresiei clinice globale, după 6 luni de administrare în doză de 10 ml/zi (12-14).
- Extractul standardizat de Ginkgo biloba Egb761 (şi nu suplimentele alimentare cu Ginkgo biloba, care conţin şi componente chimice ce pot determina uneori reacţii adverse semnificative sau interacţiuni medicamentoase importante, în special cu anticoagulantele) - poate fi utilizat în formele uşoare de boală, dacă s-au încercat diferiţi inhibitori de colinesterază fără răspuns clinic satisfăcător, ca medicaţie de a doua alegere şi în formele medii de boală, ca medicaţie de a treia alegere. Studii clinice randomizate, dublu-orb, placebo-controlate au arătat că extractul standardizat de Ginkgo biloba Egb761 este eficient în ameliorarea simptomelor cognitive în boala Alzheimer uşoară şi moderată (16, 17). În plus, există un studiu clinic de amploare în desfăşurare care urmăreşte eficacitatea acestui tratament în prevenţia apariţia demenţei la persoane cu tulburări de memorie (18).
- Tratamentul factorilor de risc - se recomandă tratamentul factorilor de risc vasculari la pacienţii cu boală Alzheimer sau cu boală Alzheimer asociată cu boală cerebro-vasculară (antiagregant, antihipertensive, statine, etc).
- Pacienţii diagnosticaţi recent trebuie evaluaţi după 2 luni pentru a se determina tolerabilitatea şi apoi monitorizaţi la cel puţin 6 luni. Evaluările ulterioare sunt necesare pentru a monitoriza efectele cognitive, funcţionale şi comportamentale (incluzând stabilizarea sau încetinirea evoluţiei), eventualele efecte adverse sau comorbidităţi soamtice, psihice, neurologice.
Demenţele vasculare
a) Se recomandă tratamentul de prevenţie secundară a accidentelor vasculare cerebrale de toate tipurile, pentru a limita deteriorarea cognitivă în continuare a acestor pacienţi (antiagregante, statine, antihipertensive,etc).
b) Inhibitorii de colinesteraze. Pentru pacienţii cu demenţe vasculare pot fi folosiţi donepezilul (5-10 mg doză zilnică), rivastigmina (6-12 mg doză zilnică) sau galantamina (16-24 mg doză zilnică). Aceştia vor fi asociaţi tratamentului de prevenţie secundară. Donepezilul beneficiază de cele mai multe studii, cu un grad de recomandare de nivel B pentru demenţa vasculară uşoară sau moderată (3).
c) Pentru boala Alzheimer asociată cu boală cerebrovasculară se recomandă folosirea galantaminei (16-24 mg doză zilnică), conform unui studiu randomizat, dublu-orb, placebo-controlat (19). Va fi asociată tratamentului de prevenţie secundară.
d) Memantina (10-20 mg doză zilnică) se recomandă ca medicaţie de a doua alegere în demenţele vasculare, asociată tratamentului de prevenţie secundară. Două studii randomizate, dublu-orb, placebo-controlate au demonstrat că memantina ameliorează tulburarea cognitivă şi tulburarea de comportament a pacienţilor cu demenţă vasculară (20, 21).
e) Extractul standardizat de Ginkgo biloba Egb761 (şi nu suplimentele alimentare cu Ginkgo biloba, care conţin şi componente chimice ce pot determina uneori reacţii adverse semnificative sau interacţiuni medicamentoase importante, în special cu anticoagulantele) poate fi recomandat în asociere cu terapia de prevenţie secundară, ca medicaţie de a treia alegere, atunci când inhibitorii de colinesteraze şi memantina nu au fost eficace sau au generat efecte adverse (22).
Alfa-sinucleinopatiile (demenţa cu corpi Lewy şi demenţa asociată bolii Parkinson)
a) Rivastigmina (doză zilnică de 6-12 mg) este medicaţia de primă alegere. Rivastigmina beneficiază de grad de recomandare de nivel A pentru demenţa din alfa-sinucleinopatii (3).
b) Donepezilul (doză zilnică de 5-10 mg) poate fi recomandat ca medicaţie de a doua alegere, atunci când rivastigmina nu este eficace sau produce efecte adverse. Donepezilul beneficiază de un grad de recomandare de nivel B pentru demenţa asociată bolii Parkinson (5).
Demenţa fronto-temporală
a) Inhibitorii de colinesteraze nu şi-au dovedit eficienţa în demenţa fronto-temporală (grad de recomandare de nivel C pentru ineficacitate).
b) Antidepresivele, în special inhibitorii de recaptare a serotoninei, pot fi recomandaţi în demenţa fronto-temporală, deşi nu sunt suficiente studii care să stabilească un grad de recomandare (23).
Demenţe de alte etiologii
În funcţie de etiologie, se recomandă terapie specifică (spre exemplu compensarea funcţiei tiroidiene în hipotiroidii, administrarea de vitamină B12 în deficitul de vitamină B12, tratament chelator de cupru în boala Wilson, tratament antibiotic în sifilis, etc).
2. Terapia medicamentoasă a simptomelor non-cognitive
Evaluarea simptomatologiei non-cognitive, respectiv a simtomelor psihiatrice şi comportamentale (BPSD-Behavioral and Psychological Symtpms of Dementia) din demenţe ca şi monitorizarea tratamentelor cu medicaţie psihotropă ar trebui să se facă de către personal specializat în domeniul psihiatriei sau psiho-geriatriei.
Tratamentul medicamentos al tulburărilor non-cognitive se recomandă numai in situaţiile în care abordările non-farmacologice nu sunt posibile sau nu au fost eficiente.
Pentru persoanele cu demenţă Alzheimer în orice etapă evolutivă: uşoară, moderată sau severă care prezintă simptomatologie non-cognitivă şi comportamentală intensă sau cu un potenţial de periculozitate crescut o recomandare importantă este aceea de administrare a unui inhibitor de acetilcolinesterază, mai ales dacă abordările non-farmacologice nu au fost posibile sau au fost ineficiente.
Alegerea medicaţiei psihotrope, mai ales a celei antipsihotice trebuie făcută în urma unei analize individuale, cu consultarea familiei sau a îngrijitorilor privind posibilele beneficii sau riscuri ale tratamentului. Tratamentul trebuie să fie limitat, revizuit regulat, îndreptat asupra unor simptome ţintă care trebuie identificate, determinate sub raport cantitativ, iar schimbările acestora trebuie evaluate la intervale regulate.
a) Pentru agitaţia pacienţilor cu demenţă, se recomandă ca medicaţie de primă alegere trazodona (26). Ca medicaţie de a doua alegere pentru agitaţie, în cazul în care cea de primă alegere nu e eficientă sau generează reacţii adverse, se pot folosi antiepilepticele ca valproatul (27) sau carbamazepina (28). Ele pot fi folosite ca monoterapie sau în asociaţie cu un antipsihotic atipic. Benzodiazepinele recomandate sunt lorazepam sau oxazepam. De evitat Diazepamul, mai ales dacă este folosit în mod cronic, putând produce dezinhibiţie sau stări confuzionale, cu accentuarea stării de agitaţie. El se poate totuşi folosi în stările de agitaţie acută. Buspirona este un agent anxiolitic nebenzodiazepinic care poate fi eficient mai ales în stările de agitaţie cu anxietate. Propranololul poate fi util la unii pacienţi cu comportament agresiv. Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei pot de asemenea ameliora agitaţia.
b) în cazul simptomelor psihotice (de exemplu halucinaţii, idei delirante, etc) se recomandă administrarea de antipsihotice, începând cu doză mică, care se creşte treptat la nevoie. Sunt recomandate antipsihoticele atipice, şi numai ocazional cele convenţionale:
- Risperidona (doză zilnică 0,5-2 mg) este medicaţia de primă alegere (24).
- Quetiapină, ziprasidon, zyprexa şi clozapină pot fi recomandate ca medicaţie de a doua alegere (25), în anumite cazuri, luându-se în considerare posibilele efecte adverse specifice fiecărui preparat.
- Haloperidolul poate fi recomandat ca medicaţie de a doua alegere (25), doar în cazul în care neurolepticele atipice nu au fost eficiente sau nu sunt disponibile. În acest caz se vor monitoriza posibilele complicaţii ale tratamentului (cardiovasculare, sindroame parkinsoniene, etc). Ocazional feneomenele psihotice pot fi ameliorate de inhibitori aselectivi ai recaptării serotoninei (SSRI)
Comportamentul violent ar trebui controlat fără prescrierea unor doze mari sau a unor combinaţii de medicamente. Se recomandă utilizarea celei mai mici doze care se dovedeşte eficientă.
- în cazul simptomelor psihotice asociate a-sinucleinopatiilor se pot recomanda clozapină sau quetiapină, luându-se în considerare posibilele efecte adverse specifice fiecărui preparat. Clozapină beneficiază de un grad de recomandare de nivel B pentru această situaţie iar quetiapină de nivel C (5). Nu sunt recomandate neurolepticele clasice deoarece ele pot provoca reacţii adverse speciale, cu accentuarea intensităţii fenomenelor halucinatorii şi agravarea tulburărilor de tip extrapiramidal.
Antiphihoticele, chiar şi cele atipice, trebuie administrate cu grijă, întrucât pot determina efecte adverse semnificative (nivel de evidenţă A).
Pentru Pacienţii cu demenţă cu corpi Lewy care prezintă simptomatologie non-cognitivă importantă, cu tulburări comportamentale severe, se recomandă un inhibitor de acetilcolinesterază.
De asemenea pacienţii cu demenţă vasculară, în orice etapă evolutivă, care prezintă tulburări psihiatrice şi comportamentale beneficiază de tratament cu un inhibitor de acetilcolinesterază.
c) Pacienţii cu demenţă care asociază şi depresie se recomandă să fie trataţi cu inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei. Ca medicaţie de a doua alegere pot fi folosite antidepresive cu caracer dual (venlafaxina, mirtazapina sau trazodona). Sunt de evitat antidepresivele triciclice datorită efectelor anticolinergice. Existenţa hiperintensităţilor subcorticale sau a imaginilor lacunare se corelează cu un răspuns terapeutic slab la antidepresive ca şi posibilitatea apariţiei confuziei.
d) Apatia, de tratat numai atunci când este deosebit de severă. Problematică de tratat cu psihostimulante. Unele antidepresive tip SSRI fluoxetină) pot avea efecte activatoare; de asemenea inhibitorii de acetilcolinesterază pot ameliora apatia.
e) Insomnia pacienţilor cu demenţă poate fi rezolvată cu medicaţie antidepresivă sedativă, şi în primul rând trazodona, ca şi cu hipnotice sedative non-benzodiazepinice zolpidem (29) sau zapoplon(30) Acestea trebuie asociate măsurilor de igienă a somnului cu scopul reducerii dozelor şi a folosirii pe timp limitat a medicaţiei.
f) Comportament sexual agresiv, de obicei la bărbaţi se pot recomanda agenţi estrogenici (medroxiprogesteron)
3. Terapia nemedicamentoasă
În combinaţie cu terapia medicamentoasă specifică, persoanele suferinde de demenţă ar trebui să beneficieze de servicii medicale integrate, care să le asigure: îngrijirea primară, îngrijirea la domiciliu, servicii speciale de zi, îngrijire specializată în cămin spital, îngrijire intermediară şi de recuperare, îngrijire în cadrul spitalelor generale, servicii specializate de sănătate mintală, incluzând echipe comunitare de evaluare a sănătăţii mintale, servicii de evaluare a memoriei, terapii psihologice şi de îngrijire la domiciliu.
Persoanelor cu demenţă - forme uşoară şi medie, li se recomandă programe structurate de stimulare cognitivă, asigurate de personal medical şi social cu pregătire şi calificare corespunzătoare.
Persoanele cu demenţă care prezintă simptomatologie psihiatrică şi comportamentală, ar trebui să fie evaluate, printr-o analiză comportamentală şi funcţională condusă de profesionişti cu abilităţi specifice, pentru a se identifica factorii care ar fi putut genera, agrava sau ameliora tulburările de comportament. Dintre aceştia de reţinut ar fi evaluarea unei dureri, care adesea determină schimbări neaşteptate comportamentale
Pacienţilor care prezintă şi agitaţie, indiferent de tipul sau severitatea dementei ai trebui să li se ofere accesul la intervenţii specifice în concordantă cu preferinţele, abilităţile şi deprinderile personale, cu istoria lor de viaţă. Aceste abordări includ: terapia memoriei (amintiri), exerciţii psihomotorii, stimularea multisenzorială, alte forme de terapie socială, ocupaţională, prin muzică, dans.
Pentru persoanele cu demenţă care au depresie şi/sau anxietate, terapia cognitiv-comportamentală cu implicarea activă a îngrijitorilor poate fi eficientă.
În formele medii şi grave, pacienţii cu demenţă au nevoie de supraveghere şi îngrijire permanentă din partea familiei sau a unui îngrijitor specializat (drept la însoţitor).
În fazele evolutive severe, pacienţii cu demenţă se recomandă a fi spitalizaţi în instituţii medicale specializate pentru îngrijirea terminală a pacienţilor cu demenţă, pe durată nelimitată, din cauza totalei dependenţe fizice şi psihice şi a multiplelor complicaţii medicale care survin în această etapă finală a bolii.
Bibliografie
1. Lobo A, Lanner LJ, Fratigtiom L. Prevalence of dementia and major subtypes in Europe a collaborative study of population based cohorts -neurologic disease in the elderly research group. Neurology 54: S4-S9, 2000.
2. Ropper A.H., Brown R.H..” Adams and Victor's principles of neurology "(8-th edition), McGraw-Hill, 2005t
3. European Handbook of Neurological Management, edited by R. Hughes, M. Brainin and N.E. Gilhus (European Federation of Neurological Societies), Blackwell Publishing, 2006.
4. American Academy of Neurology (AAN). Practice parameter: diagnosis of dementia (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 56: 1143-1153,2001.
5. American Academy of Neurology -National Guideline Clearinghouse (NGC). Guideline synthesis: Alzheimer's disease and related dementias. Rockville (MD), 2006.
6. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, ed. 4, Washington DC American Psychiatric Association, 2000.
7. Petersen R.C., Smith G.E., Waring S.C., Ivnik R.J., Tangalos E.G., Kokmen E..Mild cognitive impairment: clinical characterisation and outcome. Archives of Neurology 56, 303-308, 1999.
8. Blennow K, Hampel A. Cerebrospinal fluid markers for incipient Alzheimer's disease. Lancet Neurol 2: 605-613, 2003.
9. McKhann G., Drachman D., Folstein M., Katzman R., Price D., Stadlan E.M. Clinical diagnosis of Alzheimer's disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer's Disease. Neurology 34, 939-944, 1984.
10. Roman G.C., Tatemichi T.K., Erkinjuntti T., Cummings J.L., Masdeu J.C., Garcia J.H., Amaducci L, Orgogozo J.M., Brun A., Hofman A..Vascular dementia: diagnostic criteria for research studies. Report of the NINDS-AIREN International Workshop. Neurology 43, 250-260, 1993.
11. McKeith IG, Dickson DW, Lowe J, Emre M, O'Brien JT, Feldman H, Cummings J, Duda JE, Lippa C, Perry EK, Aarsland D, Arai H, Ballard CG, Boeve B, Burn DJ, Costa D, Del Ser T, Dubois B, Galasko D, Gauthier S, Goetz CG, Gomez-Tortosa E, Halliday G, Hansen LA, Hardy J, Iwatsubo T, Kalaria RN, Kaufer D, Kenny RA, Korczyn A, Kosaka K, Lee VM, Lees A, Litvan I, Londos E, Lopez OL, Minoshima S, Mizuno Y, Molina JA, Mukaetova-Ladinska EB, Pasquier F, Perry RH, Schulz JB, Trojanowski JQ, Yamada M; Consortium on DLB. Diagnosis and management of dementia with Lewy bodies: third report of the DLB Consortium.Neurology 65, 1863-1872,2005.
12. Clinical and neuropathological criteria for frontotemporal dementia. The Lund and Manchester Groups. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 57,416-418, 1994.
13. Alvarez X.A., Cacabelos R., Laredo M., Couceiro V., Sampedro C, Varela M., Corzo L., Fernandez-Novoa L., Vargas M., Aleixandre M., Linares C, Granizo E., Muresanu D., Moessler H. A 24-week, double-blind, placebo -controlled study of three dosages of Cerebrolysin in patients with mild to moderate Alzheimer's disease. Eur J Neurol 13:43-54, 2006.
14. Muresanu D.F., Rainer M., Moessler H. Improved global function and activities of daily living in patients with AD: a placebo -controlled clinical study with the neurotrophic agent Cerebrolysin. J Neural Transm Suppl 62:277-85, 2002.
15. Ruether E., Husmann R., Kinzler E., Diabl E., Klingler D., Spatt J., Ritter R., Schmidt R., Taneri Z., Winterer W., Koper D., Kasper S., Rainer M., Moessler H. A 28-week, double-blind, placebo -controlled study with Cerebrolysin in patients with mild to moderate Alzheimer's disease. Int Clin Psychopharmacol 16:253-63,2001.
16. Kanowski S., Hoerr R. Ginkgo biloba extract EGb 761 în dementia: intent-to-treat analyses of a 24-week, multi-center, double-blind, placebo -controlled, randomized trial. Pharmacopsychiatry 36:297-303, 2003.
17. Mazza M., Capuano A., Bria P., Mazza S. Ginkgo biloba and donepezil: a comparison in the treatment of Alzheimer's dementia in a randomized placebo -controlled double-blind study. Eur J Neural 13:981-985, 2006
18. Vellas B., Andrieu S., Ousset P.J., Ouzid M., Mathiex-Fortunet H. The GuidAge study: Methodological issues. A 5-year double-blind randomized trial of the efficacy of EGb 761 (R) for prevention of Alzheimer disease in patients over 70 with a memory complaint. Neurology 67:S6-S11, 2006.
19. Erkinjuntti T., Kurz A., Gauthier S., Bullock R., Lilienfeld S., Damaraju CV. Efficacy of galantamine în probable vascular dementia and Alzheimer's disease combined with cerebrovascular disease: a randomised trial. Lancet 359:1283-1290,2002.
20. Wilcock G., Mobius H.J., Stoffler A. A double-blind, placebo -controlled multicentre study of memantine în mild to moderate vascular dementia (MMM500). Int Clin Psychopharmacol 17: 297-305, 2002.
21. Orgogozo J.M., Rigaud A.S., Stoffler A., Mobius H.J., Forette F. Efficacy and safety of memantine in patients with mild to moderate vascular dementia: a randomized, placebo -controlled trial (MMM300). Stroke 33:1834-1839, 2002.
22. Kanowski S., Herrmann W.M., Stephan K., Wierich W., Horr R. Proof of efficacy of the ginkgo biloba special extract EGb 761 in outpatients suffering from mild to moderate primary degenerative dementia of the Alzheimer type or multi-infarct dementia. Pharmacopsychiatry 29:47-56, 1996.
23. Swartz J.R., Miller B.L., Lesser I.M., Darby A.L. Frontotemporal dementia: treatment response to serotonin selective reuptake inhibitors. J Clin Psychiatry 58:212-216, 1997.
24. Burns A., De Deyn P.P. Risperidone for the treatment of neuropsychiatric features în dementia. Drugs Aging 23:887-896, 2006.
25. Lacasse H., Perreault M.M., Williamson D.R. Systematic review of antipsychotics for the treatment of hospital-associated delirium în medically or surgically ill patients. Ann Pharmacother 40:1966-1973, 2006.
26. Starkstein S.E., Mizrahi R. Depression în Alzheimer's disease. Expert Rev Neurother 6:887-895, 2006.
27. Lonergan E.T., Luxenberg J. Valproate preparations for agitation în dementia. The Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 2. Art. No.: CD003945. DOI: 10.1002/14651858. CD003945.pub2.
28. Olin J.T., Fox L.S., Pawluczyk S., Taggart N.A., Schneider L.S. A pilot randomized trial of carbamazepine for behavioural symptoms in treatment-resistant outpatients with Alzheimer's disease. Am J Geriatr Psychiatry 9: 400-405,2001.
29. Shelton P.S., Hocking L.B. Zolpidem for dementia-related insomnia and nighttime wandering. Ann Pharmacother 31:319-322, 1997.
30. Sultzer DL, Gray KF, Gunay I, Berisford MA, Mahler ME. A double-blind comparison of trazodone and haloperidol for treatment of agitation in patients with dementia. Am J Geriatr Psychiatry 5:60-69, 1997.
Anexa nr. 2: GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN DISTONIILE PRIMARE ŞI SINDROAMELE DISTONIE-PLUS
O revizuire sistematică a diagnosticului şi tratamentului distoniei primare (idiopatice) şi a sindroamelor distonie-plus: Raportul Grupului de Lucru al EFNS/MDS-ES (2006)
Cuvinte cheie: clasificare, diagnostic, distonie, genetică, tratament.
Scopul acestui ghid este de a sintetiza datele din literatură şi de a elabora recomandări bazate pe dovezi pentru distonia primară şi distonia-plus. Distonia primară şi distonia-plus sunt afecţiuni cronice şi adesea invalidante, cu un spectru clinic larg, prezente mai ales la persoane tinere. S-a efectuat o cercetare computerizata a sintezelor din bazele de date MEDLINE şi EMBASE (1966-1967 februarie 2005). Au fost adunate citările relevante din Librăria Cochrane. Diagnosticul şi clasificarea distoniei sunt de mare importanţă pentru managementul adecvat, informarea prognostica şi consilierea genetică ale pacienţilor. Se sugerează avizul expertului. Testarea genetică pentru gena DYT-1 împreună cu consilierea genetică sunt recomandate la pacienţii cu distonie primară cu debut al bolii sub vârsta de 30 de ani şi la cei care au o ruda afectata cu boala debutată precoce. Rezultatul pozitiv al testării genetice pentru distonie (de ex. DYT-1) nu este suficient pentru stabilirea diagnosticului de distonie. Pacienţii cu mioclonii trebuie testaţi pentru gena î-sarcoglican (DYT-11). Fiecare pacient cu distonie cu debut precoce, fără un diagnostic alternativ, trebuie să primească un test cu levo-dopa. Imagistica cerebrală nu este necesară de rutina la pacientul adult care prezintă un diagnostic cert de distonie primară, în schimb este necesară la populaţia pediatrica. Toxina botulinică de tip A (sau de tip B dacă există rezistenţă la tipul A) poate fi privita ca prima linie de tratament pentru distonia craniană primară (cu excepţia distoniei oromandibulare) sau pentru distonia cervicală şi poate fi eficace în crampa scriitorului. Nu există date actuale care să compare direct eficacitatea clinica şi siguranţa toxinei botulinice tip A(BT-A) cu cea de tip B(BT-B). Stimularea cerebrală profundă (DBS) a globului palid este considerata o opţiune bună de tratament, mai ales în distonia generalizată sau cervicală, după ce medicaţia sau toxina botulinică nu au adus o ameliorare adecvată. Denervarea periferică selectivă este o procedură sigură, indicată exclusiv în distonia cervicală. Administrarea de baclofen intratecal poate fi indicată pacienţilor la care distonia secundară se combină cu spasticitate. Eficacitatea şi tolerabilitatea absolute şi relative ale medicaţiei din distonie, inclusiv ale anticolinergicelor şi antidopaminergicelor, nu sunt îndeajuns studiate şi nu se pot face recomandări bazate pe dovezi care să ghideze prescrierea acestor medicamente.
Obiective
Obiectivul acestui Grup de Lucru a fost de a revizui literatura cu privire la diagnosticul şi tratamentul distoniei primare şi ale distoniei-plus şi de a elabora recomandări bazate pe dovezi în aceste privinţe.
Introducere
Distonia se caracterizează prin contracţii musculare susţinute, ce cauzează frecvent mişcări de torsiune repetitive sau posturi anormale [1,2]. Deşi este considerată o afecţiune rară, este probabil subdiagnosticată sau nediagnosticată din cauza lipsei criteriilor clinice specifice. Un studiu recent care a evaluat capacitatea neurologilor cu diferite nivele de experienţă în domeniul tulburărilor de mişcare de a recunoaşte o distonie focală cu debut la adult a demonstrat un important dezacord în privinţa diagnosticului, mai ales la examinatorii cu mai putina experienţă [3].
Prevalenţa distoniei este greu de evaluat. Pe baza celor mai bune estimări de prevalenta disponibile, prevalenta distoniei primare este de 11,1:100000 persoane pentru cazurile cu debut precoce la persoanele de naţionalitate iudaică Ashkenazi din zona New-York-ului, 60:100000 locuitori pentru cazurile cu debut tardiv din nordul Angliei şi de 300:100000 persoane pentru cazurile cu debut tardiv din populaţia peste 50 de ani a Italiei [4].
Distonia primară şi distonia-plus sunt boli cronice, adesea invalidante, cu un spectru clinic larg, mai ales la persoanele tinere. Domeniile de interes particular sunt diagnosticul diferenţial cu alte tulburări de mişcare, diagnosticul etiologic, tratamentul medicamentos, intervenţiile chirurgicale şi consilierea genetică.
Strategia de căutare
S-a efectuat o cercetare computerizata a bazelor de date MEDLINE şi EMBASE (1966 - februarie 2005), utilizând o combinaţie de cuvinte din text şi de termeni MeSH: "distonie", "blefarospasm", "torticolis", "crampa scriitorului", "sindrom Meige", "disfonie" şi "sensibilitate şi specificitate" sau "diagnostic", şi "studiu clinic" sau "alocare randomizata" sau "utilizare terapeutică" limitate la studiile la om. Au fost evaluate Librăria Cochrane şi listele de referinţe ale tuturor articolelor primare şi de sinteză cunoscute, pentru identificarea citărilor importante. Nu s-au aplicat restricţii legate de limba în care au fost scrise studiile. Studiile de diagnostic, testele diagnostice şi diferitele tratamente pentru pacienţii cu distonie au fost evaluate şi clasificate pe nivele A-C, în conformitate cu recomandările EFNS pentru grupurile de lucru ştiinţifice [5]. Acolo unde au existat doar dovezi de clasa IV dar s-a putut ajunge la un consens, s-au propus indicaţii de bună practică medicală.
Metoda de atingere a consensului
Rezultatele căutării în literatură au fost trimise prin e-mail fiecărui membru al Grupului de Lucru pentru comentarii. Preşedintele Grupului de Lucru a elaborat o primă variantă de manuscris, bazată pe rezultatele evaluărilor şi sintezelor datelor din literatură şi pe comentariile membrilor comisiei. Acest document şi recomandările au fost discutate de membrii Grupului de Lucru, până la atingerea unui consens, în cadrul întâlnirii care a avut loc la Milano în 11-12 februarie 2005.
Rezultate
Diagnostic
Căutarea diagnosticului de distonie în literatura de specialitate a evidenţiat absenţa unor ghiduri sau revizuiri sistematice ale subiectului. Au fost identificate două articole de consens [1,6], două rapoarte a unor seminarii sau grupuri de lucru [7,8], 69 de studii primare asupra diagnosticului clinic şi 292 studii primare destinate acurateţii diagnostice a diverselor teste de laborator. Dintre studiile primare, au fost identificate 6 studii de cohortă, 23 de studii caz-control, 3 studii transversale şi 37 serii de cazuri clinice.
Clasificare
Clasificarea distoniei se bazează pe 3 criterii: (a) etiologie; (b) vârsta la debutul simptomelor; (c) distribuţia regiunilor corpului afectate (tabelul 1). Clasificarea etiologica delimitează distonia primară (idiopatică), în care distonia este singurul semn clinic, fără alte cauze exogene sau boli ereditare sau degenerative identificabile de formele non-primare, în care distonia este de obicei doar unul dintre semnele clinice. Distonia-plus este definită ca distonie combinată cu alte tulburări de mişcare, de exemplu mioclonii sau
parkinsonism. Distonia paroxistică este caracterizată de episoade scurte de distonie cu intervale de normalitate intre ele. Distonia primară şi distonia-plus, fie ele sporadice sau familiale, sunt considerate boli de origine genetică în majoritatea cazurilor. Manifestările clinice ale distoniei reprezintă o combinaţie de mişcări şi posturi distonice care creează o postura de torsiune susţinuta (distonia de torsiune). Posturile distonice pot precede apariţia mişcărilor distonice şi în cazuri rare pot persista fără ca aceste mişcări să apară (distonie fixă) [9]. Distonia are anumite manifestări specifice care pot fi recunoscute la examenul clinic. Viteza contracţiilor din mişcările distonice poate fi lentă sau rapidă, însă în momentul maxim al mişcării, ea este susţinută. Contracţiile au aproape întotdeauna un caracter direcţional sau de asumare a unei posturi stabil. Distonia se agravează în cursul mişcărilor voluntare şi poate apărea numai în cazul unor acţiuni voluntare specifice (distonie specifica unei actiuni)[10] sau poate fi ameliorată temporar de acţiuni voluntare sau gesturi specifice (gesturi antagoniste, denumite şi trucuri senzoriale) [11,12]. Frecvent apare fenomenul de "over-flow" ce constă în extinderea mişcărilor distonice la alte părţi ale corpului în momentul activării segmentului afectat. Distonia manifestată ca şi tremor poate precede apariţia posturilor cert anormale. Două articole au fost dedicate posibilităţii de diferenţiere clinică între formele primare şi non-primare de distonie [13,14]. Comitetul a considerat că dovezile provenite din aceste studii (ambele de nivel IV) nu permit utilizarea criteriilor lor ca şi indicatori pentru o clasificare etiologică.
Recomandări şi indicaţii de bună practică medicală
(1) Diagnosticul şi clasificarea distoniei sunt foarte importante pentru managementul adecvat, informaţia prognostică, consilierea genetică şi tratament (indicaţie de bună practică medicală).
(2) Lipsa testelor diagnostice specifice face necesară opinia unui expert în domeniu. Îndrumarea către un specialist în tulburări de mişcare creşte acurateţea diagnosticului [3] (indicaţie de bună practică medicală).
(3) Distonia şi distonia-plus pot fi diagnosticate doar pe baza examenului neurologic, dar variatele forme etiologice de boli neurodegenerative şi distonii secundare nu pot fi diferenţiate doar pe baza examinării neurologice (indicaţie de bună practică medicală).
Utilizarea testelor genetice în diagnostic şi consiliere
Doar gena DYT-1 a fost identificată pentru formele primare de distonie [15]. Distonia DYT-1 apare tipic în copilărie şi incepe la nivelul unui membru, progresând treptat către o formă generalizată. Totuşi sunt descrise multe excepţii de la aceasta prezentare tipica. Alte fenotipuri de distonie primară au fost descrise: DYT-2, DYT-4, DYT-6, DYT-7 şi DYT-13 [16].
Corelaţiile genotip-fenotip au fost examinate în distonia DYT-1 şi a fost publicat un studiu de clasa II [17]. Testarea DYT-1 are o specificitate de până la 100% la pacienţii cu distonie cu istoric familial pozitiv şi care prezintă constant mişcări şi posturi torsionale sau direcţionale. Aceasta a dus la recomandarea ca investigarea genetică să se realizeze numai la pacienţii cu astfel de manifestări [17,18]; aceste dovezi au fost totuşi obţinute de la populaţia iudaică Ashkenazi americană şi nu se aplică în mod necesar şi în cazul populaţiei de origine vest-europeană [19]. Pentru pacienţii cu distonie de torsiune primară, vârsta la debut sub 30 de ani, debutul la un membru şi istoricul familial pozitiv sunt cei 3 predictori cruciali ai acurateţei diagnostice a testării genetice pentru DYT-1 [19-21] (dovada de clasa a III-a). Au fost descrişi purtători asimptomatici ai mutaţiei genetice DYT-1; penetranta distoniei DYT-1 este considerată în jur de 30%.
Au fost descrise patru mari sindroame distonie-plus. Cea mai frecventă formă este distonia responsivă la levo-dopa, care este legată de gena DYT-5 (GCH1; GTP-ciclohidrolaza I). Această este o boala tratabilă şi adesea nediagnosticata, pentru care trebuie făcut efortul de asigurare a unui diagnostic corect. Fenotipul clasic constă într-o distonie cu debut în copilărie, uneori cu sindrom parkinsonian asociat şi cu răspuns susţinut la doze mici de levo-dopa, cu fluctuaţii diurne, pacienţii fiind mai puţin afectaţi dimineaţa şi mai mult în cursul serii [22]. Totuşi, au fost descrise mai multe forme atipice şi mai multe mutaţii distincte [23] (a se vedea baza de date a lui N. Blau şi B. Thony: http://www.bh4.org/biomdbl.html). Dacă testarea genetică pentru gena GCH-1 este negativă, trebuie luate în considerare mutaţiile parkinei, deoarece cele două boli sunt uneori dificil de diferenţiat [24]. Nu există nici o dovadă care să susţină ghiduri de testare genetică. S-a propus efectuarea unui test terapeutic şi diagnostic cu levo-dopa [25] (clasa IV) sau efectuarea testelor auxiliare de diagnostic. Testul de încăcare cu fenilalanină şi dozarea în LCR a metaboliţilor dopaminei şi a pterinei pot fi complementare pentru diagnostic [26-28], dar nu există dovezi clare cu privire la valoarea lor predictivă. Astfel, se păstrează recomandarea ca toţi pacienţii cu distonie cu debut precoce fără un diagnostic alternativ să efectueze un test la Levo-dopa.
Distonia mioclonică este caracterizată prin debut în copilărie; simptomele iniţiale constau de obicei în clonii rapide şi distonie ce afectează în principal gâtul şi membrele superioare, cu o afectare predominanta musculaturii proximale şi progresie lenta [29]. Miocloniile şi distonia sunt ameliorate impresionant prin ingestia de alcool pentru mulţi dar nu toţi pacienţii [30]. Când aspectul fenotipic este caracteristic şi transmiterea este de tip dominant, peste 50 % din pacienţi au mutaţia genei DYT-11 (gena pentru î-sarcoglican) [31-34].
Gena pentru DYT-12 (ATP1A3) este afectată în distonia cu parkinsonism cu debut rapid, care este o boala rară cu debut în copilărie şi la adultul tânăr, când pacienţii dezvoltă distonie, bradikinezie, instabilitate posturală, dizartrie şi disfagie dealungul unei perioade de câteva ore la câtea săptămâni [35].
A fost identificată o genă pentru PNKD-"paroxismal non kinesigenic dystonia" numită DYT-8. Această boală este caracterizată prin episoade de coreo-distonie ce durează mai multe ore şi sunt induse de cafea, ceai, alcool şi oboseală [36]. Au fost descrise cazuri sporadice dar şi cazuri familiale cu frecvenţă mai mare şi transmitere autozomal dominantă [37]. În toate cazurile de PNKD cu fenotip tipic au fost descrise mutaţii în gena regulatorului 1 al miofibrilogenezei (MR-1) [38-40].
Recomandări şi indicaţii de bună practică medicală
(1) testarea genetică pentru DYT-1 şi consiliereagenetică sunt recomandate la pacienţii cu distonie primară şi debut sub vârsta de 30 ani [20] (nivel B).
(2) la pacienţii cu distonie primară cu debut peste vârsta de 30 ani testarea genetică pentru DYT-1 poate fi făcută dacă în istoricul familial există o persoană cu distonie cu debut precoce [20,21] (nivel B).
(3) testarea pentru DYT-1 în scop diagnostic nu este recomandată la pacienţii cu debut al distoniei peste vârsta de 30 ani şi care au fie distonie cranio-cervicală focală, fie cei care nu au în istoric o rudă cu distonie cu debut precoce [20,21] (nivel B).
(4) testarea pentru gena DYT-1 nu este recomandată la pacienţii asimptomatici incluzând aici persoanele cu vârsta peste 18 ani care sunt rude cu un pacient cu distonie familială. Testarea genetică pozitivă pentru distonie DYT-1 nu este suficientă pentru diagnosticul de distonie decât dacă este simptomatic [20,41] (nivel B).
(5) un test diagnostic cu Levo-dopa trebuie încercat la toţi pacienţii cu distonie cu debut precoce şi care nu au un diagnostic alternativ [25] (indicaţie de bună practică medicală).
(6) Pacienţii cu mioclonii ce afectează braţele sau gâtul trebuie testaţi pentru gena DYT-11 mai ales dacă au un istoric familial pozitiv de transmitere autozomal dominantă [31] (indicaţie de bună practică medicală).
(7) Testarea genetică pentru gena PNKD (DYT-8) nu este disponibilă în mod curent dar poate deveni o posibilitate în viitorul apropiat (indicaţie de bună practică medicală).
Utilizarea studiilor electrofiziologice în diagnosticul şi clasificarea distoniei
Diverse tehnici electrofiziologice pot fi folosite în documentarea anomaliilor funcţionale şi pot fi de folos în diagnosticul diferenţial, evaluarea fiziopatologiei şi direcţionarea injectărilor cu toxină botulinică (BoNT). Studiul electromiografic de suprafaţă arată co-contracţia între muşchii cu funcţii antagoniste fenomenul de "overflow" în muşchii care nu participă în mişcarea distonică şi configuraţia anormală a pattern-ului trifazic al mişcărilor balistice [42-46]. Studiile reflexelor spinale şi ale trunchiului arată o excitabilitate crescută a interneuronalilor spinali şi din trunchiul cerebral, care este fie limitată la zona afectată fie este extinsă în arii adiacente în distonia focală [47-51]. Studiile efectuate prin stimulare magnetică transcraniană-TMS au arătat scăderea inhibiţiei intracorticale, scăderea duratei de linişte şi recrutare crescută, anormală a potenţialelor evocate motorii prin creşterea intensităţii stimulării şi al gradului de contracţie musculară [52-54]. Anomaliile testelor neurofiziologice efectuate pentru excitabilitate corticală au fost raportate la purtătorii de genă DYT-1 simptomatici cât şi asipmtomatici; spre deosebire de excitabilitatea corticală, anomaliile de excitabilitate spinală au fost găsite doar la pacienţii simptomatici. Toate studiile neurofiziologice în distonie sunt studii de clasa IV fiind studii efectuate în condiţii de caz control fără randomizare.
Recomandări şi indicaţii de bună practică medicală
(1) testarea electrofiziologică nu este recomandată de rutină pentru diagnosticul sau clasificarea distoniei; totuşi pot fi folosite la pacienţii la care manifestările clinice sunt insuficiente pentru a pune diagnosticul de distonie [43,46] (indicaţie de bună practică medicală).
Utilizarea imagisticii cerebrale pentru diagnosticul pozitiv de distonie
Majoritatea autorilor sunt de acord că studiile de imagistică prin rezonanţă magnetică cerebrală convenţionale sau structurale au aspect normal, întradevăr un IRM normal poate fi un argument în plus că distonia este primară. Un studiu IRM convenţional de clasa IV a arătat anomalii bilaterale de semnal T2 în nucleii lenticulari în distonia cervicală primară; aceste anomalii au fost evidenţiate doar prin calcularea valorilor T2 şi nu au fost observate anomalii de semnal la inspecţia vizuală a imaginilor pe secvenţa T2. Prin ecosonografie transcraniană au fost demonstrate hipersonorităţi în nucleii lenticulari, predominant în globus pallidus contralateral la pacienţii cu debut tardiv al unei distonii focale [56] (clasa IV).
Prin studii cu funcţional IRM au fost descoperite aspecte importante pentru înţelegerea mecanismelor distoniilor primare sau secundare. Studii de clasa IV efectuate pe serii de pacienţi cu blefarospasm [57], crampa scriitorului [58,59] şi alte distonii focale ale braţului [60] au demonstrat că diverse structuri profunde şi arii corticale pot fi activate în distonia primară. Examinări prin morfometrie bazată pe voxeli au arătat o creştere în densitatea sau volumul unor arii diferite cum ar fi cerebelul, ganglionii bazali şi cortexul somato-senzitiv primar [61,62]; aceste modificări au fost interpretate ca fiind modificări de neuroplasticitate secundare utilizării frecvente.
Tomografia cu emisie de pozitroni cu diverşi trasori au evidenţiat informaţii privind ariile cu un metabolism anormal în diferite tipuri de distonie în condiţii fiziologice diferite (în timpul mişcărilor involuntare sau în timpul somnului); informaţii care aduc în prim plan rolul cerebelului şi al structurilor subcorticale vs. ariile corticale în fiziopatologia distoniei [63,64] (clasa IV). În prezent pentru a diferenţia între o distonie-plus de către pacienţii cu parkinsonism şi distonie secundară se poate efectua imagistică prin SPECT folosind liganzi pentru transportatorul dopaminei; această metodă este mult mai ieftină decât PET-ul şi are o disponibilitate mare. Pacienţii cu distonie dopa-resonsivă prezintă un aspect normal la SPECT, pe când pacienţii cu boală Parkinson cu debut precoce prezintă o reducere a captării ligandului în corpul striat [65] (clasa IV).
Recomandări şi indicaţii de bună practică medicală
(1) imagistica SNC nu este necesară în mod curent la un pacient cu o suspiciune mare de distonie primară, deoarece la aceşti pacienţi imagistica cerebrală nu prezintă modificări [66] (indicaţie de bună practică medicală).
(2) Imagistica cerebrală structurală este necesară pentru screening-ul diferitelor forme de distonie secundară, în special în populaţia pediatrică datorită unui spectru clinic larg al distoniei la aceşti pacienţi [67] (indicaţie de bună practică medicală).
(3) IRM este de preferat examenului prin tomografie computerizată cu excepţia, cazurilor când se suspicionează calcificări ale creierului (indicaţie de bună practică medicală).
(4) Nu este nici o dovadă că metodele imagistice sofisticate (morfometrie bazată pe voxeli, DWI, FMRI) au vreun rol în diagnosticul sau clasificarea distoniei (indicaţie de bună practică medicală).
Tratament
Toxina botulinică
Tratamentul cu toxină botulinică-BoNT a fost recomandat pentru blefarospasm, disfonia spasmodică prin aducţia corzilor vocale, distonia oro-mandibulară şi distonia cervicală printr-o declaraţie de consens a Institutului Naţional de Sănătate (National Institutes of Health) [68]. Tratamentul cu BoNT pentru distonia cervicală a fost analizat în patru review-uri Cochrane. Primul review a evaluat tratamentul cu BoNT-A şi a inclus rezultate din 13 studii randomizate Placebo controlate care au inclus 680 de pacienţi urmăriţi pe o perioadă medie de 6-16 săptămâni. Toate aceste studii au raportat un beneficiu prin administrarea unei singure injectări de BoNT-A dar nu a produs dovezi privind eficacitatea pe termen lung. Urmărind pacienţii trataţi anterior cu BoNT-A s-a observat că eficienţa injectărilor s-a menţinut pe termen lung la majoritatea pacienţilor. Cele mai frecvente reacţii adverse secundare BoNT au fost disfagia, uscăciunea gâtului, durere la locul de injectare şi odinofagie sau uscăciunea gurii. Majoritatea acestor reacţii adverse au fost minime sau moderate; nu au fost observate efecte adverse majore sau anomalii de laborator în urma injectării BoNT-A [69].
Al doilea review a evaluat serotipul B al BoNT şi a inclus 308 pacienţi urmăriţi pe o perioadă de 16 săptămâni (3 studii multicentrice efectuate în SUA). Toţi pacienţii înainte de a fi incluşi în acest studiu au primit anterior acestor studii injectări cu BoNT-A. O singură injectare cu BoNT-B la aceşti pacienţi a dus la îmbunătăţirea simptomatologiei distoniei cervicale [70]; o concluzie similară a fost exprimată într-un alt review care a evaluat aceste 3 studii [71].
Al treilea review a comparat injectarea cu BoNT-A vs. BoNT-B dar nu există nici un rezultat preliminar al acestui studiu [72], astfel nu există dovezi privind eficacitatea clinică şi siguranţa comparării celor două serotipuri.
Ultimul review a analizat un studiu randomizat care a comparat BoNT-A şi trihexifenidilul la 66 de pacienţi cu distonie cervicală şi a evidenţiat superioritatea BoNT-A [73].
Pentru evidenţierea eficacităţii BoNT-A pentru tratamentul blefarospasmului un review Cochrane a fost început, însă autorii nu au găsit studii randomizate controlate de calitate care să demonstreze eficienţa utilizării BoNT-A la aceşti pacienţi [74]. Un review efectuat asupra 55 de studii deschise efectuate pe 4340 de pacienţi din 28 de ţări a raportat o rată de succes al toxinei botulinice serotip A în tratamentul blefarospasmului de aproximativ 90% [75].
În cazul distoniei laringiene un review Cochrane efectuat asupra unui studiu randomizat nu a putut extrage o concluzie privind eficienţa tratamentului cu BoNT la aceşti pacienţi pentru toate subtipurile de disfonie spasmodică [76].
O meta-analiză recentă [77] a analizat eficacitatea BoNT-A la pacienţii cu crampa scriitorului şi a inclus trei studii de clasa III care au demonstrat eficienţa injectării de toxină botulinică.
Un studiu randomizat de clasa a II-a comparat costurile şi eficienţa administrării de toxină botulinică la domiciliul pacienţilor, de către asistente instruite special în acest scop faţă de administrarea de rutină practicată de către personalul medical dintr-o clinică de specialitate. Pacienţii incluşi în studiu aveau diferite forme de distonie: torticolis spasmodic, blefarospasm, distonii segmentare, hemidistonie sau distonie generalizată. Studiul a demonstrat că administrarea la domiciliul pacienţilor a toxinei botulinice de către asistent special instruite a fost la fel de eficientă şi sigură ca şi administrarea prin servicul standard spitalicesc; în plus pacienţii au preferat acest regim de injectare. Deşi costurile National Health System au fost mai mari pentru grupul care a efectuat injectări la domiciliu, costurile globale au fost mai mici decât prin regimul clasic intraspitalicesc. [78].
Recomandări şi indicaţii de bună practică medicală
(1) Toxina botulinică serotip A (sau serotip B dacă pacientul are rezistenţă la seotilul A) reprezintă prima linie de tratament pentru distonia cranială (cu excepţia distoniei oro-mandibulare) şi pentru distonia cervicală [74,75] (Nivel A).
(2) Din cauza numărului crescut de pacienţi care necesită administrări frecvente de toxină botulinică sarcina efectuării injectărilor se poate transfera asistentelor special instruite pentru acest tratament cu excepţia cazurilor complexe în care este necesar ghidaj electromiografic pentru efectuarea injectărilor [78] (Nivel B).
(3) BoNT-a poate fi un tratament la pacienţii cu crampa scriitorului [77] (Nivel C).
Alte tratamente: un singur review este disponibil pentru evaluarea altor tipuri de tratamente simptomatice [78].
Medicaţia anticolinergică
Două mici studii de clasa III au evaluat rolul trihexifenidilului comparativ cu placebo la pacienţii cu distonie cu debut în copilărie sau distonii secundare [79,80]. Acestea au arătat un beneficiu de-a lungul unei perioade scurte de nouă luni de urmărire [80] şi după 2,4 ani de urmărire [79]. Spre deosebire de aceste studii, un studiu transversal efectuat la pacienţii cu distonie cu debut cranial la adult [81] nu a demonstrat nici o diferenţă între anticolinergicele centrale, periferice şi placebo la pacienţii cu distonie cervicală. Un studiu retrospectiv de clasa IV efectuat la la pacienţii cu distonie cu debut tardiv [82] nu a demonstrat nici un beneficiu în urma administrării de anticolinergice la aceşti pacienţi şi a concluzionat că numai o minoritate din pacienţi a răspuns la tratament.
Recomandări şi indicaţii de bună practică medicală
(1) Eficacitatea absolută şi comparativă şi tolerabilitatea anticolinergicelor în tratamentul distoniei nu este bine documentată la adulţi şi nu există nici o dovadă de eficienţă a acestor medicamente la adulţi; astfel nu se poate face nici o recomandare cu privire la acest tratament (indicaţie de bună practică medicală).
Tratament antiepileptic
Două studii randomizate transversale, dublu orb placebo-controlate ce au testat eficacitatea gamma-vinyl GABA (şase pacienţi) şi acidului valproic (cinci pacienţi) au fost efectuate. Aceste studii au fost considerate nereprezentative din cauza numărului mic de pacienţi (clasa IV) [83,84]. Toate celelalte studii sunt reprezentate de serii de cazuri ce au evaluat efectele benzodiazepineor sau carbamazepinei în distonie.
Recomandări şi indicaţii de bună practică medicală
(1) Nu există dovezi care să susţină administrarea acestui tip de tratament (indicaţie de bună practică medicală)
Medicamente anti-dopaminergice
Nu există studii controlate care să evidenţieze efectul acestui tip de tratament. Studii de clasa IV au raportat un beneficiu simptomatic după administrarea de neuroleptice clasice cum ar fi Haloperidolul sau Pimozida [77,85].
Tetrabenazina şi-a dovedit eficienţa într-un studiu randomizat dublu-orb care a fost considerat de clasa IV din cauza numărului mic de pacienţi incluşi [86]. Eficacitatea acestui medicament a fost demonstrată din nou în serii de cazuri mari (clasa IV) de pacienţi cu diverse tulburări de mişcare incluzând distonia urmăriţi retrospectiv timp de 6,6 ano [87]. Toate studiile disponibile sunt tot de clasa IV ceea ce face insuficientă evaluarea efectului tetrabenazinei. Risperidona a fost evaluată în două studii de clasa IV la pacienţi cu diverse forme de distonie şi nu a dovedit nici un efect benefic. În mod asemănător un studiu de clasa IV care a folosit tiapridalul şi trei studii care au folosit clozapina nu au demonstrat nici un beneficiu.
Recomandări şi indicaţii de bună practică medicală
(1) Nu există nici o dovadă că medicaţia anti-dopaminergică are vreun beneficiu în tratamentul distoniilor (indicaţie de bună practică medicală).
Tratamentul Dopaminergic
Levo-Dopa reprezintă tratamentul de elecţie pentru distonia responsivă la dopamină. Nu există dovezi care să susţină folosirea Levo-Dopei la pacienţii cu alte tipuri de distonie. Pacientul cu distonie responsivă la dopamină prezintă de obicei un beneficiu pe termen lung în urma acestui tratament cu cele mai mici doze de levo-dopa posibile. Dozele la care răspund aceşti pacienţi variază considerabil: pe când unii pacienţi au nevoie de doze mici, alţii au nevoie de suplimentarea dozelor. Un studiu efectuat la pacienţii cu distonie responsivă la levo-dopa a arătat ca nu există nici o diferenţă între beneficiul pe termen lung şi cel pe termen scurt [88]. Multe studii necontrolate au arătat un beneficiu simptomatic pentru reducerea sindromului parkinsonian şi a distoniei cu doze ce au variat de la 100 mg/zi [89] până la 750 mg/zi [90]. O serie de cazuri ce a investigat efectul levo-dopa la 20 pacienţi cu distonie responsivă la levo-dopa a arătat un beneficiu simptomatic la o doză medie de 343,3 mg/zi la pacienţii cu diskinezii şi la cei fără diskinezii la o doză medie de 189,1 mg/zi; a fost observată în plus o relaţie invers proporţională între doza de levo-dopa şi durata tratamentului [91].
Recomandări şi indicaţii de bună practică medicală
(1) La un pacient cu distonie responsivă la levo-dopa este necesară iniţierea tratamentului cronic cu acest medicament şi ajustarea dozelor până la obţinerea unui beneficiu simptomatic [91] (indicaţie de bună practică medicală).
Alte medicamente
Un studiu de clasa I a evaluat efectul acut al nabilonului (agonist de receptor canabinoid) dar nu a arătat nici un beneficiu la pacienţii cu distonie [92]. Alte studii de clasa IV au evaluat efectulalcoolului, lidocainei, difenhidramină, L-Triptofan, tizanidină sau estrogeni fără vreun beneficiu semnificativ.
Tratamentul chirurgical poate fi împărţit în următoarele categorii: DBS-deep brain stimulation, miotomie/denervare periferică selectivă, administrarea de baclofen intratecal, proceduri neurochirurgicale prin cateter de radiofrecvenţă şi alte tehnici experimentale.
Stimularea cerebrală profundă
Stimularea cerebrală profundă a talamusului sau globului palid a fost folosită la diverşi pacienţi cu forme diferite de boală, în special la cei la care tratamentul medicamentos nu şi-a mai atins eficacitatea. În prezent există un consens în care se afirmă că pacienţii cu distonie generalizată (formă famialiala/sporadică) şi cei cu distonie cervicală complexă sunt principalii candidaţi pentru o eventuală intervenţie chirurgicală pentru stimularea cerebrală profundă [93]. DBS a fost aprobat de către FDA pentru tratamentul distoniei numai în cazuri grave în care este necesară reducerea simptomelor distoniei cu scop "umanitar" şi are indicaţie aprobata în Uniunea Europeana. Toate studiile publicate până în prezent pentru această tehnică în distonie sunt de clasa IV cu excepţia unui studiu recent de clasa III efectuat la pacienţi cu distonie generalizată [94]. După DBS a fost observată o secvenţă specifică în evoluţia distoniei: în primele ore sau zile este ameliorat tremorul distoni,miocloniile şi contracţiile fazice, pe când postura distonică (care are un caracter tonic) se ameliorează după o perioadă lungă de tratament de săptămâni [94-97].
Distonia primară vs. distonia secundară
După stimularea cerebrală profundă la pacienţii cu distonie primară a fost observată o rată de ameliorare de 40-90% folosind scalele curente de severitate a distonie; în cazul distoniei secundare rata de ameliorare este mult mai mică [93,98].
Ţintele tratamentului cu DBS
Globus pallidus - partea internă (GPi) este considerat ţinta principală pentru DBS; pe lângă această locaţie au fost luate în considerare alte ţinte cum ar fi talamusul ventro-lateral pentru distonia secundară. O altă ţintă invocată a fost nucleul subtalamic, însă din cauza numărului mic de date despre acest subiect nu se pot face recomandări de stimulare cerebrală profundă în afară de Gpi.
Distonia generalizată
Cele mai semnificative rezultate au fost obţinute folosind DBS pentru populaţia pediatrică cu distonie generalizată DYT-1, cu o ameliorare simptomatică obţinută la 40% până la 90 % din cazuri [99]. Deasemenea la pacienţii adulţi cu distonie generalizată fără genotip DYT-1 a fost observată o rată asemănătoare de ameliorare simptomatică [95-97]. Pentru a investiga beneficiul DBS asupra GPi bilateral la pacienţii cu distonie generalizată a fost efectuat un studiu de clasa III în Franţa, multicentric cu evaluare de tip orb a rezultatelor clinice [94]. Procentul mediu de ameliorarea a scorului obţinut prin scara Burke-Fahn-Marsden după stimularea cerebrală profundă în GPi bilateral a fost de 54% şi reducerea scorului de dizabilitatea a fost de 44%.
Distonia cervicală
DBS pentru GPi a fost luată în considerare la pacienţii cu distonie cervicală care nu erau candidaţi ideali pentru procedur de denervare periferică: pacienţii cu tremor distonic al capului şi mioclonii, antecolis, laterocolis, retrocolis şi combinaţii de mişcări şi posturi distonice complexe. Evaluarea post-operatorie a fost făcută folosind scara " Toronto Western Spasmodic Torticolis Rating Scale"-TWSTRS. La 1-2 doi ani ameliorarea scorului de severitate a fost în medie de 50 până la 70%, scorul de dizabilitate s-a micşorat cu 60-70% şi scorul de durere a scăzut cu 50-60% [98,100,101]. Pentru stimularea cronică se folosesc valori mai mari ale amplitudinii şi voltajului undei de stimulare decât în boala Parkinson ceea ce înseamnă un consum mai mare de energie şi o viaţă mai scurtă a bateriilor care trebuiesc înlocuite la doi ani sau chiar mai repede. Pierderea puterii bateriei este urmată de reapariţia unor simptome severe de distonie ce necesită adesea evaluare de urgenţă. Au apărut trei probleme legate de siguranţa acestor dispozitive: complicaţii legate de intervenţia chirurgicală, efecte adverse induse de stimularea creierului şi disfuncţionalităţi ale aparaturii de stimulare.
Recomandări şi indicaţii de bună practică medicală
(1) Stimularea cerebrală profundă a globului palid reprezintă o opţiune terapeutică la pacienţii cu distonie cervicală sau generalizată după ce tratamentul medicamentos sau injectarea de toxină botulinică nu mai reuşesc să controleze simptomele bolii. DBS este considerată o opţiune de tratament de linia a doua pentru distonie generalizată dar nu şi pentru distonie cervicală pentru că aceasta beneficiază de tehnici chirurgicale alternative. Această procedură necesită personal specializat şi nu este lipsită de efecte adverse [94,98] (indicaţie de bună practică medicală).
Miotomia şi procedurile selective de denervare periferică
Institutul National de Excelenţă Clinică din Marea Britanie a elaborat în 2004 un ghid privind tratamentul cu denervare periferică selectivă în distonia cervicală [102]. Denervarea periferică selectivă nu este echivalentă cu rizotomia intradurală care are o rată crescută de complicaţii. Denervarea selectivă periferică se practică la pacienţii cu distonie cervicală la care medicaţia sau injectarea de toxină botulinică nu mai ameliorează simptomatologia sau la pacienţii care sunt non-respondenţi la BoNT. Dacă este necesar se pot efectua miotomii concomitent cu procedura de denervare periferică. Un pacient care are mişcări distonice importante fazice sau tonice sau care are tremor distonic al capului nu este un candidat pentru proceduri de denervare. La unii pacienţi denervarea periferică selectivă poate reprezenta o alternativă la injectarea de toxină botulinică. La o privire de ansamblu o treime până la două treimi din pacienţii trataţi au avut un beneficiu simptomatic pe termen lung, procent care a ajuns în unele studii până la 90% [103] însă nu este clar cum a fost făcută urmărirea pacienţilor în acest ultim studiu. Denervarea la nivelul C2 produce invariabil senzaţie de amorţeală de-a lungul traiectului nervului occipital mare imediat în perioada post-operatorie. Pacientul trebuie informat despre această senzaţie de amorţeală; în cazuri rare poate apărea durere neuropată la acest nivel. Unele studii au raportat cazuri în care pacienţii au prezentat tulburări de deglutiţie secundar denervării. La 1-2% din pacienţi a apărut paralizia musculaturii neafectate de distonie în special la nivelul muşchiului trapez. Trebuie avut în vedere faptul că poate apărea un fenomen de re-inervare care necesită din nou tratament chirurgical.
Recomandări şi indicaţii de bună practică medicală
(1) Denervarea periferică selectivă reprezintă o procedură sigură cu efecte adverse minime şi rare indicată exclusiv în distonia cervicală. Această procedură necesită prezenţa de personal specializat [102] (nivel C).
Administrarea intratecală de baclofen
Baclofenul administrat intratecal a fost folosit la pacienţii cu simptomatologie severă de distonie generalizată, de acest tratament au beneficiat în special pacienţii care asociază spasticitate importantă. Numărul de proceduri folosite a scăzut mult de când au fost raportate primele cazuri de stimulare cerebrală profundă. Toate studiile în acest domeniu au fost de clasa IV şi nu s-a folosit nici o scară standardizată de caracterizare a distoniei, din cauza acestor motive datele sunt greu de analizat. Studii controlate au fost realizate doar pentru a selecţiona pacienţii pentru această procedură. Nu există studii care să compare această procedură cu alte metode de tratament şi în general rezultatele au fost variabile între diferitele centre. Riscul chirurgical este mic însă reacţiile adverse sunt date de medicaţia folosită, infecţii şi probleme ale aparaturii folosite. Administrarea de baclofen intratecal pentru distonie necesită reumpleri frecvente ale pompei şi vizite de urmărire frecvente.
Recomandări şi indicaţii de bună practică medicală
(1) Nu există date care să indice acest tratament în distonia primară. Această procedură este indicată la pacienţii cu distonie secundară care asociază spasticitate importantă [104] (indicaţie de bună practică medicală).
Leziuni cerebrale prin radiofrecvenţă
Până de curând tratamentul chirurgical preferat la pacienţii cu distonie generalizată refractară şi severă consta în ablaţia unilaterală sau bilaterală sterotaxică prin cateter de radiofrecvenţă a talamusului sau globului palid. Literatura dedicată acestui subiect are erori metodologice importante şi sunt puţine date disponibile care să compare beneficiul talamotomiei versus palidotomie [105,106]. Un studiu retrospectiv efectuat asupra a 32 de pacienţi cu distonie primară sau secundară a demonstrat că pacienţii cu distonie primară care au efectuat palidotomie au avut un prognostic mai bun faţă de pacienţii cu distonie primară care au beneficiat de talamotomie [107]. Pacienţii cu distonie secundară au prezentat o ameliorare moderată a simptomatologiei indiferent de procedura efectuată.
Recomandări şi indicaţii de bună practică medicală
(1) Ablaţia prin cateter de radiofrecvenţă este în mod curent contraindicată la pacienţii cu distonie din cauza riscului chirurgical crescut şi a incidenţei mari a efectelor secundare negative (indicaţie de bună practică medicală). Interesul în prezent este îndreptat spre procedurile de DBS bilateral datorită riscului mai mic.
Proceduri rare, abandonate şi experimentale de tratament
Rizotomia anterioară intradurală a reprezentat ceam mai utilizată tehnică chirurgicală în tratamentul distoniei cervicale până la apariţia denervării periferice [108,109]. Au fost folosite diverse variante tehnice ale procedurii de bază. Procedura de bază era neselectivă şi avea o rată crescută de complicaţii iar aceste variante tehnice se foloseau pentru a izola şi denerva doar musculatura afectată de distonie. Atât rata de succes cât şi numărul de complicaţii variază mult în literatura de specialitate [110].Efectele negative constau în disfagie, slăbiciunea gâtului, fistule cefalorahidiene şi infecţii. Slăbiciune sau apariţia unui gât instabil au apărut la aproximativ 40% din pacienţi după rizotomie bilaterală iar disfagia tranzitorie la aproximativ 30% din pacienţi. A fost încercată decompresiunea microvasculară a nervului accesor pentru tratamentul distoniei cervical după acelaşi principiu ca şi decompresiunea nervului facial pentru tratamentul hemispasmului facial [111]. Datele fiziopatologice nu demonstrează implicarea compresiunii microvasculare în patologia distoniei cervicale.
Recomandări şi indicaţii de bună practică medicală
(1) Rizotomia intradurală a fost înlocuită prin ramisectomie selectivă sau proceduri de nenervare selectivă şi miotomie. Rizotomia intradurală nu este o tehnică recomandată în tratamentul distoniei cervicale
(2) Decompresiunea microvasculară a nervului accesor nu este recomandată pentru tratamentul distoniei cervicale.
Autorii doresc să mulţumească Dr Antonio E. Elia care a făcut munca de căutare în literatură.
Bibliografie
1. Fahn S, Marsden CD, Calne DB. Classification and investigationof dystonia. In: Marsden CD, Fahn S, eds. Movement Disorders 2. London: Butterworths, 1987: 332-358.
2. Fahn S, Bressman S, Marsden CD. Classification ofdystonia. Advances in Neurology 1998; 78: 1-10.
3. Logroscino G, Livrea P, Anaclerio D, Aniello MS,Benedetto G, Cazzato G, et al. Agreement among neurologistson the clinical diagnosis of dystonia at differentbody sites. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry2003; 74: 348-350.
4. Defazio G, Abbruzzese G, Livrea P, Berardelli A. Epidemiologyof primary dystonia. Lancet Neurology 2004;3: 673-678.
5. Brainin M, Barnes M, Baron JC, Gilhus NE, Hughes R,Selmaj K, et al. Guidance for the preparation of neurologicalmanagement guidelines by EFNS scientific taskforces-revised recommendations 2004. European Journalof Neurology 2004; 11: 577-581.
6. Deuschl G, Bain P, Brin M. Consensus statement of theMovement Disorder Society on Tremor. Ad Hoc ScientificCommittee. Movement Disorders 1998; 13:2-23.
7. Hallett M, Daroff RB. Blepharospasm: report of aworkshop. Neurology 1996; 46: 1213-1218.
8. Sanger TD, Delgado MR, Gaebler-Spira D, Hallett M,Mink JW. Classification and definition of disorderscausing hypertonia în childhood. Pediatrics 2003; 111:e89-e97.
9. Albanese A. The clinical expression of primary dystonia.Journal of Neurology 2003; 250: 1145-1151.
10. Bressman SB. Dystonia update. Clinical Neuropharmacology2000; 23: 239-251.
11. Greene PE, Bressman S. Exteroceptive and interoceptivestimuli în dystonia. Movement Disorders 1998; 13: 549-551.
12. Gomez-Wong E, Marti MJ, Cossu G, Fabregat N, TolosaES, Valls-Sole J. The _geste antagonistique_ inducestransient modulation of the blink reflex în human patientswith blepharospasm. Neuroscience Letters 1998;251: 125-128.
13. Svetel M, Ivanovic N, Marinkovic J, Jovic J, DragasevicN, Kostic VS. Characteristics of dystonic movements inprimary and symptomatic dystonias.Journal of Neurology,Neurosurgery and Psychiatry 2004; 75: 329-330.
14. Tan EK, Jankovic J. Tardive and idiopathic oromandibulardystonia: a clinical comparison. Journal of Neurology,Neurosurgery and Psychiatry 2000; 68: 186-190.Diagnosis and treatment of primary dystonia and dystonia plus syndromes 441_2006 EFNS European Journal of Neurology 13, 433-444
15. Ozelius L, Kramer PL, Moskowitz CB, Kwiatkowski DJ,Brin MF, Bressman SB, et al. Human gene for torsiondystonia located on chromosome 9q32-q34. Neuron 1989;2: 1427-1434.
16. de Carvalho PM, Ozelius LJ. Classification and geneticsof dystonia. Lancet Neurology 2002; 1: 316-325.
17. Bressman SB, Raymond D, Wendt K, Saunders-PullmanR, de Leon D, Fahn S, et al. Diagnostic criteria for dystoniain DYT1 families. Neurology 2002; 59: 1780-1782.
18. Bentivoglio AR, Loi M, Valenţe EM, lalongo T, TonaliP, Albanese A. Phenotypic variability of DYT1-PTD:does the clinical spectrum include psychogenic dystonia?Movement Disorders 2002; 17: 1058-1063.
19. Valenţe EM, Warner TT, Jarman PR, Mathen D, FletcherNA, Marsden CD, et al. The role of DYT1 in primarytorsion dystonia în Europe. Brain 1998; 121:2335-2339.
20. Klein C, Friedman J, Bressman S, Vieregge P, Brin MF,Pramstaller PP, et al. Genetic testing for early-onsettorsion dystonia (DYT1): introduction of a simplescreening method, experiences from testing of a largepatient cohort, and ethical aspects. Genet Test 1999; 3:323-328.
21. Bressman SB, Sabatti C, Raymond D, de Leon D,Klein C, Kramer PL, et al. The DYT1 phenotype and guidelines for diagnostic testing. Neurology 2000; 54:1746-1752.
22. Segawa M, Hosaka A, Miyagawa F, Nomura Y, Imai H.Hereditary progressive dystonia with marked diurnalfluctuation. Advances in Neurology 1976; 14:215-233.
23. Bandmann O, Wood NW. Dopa-responsive dystonia.The story so far. Neuropediatrics 2002; 33: 1-5.
24. Tassin J, Durr A, Bonnet AM, Gil R, Vidailhet M,Lucking CB, et al. Levodopa-responsive dystonia. GTPcyclohydrolase I or parkin mutations? Brain 2000; 123:1112-1121.
25. Robinson R, McCarthy GT, Bandmann O, Dobbie M,Surtees R, Wood NW. GTP cyclohydrolase deficiency;intrafamilial variation in clinical phenotype, includinglevodopa responsiveness. Journal of Neurology, Neurosurgeryand Psychiatry 1999; 66: 86-89.
26. Bandmann O, Goertz M, Zschocke J, Deuschl G, Jost W,Hefter H, et al. The phenylalanine loading test in thedifferential diagnosis of dystonia. Neurology 2003; 60:700-702.
27. Hyland K, Fryburg JS, Wilson WG, Bebin EM, ArnoldLA, Gunasekera RS, et al. Oral phenylalanine loading indopa-responsive dystonia: a possible diagnostic test.Neurology 1997; 48: 1290-1297.
28. Hyland K, Nygaard TG, Trugman JM, Swoboda KJ,Arnold LA, Sparagana SP. Oral phenylalanine loadingprofiles în symptomatic and asymptomatic gene carrierswith dopa-responsive dystonia due to dominantly inheritedGTP cyclohydrolase deficiency. Journal of InheritedMetabolic Disease 1999; 22: 213-215.
29. Asmus F, Gasser T. Inherited myoclonus-dystonia.Advances in Neurology 2004; 94: 113-119.
30. Vidailhet M, Tassin J, Durif F, Nivelon-Chevallier A,Agid Y, Brice A, et al. A major locus for severăl phenotypesof myoclonus-dystonia on chromosome 7q.Neurology2001; 56: 1213-1216.
31. Valenţe EM, Edwards MJ, Mir P, Digiorgio A, Salvi S,Davis M, et al. The epsilon-sarcoglycan gene in myoclonicsyndromes. Neurology 2005; 64: 737-739.
32. Klein C, Schilling K, Saunders-Pullman RJ, Garrels J,Breakefield XO, Brin MF, et al. A major locus for myoclonus-dystonia maps to chromosome 7q în eightfamilies.American Journal of Human Genetics 2000; 67:1314-1319.
33. Leung JC, Klein C, Friedman J, Vieregge P, Jacobs H,Doheny D, et al. Novei mutation in the TOR1A (DYTI)gene în atypical early onset dystonia and polymorphismsin dystonia and early onset Parkinsonism. Neurogenetics 2001; 3: 133-143.
34. Asmus F, Zimprich A, Tezenas du MS, Kabus C, DeuschIG, Kupsch A, et al. Myoclonus-dystonia syndrome:epsilon-sarcoglycan mutations and phenotype. Annals of Neurology 2002; 52: 489-492.
35. Dobyns WB, Ozelius LJ, Kramer PL, Brashear A, FarlowMR, Perry TR, et al. Rapid-onsetdystonia-Parkinsonism.Neurology 1993; 43: 2596-2602.
36. Demirkiran M, Jankovic J. Paroxysmal dyskinesias:clinical features and classification. Annals of Neurology1995; 38: 571-579.
37. Bhatia KP. Familial (idiopathic) paroxysmal dyskinesias:an update. Seminars in Neurology 2001; 21: 69-74.
38. Rainier S, Thomas D, Tokarz D, Ming L, Bui M, PleinE, et al. Myofibrillogenesis regulator 1 gene mutationscause paroxysmal dystonic choreoathetosis. Archives of Neurology 2004; 61: 1025-1029.
39. Lee HY, Xu Y, Huang Y, Ahn AH, Auburger GW,Pandolfo M, et al. The gene for paroxysmal non-kinesigenicdyskinesia encodes an enzyme în a stress responsepathway. Human Molecular Genetics 2004; 13: 3161-3170.
40. Chen DH, Matsushita M, Rainier S, Meaney B, Tisch L,Feleke A, et al. Presence of alanine-to-valine substitutionsin myofibrillogenesis regulator 1 în paroxysmalnonkinesigenic dyskinesia: confirmation în 2 kindreds.Archives of Neurology 2005; 62: 597-600.
41. Points to consider: ethical, legal, and psychosocial implications of genetic testing in children and adolescents.American Society of Human Genetics Board ofDirectors, American College of Medical Genetics Boardof Directors. American Journal of Human Genetics 1995;57: 1233-1241.
42. Rothwell JC, Obeso JA, Marsden CD. Pathophysiologyof dystonias. In: Desmedt JE, ed. Motor Control Mechanismsin Health and Disease. New York: Raven, 1983:851-863.
43. Hughes M, McLellan DL. Increased co-activation of theupper limb muscles in writer's cramp. Journal of Neurology,Neurosurgery and Psychiatry 1985; 48: 782-787.
44. Cohen LG, Hallett M. Hand cramps: clinical featuresand electromyographic patterns in a focal dystonia.Neurology 1988; 38: 1005-1012.
45. van der Kamp KW, Berardelli A, Rothwell JC,Thompson PD, Day BL, Marsden CD. Rapid elbowmovements in patients with torsion dystonia. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1989; 52: 1043-1049.
46. Deuschl G, Heinen F, Kleedorfer B, Wagner M, LuckingCH, Poewe W. Clinical and polymyographic investigationof spasmodic torticollis. Journal of Neurology 1992;239: 9-15.
47. Berardelli A, Rothwell JC, Day BL, Marsden CD.Pathophysiology of blepharospasm and oromandibulardystonia. Brain 1985; 108: 593-608.442 A. Albanese et al._ 2006 EFNS European Journal of Neurology 13, 433-444
48. Rothwell JC, Day BL, Obeso JA, Berardelli A, MarsdenCD. Reciprocal inhibition between muscles of the humanforearm în normal subjects and in patients with idiopathictorsion dystonia. Advances in Neurology 1988; 50:133-140.
49. Tolosa E, Montserrat L, Bayes A. Blink reflex studies infocal dystonias: enhanced excitability of brainsteminter neurons în cranial dystonia and spasmodic torticollis.Movement Disorders 1988; 3: 61-69.
50. Nakashima K, Rothwell JC, Day BL, Thompson PD,Shannon K, Marsden CD. Reciprocal inhibition betweenforearm muscles in patients with writer's cramp and otheroccupational cramps, symptomatic hemidystonia andhemiparesis ducto stroke. Brain 1989; 112: 681-697.
51. Panizza ME, Hallett M, Nilsson J. Reciprocal inhibitionin patients with hand cramps. Neurology 1989; 39: 85-89.
52. Ridding MC, Sheean G, Rothwell JC, Inzelberg R, Kujirai T. Changes in the balance between motor corticalexcitation and inhibition in focal, task specific dystonia.Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1995;59: 493-498.
53. Ikoma K, Samii A, Mercuri B, Wassermann EM, HallettM. Abnormal cortical motor excitability în dystonia.Neurology 1996; 46: 1371-1376.
54. Chen R, Wassermann EM, Canos M, Hallett M. Impairedinhibition în writer's cramp during voluntarymuscle activation. Neurology 1997; 49: 1054-1059.
55. Schneider S, Feifel E, Ott D, Schumacher M, LuckingCH, Deuschl G. Prolonged MRI T2 times of the lentiformnucleus in idiopathic spasmodic torticollis. Neurology1994; 44: 846-850.
56. Becker G, Berg D. Neuroimaging în basal ganglia disorders:perspectives for transcranial ultrasound. MovementDisorders 2001; 16: 23-32.
57. Schmidt KE, Linden DE, Goebel R, Zanella FE, LanfermannH, Zubcov AA. Striatal activation duringblepharospasm revealed by fMRI. Neurology 2003; 60:1738-1743.
58. Preibisch C, Berg D, Hofmann E, Solymosi L, NaumannM. Cerebral activation patterns in patients with writer'scramp: a funcţional magnetic resonance imaging study. Journal of Neurology 2001; 248: 10-17.
59. Oga T, Honda M, Toma K, Murase N, Okada T, HanakawaT, et al. Abnormal cortical mechanisms of voluntarymuscle relaxation in patients with writer's cramp:an fMRI study. Brain 2002; 125: 895-903.
60. Butterworth S, Francis S, Kelly E, McGlone F, BowtelIR, Sawle GV. Abnormal cortical sensory activation indystonia: an fMRI study. Movement Disorders 2003; 18:673-682.
61. Draganski B, Thun-Hohenstein C, Bogdahn U, WinklerJ, May A.__Motor circuit" gray matter changes în idiopathiccervical dystonia. Neurology 2003; 61: 1228-1231.
62. Garraux G, Bauer A, Hanakawa T, Wu T, Kansaku K,Hallett M. Changes in brain anatomy în focal handdystonia. Annals of Neurology 2004; 55: 736-739.
63. Hutchinson M, Nakamura T, Moeller JR, Antonini A,Belakhlef A, Dhawan V, et al. The metabolic topographyof essential blepharospasm: a focal dystonia with generalimplications. Neurology 2000; 55: 673-677.
64. Asanuma K, Ma Y, Huang C, Carbon-Correll M, EdwardsC, Raymond D, et al. The metabolic pathology ofdopa-responsive dystonia. Annals of Neurology 2005; 57:596-600.
65. Marshall V, Grosset D. Role of dopamine transporterimaging în routine clinical practice. Movement Disorders2003; 18: 1415-1423.
66. Rutledge JN, Hilal SK, Silver AJ, Defendini R, Fahn S.Magnetic resonance imaging of dystonic states. Advancesin Neurology 1988; 50: 265-275.
67. Meunier S, Lehericy S, Garnero L, Vidailhet M. Dystonia:lessons from brain mapping. Neuroscientist 2003; 9:76-81.
68. The National Institute of Health Consensus Development.Clinical use of botulinum toxin. NIH Consensus Statement 1990; 8: 1-20.
69. Costa J, Espirito-Santo C, Borges A, Ferreira J, CoelhoM, Moore P, et al. Botulinum toxin type A therapy forcervical dystonia. Cochrane Database System Review2005; 1: CD003633.
70. Costa J, Espirito-Santo C, Borges A, Ferreira J, CoelhoM, Moore P, et al. Botulinum toxin type B for cervicaldystonia. Cochrane Database System Review2005; 1:CD004315.
71. Figgitt DP, Noble S. Botulinum toxin B: a review of itstherapeutic potenţial in the management of cervicaldystonia. Drugs 2002; 62: 705-722.
72. Costa J, Borges A, Espirito-Santo C, Ferreira J, CoelhoM, Moore P, et al. Botulinum toxin type A versus botulinumtoxin type B for cervical dystonia. CochraneDatabase Systems Review 2005; 1: CD004314.
73. Costa J, Espirito-Santo C, Borges A, Ferreira J, CoelhoM, Sampaio C. Botulinum toxin type A versus anticholinergicsfor cervical dystonia. Cochrane Database SystemsReview 2005; 1: CD004312.
74. Costa J, Espirito-Santo C, Borges A, Ferreira J, CoelhoM, Moore P, et al. Botulinum toxin type A therapy forblepharospasm. Cochrane Database Systems Review2005; 1: CD004900.
75. American Academy of Ophthalmology. Botulinum toxintherapy of eye muscle disorders. Safety and effectiveness.Ophthalmology 1989; 96: 37-41.
76. Watts CC, Whurr R, Nye C. Botulinum toxin injectionsfor the treatment of spasmodic dysphonia. CochraneDatabase Systems Review 2004; 3: CD004327.
77. Balash Y, Giladi N. Efficacy of pharmacological treatmentof dystonia: evidence-based review including metaanalysisof the effect of botulinum toxin and other cureoptions. European Journal of Neurology 2004; 11: 361-370.
78. Whitaker J, Butler A, Semlyen JK, Barnes MP. Botulinumtoxin for people with dystonia treated by an outreachnurse practitioner: a comparative study between ahome and a clinic treatment service. Archives of PhysicalMedicine and Rehabilitation 2001; 82: 480-484.
79. Burke RE, Fahn S. Double-blind evaluation of trihexyphenidylin dystonia. Advances in Neurology 1983; 37:189-192.
80. Burke RE, Fahn S, Marsden CD. Torsion dystonia: adouble blind, prospective trial of high-dosage trihexyphenidil.Neurology 1986; 36: 160-164.
81. Nutt JG, Hammerstad JP, deGarmo P, Carter J. Cranialdystonia: double-blind crossover study of anticholinergics.Neurology 1984; 34: 215-217.
82. Lang AE, Sheehy MP, Marsden CD. Anticholinergics inadult-onset focal dystonia. Canadian Journal of NeurologicaISciences 1982; 9: 313-319. Diagnosis and treatment of primary dystonia and dystonia plus syndromes 443_ 2006 EFNS European Journal of Neurology 13, 433-444
83. Carella F, Girotti F, Scigliano G, Caraceni T, Joder-Ohlenbusch AM, Schechter PJ. Double-blind study oforal gamma-vinyl GABA in the treatment of dystonia.Neurology 1986; 36: 98-100.
84. Snoek JW, van Weerden TW, Teelken AW, van denKamp BW, Lakke JP. Meige syndrome: double-blindcrossover study of sodium valproate. Journal of Neurology,Neurosurgery and Psychiatry 1987; 50: 1522-1525.
85. Lang AE. Dopamine agonists and antagonists in thetreatment of idiopathic dystonia. Advances în Neurology1988; 50: 561-570.
86. Jankovic J. Treatment of hyperkinetic movement disorderswith tetrabenazine: a double-blind crossover study.Annals of Neurology 1982; 11: 41-47.
87. Jankovic J, Beach J. Long-term effects of tetrabenazinein hyperkinetic movement disorders. Neurology 1997; 48:358-362.
88. Nutt JG, Nygaard TG. Response to levodopa treatmentin dopa-responsive dystonia. Archives of Neurology 2001;58: 905-910.
89. Gherpelli JL, Nagae LM, Diament A. DOPA-sensitiveprogressive dystonia of childhood with diurnal fluctuationsof symptoms: a case report. Arquivos de Neuro-Psiquiatria 1995; 53: 298-301.
90. Rajput AH, Gibb WR, Zhong XH, Shannak KS, Kish S,Chang LG, et al. Dopa-responsive dystonia: pathologicaland biochemical observations in a case. Annals of Neurology1994; 35: 396-402.
91. Hwang WJ, Calne DB, Tsui JK, Fuente-Fernandez R.The long-term response to levodopa în dopa-responsivedystonia. Parkinsonism Relative Disorders 2001; 8: 1-5.
92. Fox SH, Kellett M, Moore AP, Crossman AR, BrotchieJM. Randomised, double-blind, placebo -controlled trialto assess the potenţial of cannabinoid receptor stimulationin the treatment of dystonia. Movement Disorders2002; 17: 145-149.
93. Krauss JK, Yianni J, Loher TJ, Aziz TZ. Deep brainstimulation for dystonia. Journal of Clinical Neurophysiology2004; 21: 18-30.
94. Vidailhet M, Vercueil L, Houeto JL, Krystkowiak P,Benabid AL, Cornu P, et al. Bilateral deep-brain stimulationof the globus pallidus in primary generalized dystonia.New England Journal of Medicine 2005; 352: 459-467.
95. Coubes P, Cif L, El Fertit H, Hemm S, Vayssiere N,Serrat S, et al. Electrical stimulation of the globus pallidusinternus in patients with primary generalized dystonia:long-term results. Journal of Neurosurgery 2004; 101:189-194.
96. Yianni J, Bain P, Giladi N, Auca M, Gregory R, Joint C,et al. Globus pallidus internus deep brain stimulation fordystonic conditions: a prospective audit. Movement Disorders2003; 18: 436-442.
97. Krause M, Fogel W, Kloss M, Rasche D, Volkmann J,Tronnier V. Pallidal stimulation for dystonia. Neurosurgery2004; 55: 1361-1370.
98. Eltahawy HA, Saint-Cyr J, Poon YY, Moro E, Lang AE,Lozano AM. Pallidal deep brain stimulation în cervicaldystonia: clinical outcome în four cases. Canadian Journalof Neurological Sciences 2004; 31: 328-332.
99. Coubes P, Roubertie A, Vayssiere N, Hemm S, Echenne B. Treatment of DYT1-generalised dystonia by stimulationof the internal globus pallidus. Lancet2000; 355:2220-2221.
100. Krauss JK, Pohle T, Weber S, Ozdoba C, Burgunder JM.Bilateral stimulation of globus pallidus internus for treatmentof cervical dystonia. Lancet 1999; 354: 837-838.
101. Parkin S, Aziz T, Gregory R, Bain P. Bilateral internalglobus pallidus stimulation for the treatment of spasmodictorticollis. Movement Disorders 2001; 16:489-493.
102. The National Institute for Clinical Excellence. SelectivePeripheral Denervation of Cervical Dystonia. August2004, www.nice.org.uk.
103. Bertrand CM. Selective peripheral denervation for spasmodictorticollis: surgical technique, results, and observationsin 260 cases. Surgical Neurology 1993; 40: 96-103.
104. Albright AL, Barry MJ, Shafton DH, Ferson SS. Intrathecalbaclofen for generalized dystonia. DevelopmentalMedicine and Child Neurology 2001; 43: 652-657.
105. Ondo WG, Desaloms M, Krauss JK, Jankovic J,Grossman RG. Pallidotomy and thalamotomy for dystonia.In: Krauss JK, Jankovic J, Grossman RG, eds.Surgery for Parkinson's Disease and Movement Disorders.Philadelphia, PA: Lippincott, 2001: 299-306.
106. Loher TJ, Pohle T, Krauss JK. Funcţional stereotacticsurgery for treatment of cervical dystonia: review of the experience from the lesional era. Stereotactic and FunctionalNeurosurgery 2004; 82: 1-13.
107. Yoshor D, Hamilton WJ, Ondo W, Jankovic J, Grossman RG. Comparison of thalamotomy and pallidotomy for the treatment of dystonia. Neurosurgery 2001; 48:818-824.
108. Hamby WB. Schiffer S: Spasmodic torticollis; results after cervical rhizotomy în 80 cases. Clinical Neurosurgery1970; 17: 28-37.
109. Friedman AH, Nashold BS, Sharp R, Caputi F, ArrudaJ. Treatment of spasmodic torticollis with intradural selective rhizotomies. Journal of Neurosurgery 1993; 78:46-53.
110. Colbassani HJ Jr, Wood JH. Management of spasmodictorticollis. Surgical Neurology 1986; 25: 153-158.
111. Jho HD, Jannetta PJ. Microvascular decompression forspasmodic torticollis. Acta Neurochirurgica 1995; 134:21-26.444 A. Albanese et al._ 2006 EFNS European Journal of Neurology 13, 433-444.
Anexa nr. 3a: Directivele EFNS pentru managementul sclerozei laterale amiotrofice: ghidul de diagnostic şi atitudine terapeutică
O analiză bazată pe dovezi, cu indicaţii de bună practică medicală.
Directivele EFNS pentru managementul sclerozei laterale amiotrofice:
P. M. Andersen a, G. D. Borasio b, R. Denglerc, O. Hardiman d, K. Kollewec, P. N. Leigh e, P.-F. Prădatf, V. Silanig and B. Tomikh
aDepartment of Neurology, Urnea" University Hospital, Urnea", Sweden; bInterdisciplinary Center for Palliative Medicine and Department of Neurology, Munich University Hospital, Grosshadern, Munich, Germany; cDepartment of Neurology, Medizinische Hochschule Hannover, Hannover, Germany; dDepartment of Neurology, Beaumont Hospital, Dublin, Ireland; eDepartment of Clinical Neuroscience, King's College London, Institute of Psychiatry, De Crespigny Park, London, UK; fFederation des Maladies du Systeme Nerveux, Hopital de la Salpetriere, Paris, France; gDepartment of Neurology and Laboratory of Neuroscience, _Dino Ferrari_ Center -IRCCS Istituto Auxologico Italiano -University of Milan Medical School, Milan, Italy; and hDepartment of Neurology, Institute of Neurology, Collegium Medicum, Jagiellonian University, Krakow, Poland
Deşi este una dintre cele mai devastatoare boli, exista puţine modalităţi de diagnosticare şi tratament al pacienţilor cu scleroză laterală amiotrofică (SLA). În ciuda faptului că nu există o terapie specifică, diagnosticul corect şi timpuriu precum şi iniţierea tratamentului specific, simptomatic poate avea o influenţă majoră asupra calităţii vieţii pacientului şi poate creşte supravieţuirea. Acest document propune o abordare clinică optimă a SLA, ultimele cercetări în acest domeniu fiind făcute în primăvara anului 2005. Recomandările unanime sunt făcute în acord cu îndrumările regulamentare ale EFNS. Acolo unde nu există evidenţe concrete dar există un consens clar, am hotărât ca acestea să reprezinte indicaţii de practică clinică corectă. Pacienţii suspectaţi de SLA trebuie examinaţi cât de curând posibil de un neurolog cu experienţă. Boala trebuie diagnosticată precoce şi anumite investigaţii trebuie efectuate cu prioritate. Pacientul trebuie informat despre diagnostic de către un consultant care cunoaşte bine atât pacientul cât şi boala. După diagnosticare pacientul şi persoanele înrudite acestuia trebuie să primească sprijin din partea unei echipe multidisciplinare de îngrijire. Medicaţia cu riluzol trebuie iniţiată precoce. Gastrostoma endoscopică percutană trebuie efectuată timpuriu şi este asociată cu îmbunătăţirea nutriţiei. Acesta operaţiune este însă primejdioasă la pacienţii cu capacitate vitală sub 50%. Ventilaţia non-invazivă cu presiune pozitivă îmbunătăţeşte supravieţuirea şi calitatea vieţii dar este puţin folosită. Pe tot parcursul bolii, toate eforturile trebuie făcute pentru a menţine autonomia pacientului. Anticiparea indicaţiilor pentru îngrijirea paliativă în ultimul stadiu al bolii este importantă şi trebuie discutată amplu, din timp, cu pacientul şi persoanele înrudite respectând fondul social şi cultural al pacientului.
Introducere
Scleroza laterală amiotrofică (SLA), deasemenea cunoscută ca boala neuronului motor este un sindrom fatal caracterizat de instalarea simptomelor şi semnelor de degenerare a neuronilor motori centrali (NMC) şi periferici (NMP), ce conduce la scăderea progresivă a forţei musculare la nivelul musculaturii bulbare, a membrelor, toracale şi abdominale.
Alte funcţii cerebrale incluzând oculomotricitatea şi funcţiile sfincteriene sunt cruţate deşi acestea pot fi alterate în unele cazuri. Deteriorarea cognitivă apare în 20-50% din cazuri şi 3-5% din pacienţi dezvoltă demenţă de obicei de tip fronto-temporal (Abrahams et al., 1996). Decesul datorat insuficienţei respiratorii survine în medie la 2-4 ani de la debut, doar o mică parte din pacienţi pot supravieţui pentru o decadă sau mai mult (Forcegren et al., 1983). Vârsta medie de debut este de 47-52 de ani în cazurile familiale (SLAF) şi 58-63 ani în cazurile sporadice (SLAS) (Haverkamp et al., 1995). Riscul de a dezvolta SLA este de aproximativ 1:1000 (aproape jumătate din riscul de dezvolta scleroză multiplă), sexul masculin, vârsta înaintată şi predispoziţia ereditară fiind principalii factori de risc (Bobowik and Brody, 1973). În diagnosticarea şi supravegherea pacienţilor cu SLA este important de luat în considerare că SLA este un sindrom heterogen care se suprapune cu o serie de alte boli (fig. 1; Ince et al., 1998; Brugman et al., 2005). Această analiză sistematică analizează dovezile privind diagnosticul şi supravegherea clinică a pacienţilor cu SLA. Scopul a fost să stabilească ghiduri bazate pe dovezi, centrate pe pacient şi persoana care îl îngrijeşte, având ca ţintă secundară identificarea domeniilor unde este necesară cercetare suplimentară.
Fig. 1 Ilustrarea schematică a relaţiei între SLA şi alte sindroame de neuron motor şi neuropatii motorii. În partea stângă sunt reprezentate sindroamele ce presupun afectarea neuronului motor periferic (NMP) şi/sau axonii motori periferici. În partea dreaptă sunt reprezentate sindroamele de neuron motor central, ce implică afectarea tractului corticospinal/corticobulbar. Sunt reprezentate mutaţiile genelor implicate în aceste sindroame. În prezent există 44 de gene implicate în apariţia sindroamelor de neuron motor şi a neuropatiilor. CMT= Charcot-Marie-Tooth, HMN= neuropatii motorii ereditare distale, PMA= atrofie spinală progresivă, ALS=SLA, PLS= sindrom de scleroză laterală primitivă, HSP= paraplegie spastică ereditară
Metode
Doi cercetători au selectat datele bibliografice potenţial relevante, independent. Au fost analizate: the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The Cochrane Library până în prezent); MEDLINE-OVID (Ianuarie 1966 până în prezent); MEDLINE-ProQuest; MEDLINE-EIFL; EMBASE-OVID (Ianuarie 1990 până în prezent); Science Citation Index (ISI); The National Research Register; Oxford Centre for Evidenced-based Medicine; American Speech Language Hearing Association (ASHA); the World Federation of Neurology ALS Page of reviews of published research; the Oxford Textbook of Palliative Medicine, and the UK Department of Health National Research Register (http://www.update-software.com/National/). Deasemenea au fost studiate bazele de date neurologice naţionale (http://www.alsa.org şi http://www.alsod.org) şi colecţiile personale de recomandări precum şi registrul articolelor de referinţa. Nu au existat constrângeri în ceea ce priveşte limba sau statusul publicaţiilor. Orice neînţelegere, la orice nivel al analizelor, a fost rezolvată prin discuţii.
Rezultate
Au existat zece obiective în ceea ce priveşte managementul SLA. În continuare va fi prezentată o versiune prescurtată a raportului. Întregul raport cu toate tabelele şi recomandările este disponibil numai la http://www.efns.org că tabele S1-S7. Ghidurile au fost redactate în conformitate cu criteriile EFNS (Brainin et al., 2004) iar nivelul de evidenţă şi de recomandare este în concordanţă cu acestea. Acolo unde nu au existat dovezi suficiente dar s-a ajuns la un consens, recomandările au fost considerate indicaţii de practică clinică corectă.
1. Diagnosticul SLA/BNM
Diagnosticarea SLA în cazul în care pacientul prezintă o simptomatologie clară şi pe o perioadă îndelungată de timp nu este o problemă, însă diagnosticul precoce al bolii în cazul în care pacientul prezintă doar semne neurologice focale la nivelul a una sau două regiuni (la nivel bulbar, membre superioare, trunchi, membre inferioare) poate fi dificil şi depinde de prezenţa altor tulburări precum şi de o serie de investigaţii (Wilbourn, 1998; Meininger, 1999). Intervalul de timp mediu de la debutul simptomatologiei şi până la diagnosticul SLA este de 13-18 luni (Chio, 1999). Întârzierea diagnosticării poate fi o consecinţă a faptului că simptomele timpurii sunt de obicei intermitente, nespecifice şi pot fi negate sau uneori neobservate de către pacient. Trei studii au arătat că cele mai multe întârzieri în diagnosticarea SLA apar de fapt, după ce pacientul a fost consultat de un neurolog (Chio, 1999). Există patru motive convingătoare pentru a diagnostica boala cât mai curând posibil:
Din motive psihologice, deoarece pe măsură ce progresează simptomatologia motorize, aceasta determină anxietate şi disconfort alterând viaţa socială şi profesională a pacientului; din motive etnice, pacientul îşi poate plănui mai bine restul vieţii; din motive economice, deoarece pacienţii pornesc într-un tur prin sistemul sanitar fiind supuşi unei serii de investigaţii inutile (costisitoare); din motive neurologice având în vedere că este necesară iniţierea tratamentului de neuroprotecţie înainte de apariţia disfuncţiei şi pierderii neuronale. Deşi nu există evidenţe solide în ceea ce priveşte cinetica pierderii neuronale în SLA, este rezonabil să admitem faptul că iniţierea precoce a tratamentului determină un efect mai bun de neuroprotecţie (Bromberg, 1999). Studiile experimentale pe modele animale şi umane cu mutaţia genei SOD1 indică faptul că pierderea neuronilor motori este precedată de o perioadă de disfuncţie celulară (Aggarwal şi Nicholson, 2002). Atât pe modelele experimentale animale cât şi umane, efectul riluzolului pe creşterea supravieţuirii este cu atât mai mare, cu cât tratamentul este iniţiat mai precoce. Deasemenea, administrarea precoce a medicaţiei poate avea şi un profund efect psihologic asupra pacientului şi aparţinătorilor.
Obiectivul acestui ghid este ca diagnosticul să fie corect şi să fie făcut cât mai curând posibil. Deoarece nici o investigaţie nu este specifică, diagnosticul trebuie să fie făcut pe baza simptomatologiei, a unui examen clinic amănunţit, studiilor electrodiagnostice, neuroimagisticii şi analizelor de laborator (tabelele 1 şi 2, Lima et al., 2003). Trebuie făcut cu grijă un diagnostic diferenţial cu boli care pot mima SLA (Tabel S1; Evangelista et al., 1996; Traynor et al., 2000). În practica clinic, 2-8% din cazurile aparente de SLA au un alt diagnostic, boală care poate fi tratată în jumătate din cazuri (Belsh şi Schiffman, 1990; Davenport et al., 1996; Taynor et al., 2000). Evoluţia simptomelor atipice sau o evoluţie nefavorabilă a pacientului sunt cele mai importante "steguleţe roşii", acestea sugerând că diagnosticul poate fi eronat (Traynor et al., 2000). Criteriile revizuite El Escorial sunt criterii de diagnostic folosite în cercetare, în studiile clinice (Tabelul 3, adaptat după Brooks et al., 2000).
Aceste criterii sunt prea restrictive pentru a fi utilizate în practica clinică şi sunt necorespunzătoare în cazul în care obiectivul este un diagnostic precoce (Ross et al., 1998). În practica clinică nu este recomandat ca diagnosticul de SLA să fie comunicat pacientului ca fiind precis, probabil sau posibil. Clinicianul trebuie să decidă dacă un pacient are sau nu SLA chiar şi în absenţa unor semne clare de NMC şi NMP (Leigh et al., 2003).
Indicaţii de practică clinică corectă
1. Diagnosticarea trebuie făcută cât mai precoce. Pacienţii la care se suspectează SLA trebuie consultaţi cu prioritate de un neurolog cu experienţă.
2. Toate cazurile noi în care se suspectează diagnosticul de SLA trebuie fie investigaţi prin examene clinice şi paraclinice detaliate (Tabelele 1 şi 2)
3. În unele cazuri pot fi necesare investigaţii suplimentare (Tabelul 2)
4. Repetarea investigaţiilor poate fi necesară în cazul în care seria de teste iniţiale nu pune diagnosticul.
5. Este recomandată revizuirea diagnosticului în cazul în care nu există dovada progresiei bolii sau pacientul dezvoltă simptome atipice.
Tabel 1 Criterii de diagnostic în SLA
Diagnosticul SLA necesită prezenţa (criterii pozitive)
Semnelor de NMP (inclusiv caracteristicile EMG la nivelul musculaturii neafectate)
Semnelor de NMC
Progresia simptomelorşi semnelor
Diagnosticul SLA necesită absenţa: (diagnostic prin excludere)
Semnelor senzitive
Tulburărilor sfincteriene
Tulburărilor vizuale
Disfuncţiei autonome
Disfuncţiei ganglionilor bazali
Demenţei de tip Alzheimer
Sindroamelor ce 'mimează' SLA
Diagnosticul SLA este sprijinit de:
Fasciculaţii într-una sau mai multe regiuni
Modificări neurogene la EMG
Viteze de conducere nervoasă senzitive şi motorii normale
Absenta blocului de conducere
Tabel 2 Diagnosticul SLA/BNM: investigaţii recomandate

Teste paraclinice

Testul

Clasa de evidenţă

Teste obligatorii recomandate

Teste suplimentare recomandate în cazuri selectate

Sânge

Viteza de sedimentare a hematiilor

IV

X

 
 

Proteina C reactivă (PCR)

IV

X

 
 

ASATALAT.LDH

IV

X

 
 

TSH, FT3, FT4

IV

X

 
 

Vitamina B12 şi folat

IV

X

 
 

Electroforeză proteinelor serice

IV

X

 
 

Imunelecroforeză serică

IV

X

 
 

Creaţi n-kinaza (CK)

IV

X

 
 

Creatinină

IV

X

 
 

Electroliţi (Na, K, Cl, Ca, PO4)

IV

X

 
 

Glicemie

IV

 

X

 

Angiotensin convertaza

IV

 

X

 

Lactat

IV

 

X

 

Hexoaminidaza A şi B

IV

 

X

 

Anticorpi anti-gangliozid GM-1

IV

 

X

 

Anticorpi anti-Hu, anti-MAG

IV

 

X

 

FR, ANA, anti-ADN

IV

 

X

 

Anti-AChR, anti-MUSK

IV

 

X

 

Serologie (Borrelia, viruşi inclusiv HIV

IV

 

X

LCR

Analiza ADN (pentru detalii vezi fig. 1)

IV

 

X

 

Celularitate

IV

 

X

 

Citologie

IV

  
 

Proteinorahie

IV

 

X

 

Glicorahie, lactat

IV

 

X

Urina

Electroforeza proteinelor inclusiv

IV

 

X

 

Index IgG

IV

 

X

 

Serologie (Borellia, viruşi)

IV

 

X

 

Anticorpi gangliozidici

IV

 

X

 

Cadmiu

IV

 

X

Neurofiziologie

Plumb (secreţie pe 24 ore)

III

X

X

 

Mercur

III

X

 
 

Mangan

IV

 

X

Radiologie

Imunelectroforeză urinară

IV

X

 
 

EMG

IV

X

 
 

Viteze de conducere nervoasă

IV

 

X

Biopsie

Potenţiale evocate motorii

III

 

X

 

RMN,CT (cerebral, cervical, toracic, lombar)

IV

 

X

 

Radiografie cord-pulmon

IV

 

X

 

Mamografie

   
 

Musculară

   
 

De nerv

   
 

Măduva osoasă

   
 

Ganglioni limfatici

   
Tabelul 3 Criteriile El Escorial revizuite, pentru diagnosticul SLA

SLA clinic definită

Semne şi simptome de NMP şi NMC în trei regiuni.

SLA clinic definită-sprijinită pe date paraclinice

Semne şi simptome de NMP şi NMC într-o regiune şi prezenţa unei mutaţii genetice

SLA probabilă clinic

Semne şi simptome de NMP şi NMC în două regiuni, cu unele semne de NMC rostral de cele de NMP

SLA probabilă clinic-sprijinită pe date paraclinice

Semne de NMC în una sau mai multe regiuni şi semnele de NMP definite prin EMG în cel puţin 2 regiuni

SLA posibilă clinic

Semne şi simptome de NMP şi NMC într-o regiune.sau

Semne de NMC în cel puţin două regiuni, sau

Semne şi simptome de NMP şi NMC în două regiuni, fără semne de NMC rostral de cele de NMP

2. Comunicarea diagnosticului.
Comunicarea diagnosticului atât pacientului cât şi familiei este o sarcină destul de grea pentru clinician şi dacă nu este îndeplinită adecvat poate avea efecte devastatoare asupra pacientului cât şi a relaţiei medic-pacient (Lind et al., 1996). Studiul altor boli fatale (Damian şi Tattersall, 1991; Doyle, 1996; Davies şi Hopkins, 1997) a demonstrat avantajele utilizării unor tehnici speciale (Tabelul 4). Sondajele efectuate în cazul pacienţilor cu SLA şi a însoţitorilor acestora au demonstrat că modul în care este comunicat diagnosticul este mai puţin decât satisfăcător în jumătate din cazuri (Borasio et al., 1998., McCIuskey et al,. 2004). O performanţă mai bună în acest caz este atribuită unei comunicări eficiente precum şi unui timp mai îndelungat petrecut de către medic cu pacientul şi este corelată cu o satisfacţie crescută a pacientului/însoţitorului (McCIuskey et al,. 2004). Un sondaj efectuat în centrele medicale de SLA a arătat că medicii din 44% din centre petrec de obicei 30 de minute sau chiar mai puţin pentru a discuta diagnosticul (Borasio et al., 2001a). O expunere insensibilă a diagnosticului poate afecta adaptarea psihologică a pacientului.(Ackerman şi Oliver, 1997)
Indicaţii de practică clinică corectă
1. Diagnosticul trebuie comunicat de către un consilier care cunoaşte bine pacientul.
2. Medicul trebuie să înceapă consultaţia prin a întreba pacientul ceea ce ştie deja sau bănuieşte.
3. Trebuie respectată condiţia socială şi culturală a pacientului, chestionând pacientul dacă acesta doreşte să primească informaţii sau doreşte ca acestea să fie comunicate unui membru al familiei.
4. Medicul trebuie să comunice diagnosticul pacientului şi să discute treptat implicaţiile acestuia, să verifice dacă pacientul înţelege ceea ce i se spune, să reacţioneze adecvat la replicile pacientului.
5. Diagnosticul trebuie întotdeauna comunicat personal şi niciodată prin poşta sau prin telefon, cu acordarea unui timp suficient (cel puţin 45-60 minute).
6. Este necesară furnizarea materialelor imprimate despre boală, despre organizaţii care oferă sprijin şi despre site-uri informative pe internet. Opţional o scrisoare sau bandă înregistrată audio care sintetizează ceea ce medicul a discutat cu pacientul poate fi foarte folositoare pentru pacient şi familie.
7. Asigurarea pacientului că acesta precum şi familia acestuia, nu sunt pe cont propriu (abandonaţi) şi vor fi sprijiniţi de o echipă specializată în îngrijirea pacienţilor cu SLA (acolo unde este disponibilă) cu vizite periodice la neurolog şi programarea la vizite ulterioare care se va face înainte de sfârşitul consultaţiei, ideal în 2-4 săptămâni (sau mai devreme dacă este necesar).
8. Vor fi evitate următoarele: ascunderea diagnosticului; furnizarea unor informaţii insuficiente; expunerea insensibilă a informaţiilor; neîncrederea în speranţa de mai bine.
Discuţia cu pacientul trebuie să aibă loc într-un spaţiu liniştit, fără întreruperi.
Tabelul 4 Cum ar trebui medicul să aducă la cunoştinţă pacientului diagnosticul de SLA - modificat de Miller et al., 1999

Tema

Recomandări

Locaţia

Liniştită, confortabilă, intimă

 

În persoană, faţă în faţă

 

Acordarea perioadei de timp necesare (45-60 minute)

 

Timp suficient pentru a asigura pacientul că nu există grabă, fără întreruperi

 

Medicul va avea contact vizual cu pacientul şi va sta aproape de pacient

Participanţi

Cunoaşteţi pacientul înainte de întâlnire, inclusiv familia, situaţia socială şi emoţională, istoricul bolii şi toate rezultatele relevante ale investigaţiilor.

 

Trebuie să fie prezentă toată reţeaua de îngrijire a pacientului (rude), deasemenea trebuie să fie prezent un specialist în îngrijiri medicale.

Ce este spus

Aflaţi ceea ce pacientul ştie deja despre această boală

 

Asiguraţi-vă cât de mult vrea să ştie pacientul despre SLA şi informaţi pacientul în concordanţă cu acest lucru.

 

Avertizaţi pacientul că urmează o veste proastă.

 

Folosiţi termenii corecţi pentru a defini SLA, în nici un caz că reprezintă "uzură a neuronilor motori"

 

Explicaţi anatomia bolii (scheme simple)

 

Dacă pacienţii vor să afle cursul bolii, fiţi sinceri asupra progresiei bolii şi asupra prognosticului, dar acordaţi o perioadă mai lungă de timp şi recunoaşteţi limita oricărei predicţii

 

Nu există tratament, simptomatologia tinde să se înrăutăţească iar prognosticul este foarte variabil

 

Unii pacienţi supravieţuiesc 5-10 ani sau mai mult

Încurajarea

Observaţi reacţia pacientului şi permiteţi-i exprimarea emoţiilor

 

Sintetizaţi discuţia verbal, în scris sau/şi pe o bandă înregistrată

 

Acordaţi timp suficient întrebărilor

 

Luaţi în seamă că aceasta este o veste devastatoare şi redaţi pacientului speranţa că există cercetări în domeniu, studii clinice şi o variabilitate a bolii

 

Explicaţi că există tratament pentru complicaţiile bolii

 

Asiguraţi pacientul că vor fi luate toate măsurile necesare pentru a-l menţine într-o stare cât mai bună, iar în ceea ce priveşte tratamentul decizia îi va fi respectată

 

Asiguraţi-vă că pacientul va fi îngrijit în continuare şi nu va fi abandonat

Cum se spune

Informaţi pacientul asupra grupurilor de sprijin pentru pacienţi (oferiţi detalii de contact şi pliante)

Limbajul

Informaţi pacientul asupra tratamentului neuroprotector (riluzol) şi asupra cercetărilor în desfăşurare

 

Discutaţi oportunitatea de a participa la tratamente care sunt în cercetare (dacă sunt disponibile)

 

Luaţi în seama dorinţa pacientului de a mai avea şi o a doua opinie

 

Într-o manieră emoţională: caldă, grijulie, cu empatie, respect

 

Fiţi oneşti, compătimitori dar nu sentimentali

 

Daţi vestea treptat, permiteţi-i pacientului să înţeleagă ceea ce i se spune

 

Veţi alege cu grijă cuvinte simple, însă directe; fără eufemisme sau limbaj medical

3. Îngrijirea multidisciplinară în management-ul SLA
Clinicile multidisciplinare specializate asigură asistenţă medicală secundară şi terţiară pacienţilor cu SLA. Aceste servicii includ o gamă largă de profesionişti în domeniu cu experienţă în SLA. În cazul ideal, aceste clinici asigură servicii atât de diagnostic cât şi de management şi facilitează continuitatea îngrijirilor prin asigurarea legăturilor între medicul ce asigură asistenţă medicală primară şi serviciile bazate pe comunitate (Chio et al., 2001; Howard and Orrell, 2002; Leigh et al., 2003; Traynor et al., 2003). Intensitatea îngrijirilor trebuie lăsată la latitudinea pacientului. Pacienţii care apelează la îngrijiri în clinici multidisciplinare specializate sunt mai tineri şi au avut simptomatologie pentru o perioadă mai lungă de timp decât aceia care nu o fac (Lee et al., 1995; Traynor et al., 2003). Comparaţia între cohortele de pacienţi bazate pe clinică şi cele bazate pe populaţie a confirmat diferenţele (Lee et al., 1995; Traynor et al., 2003). Însă un beneficiu independent asupra supravieţuirii a fost identificat în două studii, acesta fiind independent faţa de alţi factori de prognostic precum vârsta, durata bolii, debutul bulbar al bolii şi rata progresiei bolii (Taynor st al., 2003; Chioet al., 2004a).
Este important faptul că pacienţii care apelează la o astfel de clinică multidisciplinară au mai puţine internări în spital şi o perioada mai scurtă a internării decât cei care apelează la clinici nespecializate (Chio et al., 2004a). Folosirea ventilaţiei non-invazive, o atenţie crescută asupra nutriţiei şi îndrumarea pacienţilor către servicii de îngrijire paliativă contribuie probabil la o creştere a supravieţuirii în cazul pacienţilor care se adresează clinicilor multidisciplinare specializate (Leigh et al., 2003; Traynor et al.,).
Indicaţii de practică clinică corectă
1. Asistenţa medicală multidisciplinară trebuie să fie disponibilă pentru pacienţii diagnosticaţi cu SLA deoarece îngrijirea într-o clinică multidisciplinară îmbunătăţeşte asistenţa medicală şi poate creşte supravieţuirea.
2. Următorii specialişti trebuie să facă parte sau să fie disponibili imediat în echipa multidisciplinară: neurolog, pneumolog, gastroenterolog, medici de recuperare medicală, consilier social, terapeut ocupaţional, logoped, asistent specializat, dietetician, psiholog, dentist.
3. Vizitele clinice trebuie programate la 2-3 luni sau mai frecvent dacă este necesar, mai ales în prima jumătate a anului în care boala a fost diagnosticată şi în stadiile avansate ale bolii. Pacienţii cu boală lent progresivă pot fi consultaţi o dată sau de două ori pe an.
4. Este important ca între vizite, echipa ce asigură sprijin medical pacientului să menţină legătura periodică cu pacientul sau rudele acestuia (ex prin telefon, poştă sau poşta electronică).
5. Ideal este, ca încă de la început, pacientul să fie urmărit de un singur neurolog care să lucreze în strânsă legătură cu medicul de asistenţă primară (medic de familie).
6. Canalele eficiente de comunicare şi coordonare între echipa multidisciplinară, echipa de asistenţă medicală primară, cea de îngrijire paliativă şi serviciile comunitare sunt esenţiale.
4. Tratamentul neuroprotector
în prezent doar riluzolul, un presupus antagonist al eliberării de glutamat a arătat întârzierea cursului bolii în două studii de clasa I (Bensimin et al., 1994; Lacomblez et al., 1996; Cohrane review by Milleret al., 2002). Pacienţii cu stadii incipiente de boală (cu suspiciune sau posibilitate de SLA conform cu criteriile El Escorial) nu au fost incluşi. Administrarea orală de 100 mg riluzol pe zi prelungeşte supravieţuirea cu aproximativ 3 luni după 18 luni de tratament. A existat clar un efect de doză. În practica clinic, studiile retrospective de faza IV din 3 baze de date clinice arată că beneficiul asupra supravieţuirii (pe tot parcursul bolii) se poate extinde de la aproximativ 6 luni pană la 20 de luni, însă aceste estimări sunt aproape sigur supuse controverselor statistice (Brooks et al., 2001; Turner et al., 2002; Traynor et al., 1003b). Acest medicament este sigur, cu câteva efecte secundare serioase. Au fost publicate ghiduri pentru monitohzare(http://www.nice.org.uk/search.aspx?search-mode=simple&ss=ALS). Deşi pacienţii cu atrofie musculară spinală progresivă (AMP) sau scleroză laterală primară (SLP) nu au fost incluşi în studiile clinice cu riluzol, studiile legate de patologie şi genetica arată că unele cazuri de AMP şi SLP se încadrează în sindromul SLA (fig. 1; Andersen et al., 2003; Brugman et al., 2005). Riluzolul are efect redus în stadiile avansate ale SLA şi încă nu este clar momentul în care tratamentul trebuie oprit. O serie de noi medicamente au fost testate în SLA însă cu rezultate negative (Tabelul 5).
Indicaţii de practică clinică corectă
1. Pacienţilor cu SLA trebuie să li se recomande tratamentul cu riluzol 50 mg de două ori pe zi (Clasa IA)
2. Pacienţii aflaţi în tratament cu riluzol necesită monitorizare regulată pentru siguranţa (Clasa IA).
3. Tratamentul cu riluzol trebuie inţiat cât mai precoce după ce pacientul a fost informat de diagnostic luând în considerare beneficiile terapeutice şi potenţialele probleme de siguranţa (Clasa IA). Efectele terapeutice precum şi potenţialele efecte secundare trebuie discutate cu pacientul şi cu cei care îi asigură îngrijirea.
4. Tratamentul cu riluzol trebuie luat în considerare la pacienţii cu AMP şi SLP care au o rudă de gradul I cu SLA.
5. Ca regulă general, pacienţii cu AMP sporadică, SLP sporadică sau PSH, nu trebuie trataţi cu riluzol.
6. Indiferent de predispoziţia familială, tuturor pacienţilor cu boală de neuron motor simptomatică, care prezintă mutaţia genei SOD1 trebuie să li se recomande tratamentul cu riluzol.
7. În prezent există dovezi insuficiente pentru a recomanda tratamentul cu vitamine, testosteron, antioxidanţi, coenzima Q10, gingko biloba, terapie intravenoasă cu iumnoglobuline, ciclosporină, interferoni, copaxone, ceftriaxonă, minociclină, VEGF, celule stem.
Tabelul 5 Rezumatul celor mai importante studii terapeutice controlate în SLA

Studii complete

N-acetylcysteina*

Brain-derived neurotrophic factor (BDNF)*

Branched-chain amino acids*

Celecoxib*

Ciliary neurotrophic factor (CNTF)* (doua studii)

Creatina* (trei studii)

Ciclosporin*

Dextromethorphan*

Gabapentin*

Glial-derived neurotrophic factor (GDNF)*

Indinavir*

Interferon beta-1a*

Insulin-like growth factor (IGF-1)*

Lamotrigina* (two trials)

Iradierea limfatica*

Nimodipina*

ONO-2506*

Pentoxifillin*

Riluzol

Selegilina*

TCH-346*

Topiramat*

Verapamil*

Vitamina E* (doua studii)

Xaliproden*

Studii de faza II/III în desfăşurare (vara 2005)

Arimoclomol

Ceftriaxonă

Polipeptidul IGF-1

Minociclină

Studii de faza III ce sunt planificate sau luate în considerare

AEOL 10150

Celastrol

Coenzima Q10

Copaxone

IGF-1 -viral delivery

Memantin

Inhibitori de NAALADaza

Nimesulida

Scriptaid

Sodium phenylbutyrate

Talampanel

Tamoxifen

Thalidomida

Trehalose

*Nu au fost observate beneficii terapeutice.

5. Tratamentul simptomatic
Ţinta tratamentului simptomatic este să îmbunătăţească calitatea vieţii pacienţilor şi a celor care îi îngrijesc. Simptomele trebuie tratate pe măsură ce ele devin evidente şi invalidante.
Sialoreea
Sialoreea (secreţia excesivă de salivă) este un simptom invalidant din punct de vedere social. Aceasta rezultă din faptul că există mai degrabă o tulburare de a manevra saliva, decât o producţie în exces a acesteia. Sialoreea este tratabilă, însă cele mai multe dovezi provin din studii făcute în alte boli. De obicei este folosită amitriptilina cu o eficienţă rezonabilă şi cost scăzut (Forshew and Bromberg,2003). Doze administrate per os nu mai mult de 25-50 mg de 2-3 ori pe zi sunt de obicei suficiente.
Picături de atropină pot fi administrate sublingual. Un studiu de clasa IV făcut pe 7 pacienţi cu boală Parkinson au demonstrat scăderea producţiei de salivă (Hyson et al., 2002). În cazul pacienţilor cu SLA se recomandă empiric 0,26-0,75 mg de trei ori pe zi (Leigh at al., 2003).
Glycopyrrolat-ul (în forma nebulizată sau iv) s-a arătat a fi eficace în cazul pacienţilor cu paralizie cerebrală sau anomalii de dezvoltare într-un studiu de clasa I (Mier et al., 2000), însă nu există studii în ceea ce priveşte pacienţii cu SLA.
Hioscina (scopolamina) poate fi administrată oral sau sub formă de plasturi transdermici. Două studii de clasa IV (Talmi et al., 1989,1990) au arătat reducerea fluxului salivar cu scopolamina transdermic (1,5 mg la 3 zile), iar pacienţii cu scurgere de salivă excesivă pot necesita doi plasturi transdermici. Benztropina a demonstrat într-un studiu de clasa I la pacienţii cu tulburări de dezvoltare o scădere a scurgerii salivei de până la 70% (Camp-Bruno et al., 1989).
O alternativă la medicaţia anticolinergică o reprezintă toxina botulinică: într-un studiu de clasa IV la pacienţii cu SLA, Giess şi colab., 2000 au arătat reducerea sialoreei prin injectarea toxinei botulinice de tip A la nivelul glandelor salivare. Efectul acesteia a scăzut în câteva luni şi a fost necesară administrarea repetată. Studii cu rezultate similare au fost făcute şi în cazul pacienţilor cu alte boli neurologice (Porta et al., 2001; Dogu et al., 2004) însă au fost raportate efecte secundare serioase (Tan et al., 2001, Winterholler et al., 2001). Nu există studii în ceea ce priveşte utilizarea toxinei botulinice de tip B.
O altă alternativă o reprezintă intervenţiile radiologice. Trei studii de clasa IV la pacienţii cu SLA au arătat rezultate satisfăcătoare în tratamentul scurgerii de salivă prin iradierea externă a glandei parotide precum şi submandibulare (Andersen et al., 2001; Harriman et al., 2001; Stalpers and Moser, 2002). Doze mici de radiaţii paliative într-o singură şedinţă de 7-8 Gy pe glanda parotidă este o procedură rapidă, simplă, sigură şi necostisitoare pentru a reduce scurgerea de saliva la pacienţii cu SLA.
Intervenţiile chirurgicale cum ar fi nervectomia transtimpanică, ligaturarea ductelor parotide şi relocarea şi excizia glandei submandibulare au avut rezultate satisfăcătoare la copii cu exces de salivă (Burton, 1991; Hockstein et al., 2004). Studii de caz sugerează o eficacitate mai mică la pacienţii cu SLA cu secreţie crescută de mucus gros şi efecte secundare cum ar fi dislocarea mandibulei şi inflamaţia articulaţiei (Janzen et al., 1988; Winterholler et al., 2001).
Indicaţii de practică clinică corectă
1. Tratamentul sialoreei în SLA se va face cu hioscina oral sau transdermic, picături de atropină, gycopyrrolat sau amitriptilină.
2. Pacienţilor li se va asigura un dispozitiv mecanic portabil de sucţiune.
3. Injectarea toxinei botulinice la nivelul glandei parotide poate fi încercată, însă nu există date suficiente pentru siguranţa şi eficacitatea acesteia pe termen lung şi este încă considerată o manevra experimentală.
4. Iradierea glandelor salivare poate fi încercată atunci când eşuează tratamentul farmacologic.
5. Intervenţiile chirurgicale nu sunt recomandate.
Secreţiile bronşice
Curăţarea secreţiilor trenante poate fi dificilă pentru pacientul cu insuficienţă respiratorie determinând o mare suferinţă pentru pacient. Mucoasa cavităţii nazale, laringelui, traheei, căile aeriene bronhice şi plămânul contribuie la existenţa unui flux constant de fluide seroase şi în special mucoase. Stimularea receptorilor colinergici produce secreţii fine seroase în timp ce stimularea receptorilor beta-adrenergici produce secreţii groase, bogate în mucus şi proteine. Un dispozitiv portabil de sucţiune al secreţiilor este foarte folositor pentru a îndepărta secreţiile din căile aeriene superioare (si excesul de saliva de la nivelul cavităţii bucale). Însă îndepărtarea secreţiilor din căile aeriene inferioare este greu de îndeplinit. Tratamentul cu mucolitice cum ar fi guaifenesina sau N-acetilcisteina, un antagonist al receptorilor beta (cum ar fi metoprololul sau propranololul) şi/sau un bronhodilatator precum ipatropiumul şi/sau teofilina sau chiar furosemidul poate fi de valoare însă nu există studii controlate în SLA (Newall et al., 1996). Dispozitivele mecanice de asistare a tusei (insuflator/exuflator) comparativ cu măştile faciale, au fost foarte eficiente la pacienţii cu SLA, în studii necontrolate (Hanayama et al., 1997; Sancho et al., 2004).
Indicaţii de practică clinică corectă
1. Învăţaţi pacientul şi pe cei care îl îngrijesc tehnica asistării mişcărilor expiratorii folosind un manual de asistenţă a actului de tuse (poate fi făcut şi de un terapeut).
2. Asiguraţi-i pacientului un dispozitiv portabil de sucţiune a secreţiilor precum şi un umidificator de cameră.
3. Luaţi în considerare folosirea unui agent mucolitic precum N-acetilcisteina 200-400 mg de două ori pe zi.
4. Dacă aceste măsuri nu sunt suficiente, încercaţi cu un nebulizator cu soluţie salină şi antagonist de beta receptor şi/sau cu bronhodilatator anti-colinergic şi/sau mucolitic şi/sau furosemid în combinaţie.
5. Folosirea unui insulator/exuflator mecanic poate fi folositor mai ales în cazul în care există o infecţie acută de căi aeriene.
6. Miotomia cricofaringiană poate fi de ajutor în cazuri rare în care există episoade frecvente de spasme cricofaringiene şi secreţii bronşice severe.
Labilitatea emoţională pseudobulbară
Semnele pseudobulbare cum ar fi plânsul patologic, râsul sau căscatul pot invalida pacientul din punct de vedere social. Labilitatea emoţională apare în cel puţin 50% dintre pacienţii cu SLA şi poate apărea la acei pacienţi care nu prezintă simptome motorii bulbare (Gallagher,1989). Ocazional izbucnirile emoţionale sunt mult mai supărătoare pentru rude şi personalul de îngrijire decât pentru pacient şi tratamentul poate să nu fie necesar. Un studiu randomizat, controlat pentru o combinaţie de dextrometorphan şi quinidina a arătat că aceasta este eficientă în îmbunătăţirea labilităţii emoţionale şi a calităţii vieţii (Brooks et al., 2004). Efectele secundare au apărut la 89% dintre pacienţi şi 24% dintre pacienţi au urmat tratamentul intermitent pe parcursul studiului cu durată de 4 săptămâni.
Fluvoxamina (lannaccone and Ferini-Strambi, 1996), amitriptilina, citalopramul şi chiar dopamina şi litiul au fost testate, cu efecte satisfăcătoare în alte boli neurologice (Schiffer et al., 1985; Andersen et al., 1993). Se pare că nu există un avantaj pentru un anume tratament aşa că trebuie luată în considerare tolerabilitatea, siguranţa şi costul.
Indicaţii de practică clinică corectă
1. Informaţi pacientul şi rudele acestuia despre faptul că labilitatea emoţională nu este un semn al tulburării dispoziţiei ci este datorată unei leziuni organice la nivelul creierului (Poeck,1996).
2. Va fi tratată numai labilitatea emoţională supărătoare. Dacă tratamentul este considerat necesar este suficientă administrarea unui antidepresiv precum amitriptilina, fluvoxamina sau citalopram.
3. O combinaţie de dextrometorphan şi chinidina s-a arătat a fi eficientă într-un studiu de clasa IA, dar trebuie acumulată experienţă asupra efectelor pe termen lung şi tolerabilitate.
Crampele
Crampele pot fi un simptom precoce şi supărător în SLA, în special înainte ca pacientul să adoarmă. Studiile de clasa I cu chinină sulfat şi vitamina E (Connolly et al., 1992; Dener et al., 2002) la pacienţii cu crampe la nivelul membrelor inferioare, dar fără SLA, au arătat un efect pozitiv al chininei. În mod empiric masajul, exerciţiul fizic (efectuat seara), hidroterapia, Mg 2+, carbamazepina, diazepamul, fenitoinul, verapamilul, gabapentinul pot diminua crampele musculare.
Indicaţii de practică clinică corectă
1. Crampele din SLA vor fi tratate cu fizioterapie, exerciţiu fizic şi/sau hidroterapie
2. Dacă este necesar crampele din SLA vor fi tratate cu chinina sulfat.
3. Mg2+, carbamazepina, fenitoinul, verapamilul, gabapentinul reprezintă o alternativă.
Spasticitatea
Spasticitatea poate fi un simptom inconfortabil la pacienţii cu SLA. Terapia fizică este vitală şi ajută la reducerea spasticităţii conform studiilor de clasa II B (Drory et al., 2001). Alte modalităţi precum hidroterapia, căldura, frigul, ultrasunetele, stimularea electrică şi în cazuri rare chirurgia, pot fi folosite deşi nu exista studii controlate în ceea ce priveşte folosirea acestor metode în SLA. Într-un studiu de clasa III în care au fost înrolaţi 20 de pacienţi cu leziuni la nivelul măduvei spinale cervicale, folosirea hidroterapiei în bazine încălzite, de trei ori pe săptămână a determinat o scădere semnificativă a severităţii spasticităţii şi o reducere a dozei zilnice de baclofen (Kesiktas et al., 2004). Crioterapia muşchilor faciali a redus spasticitatea şi a facilitat îngrijirea dentară în cazul a 24 de pacienţi cu paralizie cerebrală (dos Santos and Oliveira, 2004). Într-un studiu mic, baclofenul administrat oral (până la 80 mg zilnic) a arătat un efect nesemnificativ în cazul spasticităţii din SLA (Norris et al., 1979).
Baclofenul administrat intratecal în cazul a doi pacienţi cu SLA ce prezentau spasticitate refractară la tratament a fost mult mai eficient decât administrat oral şi a îmbunătăţit cu mult calitatea vieţii pacientului (Marquardt and Seifer, 2002). Alte tratamente nu au fost testate oficial în SLA, dar în practica clinică gabapentinul (900-2400 mg/zi), tizanidina (6-24 mg/zi), memantina (10-60 mg/zi), dantrolenul (25-100 mg/zi) şi diazepamul (10-30 mg/zi) au fost folosite având şi rezultate.
În studii de caz toxina botulinică de tip A a fost folosită cu succes în tratamentul trismusului şi al stridorului (Winterholler et al., 2002).
Indicaţii de practică clinică corectă
1. Terapia fizică trebuie să fie disponibilă în mod regulat în cazurile în care există spasticitate semnificativă.
2. Hidroterapia cu exerciţii în bazine încălzite cu apă caldă până la 32-34 grade şi crioterapia trebuie luate în considerare.
3. Se poate încerca medicaţie antispastică precum baclofenul şi tiazinidina.
Depresia, anxietatea şi insomnia
Depresia precum şi insomnia apar frecvent în toate stadiile bolii la pacienţii cu SLA (Dengler,1999). Anxietatea poate deveni marcată când apare insuficienţa respiratorie. Cele 4 antidepresive cel mai frecvent folosite în SLA sunt amitriptilina, sertralina, fluoxetina şi paroxetina. Amitriptilina are cel mai bun efect terapeutic şi cele mai mici costuri. Pentru insomnie în cazul pacienţilor cu SLA cele mai folosite sunt amitriptilina şi zolpidemul (Foreshew and Bromberg, 2003). Nu există studii sistematice în ceea ce priveşte anxioliticele în SLA, dar diazepamul oral şi lorazepamul sublingual sunt folositoare.
Indicaţii de practică clinică corectă
1. Tratamentul depresiei în SLA se va face cu un antidepresiv adecvat, ex. Amitriptilina sau un SSRI.
2. Tratamentul insomniei se va face cu amitriptilină sau un hipnotic adecvat (ex. zolpidem, difenhidramina).
3. Tratamentul anxietăţii se va face cu bupropion sau benzodiazepine cum ar fi diazepamul tablete sau supozitoare, temesta tablete de 0,5 mg de 2-3 ori pe zi sau lorazepam sublingual.
Durerea
Durerea apare frecvent în SLA. Unele forme familiale SLA includ durere de tip neuropatic. Nu există tratament specific şi trebuie urmate principiile acceptate. Pot fi folosite opioidele în conformitate cu ghidurile WHO-1990, atunci când medicaţia non-narcotică eşuează (Miller,2001). Tratamentul se începe cu analgezice simple cum ar fi paracetamolul, urmat de opioide simple precum tramadolul, apoi opioide puternice precum morfina sau ketobemidon. Folosirea opioidelor poate fi adecvată când non-narcoticele eşuează şi are avantajul că diminua dispneea şi anxietatea, însă constipaţia poate deveni o problemă.
Indicaţii de practică clinică corectă
Trataţi durerea din SLA conform ghidurilor acceptate.
Tromboza venoasă
Pacienţii cu paralizii ale membrelor inferioare au un risc crescut de a face tromboza venoasă.
Indicaţii de practică clinică corectă
Pot fi folosite fizioterapia, ridicarea membrelor, şosetele compresive. Nu este recomandat tratamentul profilactic cu anticoagulante.
6. Testarea genetică şi consilierea
În populaţii diferite frecvenţa formei familiale de SLA este raportată ca fiind de 5-10% din toate cazurile de SLA (Tabelul 6) dar poate fi subestimată dintr-o serie de motive (Tabel S2). În prezent au fost descoperite ca fiind implicate în apariţia SLA (Fig 1 şi 2), mutaţiile genei SOD1, VAPB, SETX şi ALSIN. În prezent mutaţiile la nivelul ultimelor trei gene menţionate sunt foarte rare şi analizarea acestora se face în scopuri pur ştiinţifice.
Începând cu anul 1993 s-au descoperit 119 mutaţii ale genei SOD1 cu 5 modalităţi de transmitere (Fig 2; http://www.ALSOD.org; Andersen et al., 2003). Cea mai frecventă mutaţie este D90A care în cele mai multe ţări este cu transmisie recesivă, cu un fenotip cu caracter lent progresiv (Andersen et al., 1996). 12 până la 23% dintre formele familiale de SLA şi 2-7% dintre formele sporadice de SLA prezintă o mutaţie SOD1 (Tabel 7). Trebuie subliniat faptul că penetranta diminuată a bolii nu este rară şi că mutaţia SOD1 poate fi găsită şi în cazurile aparent sporadice de SLA (Tabelul S3 şi S4; Jones et al., 1995). Un test diagnostic la ADN-SOD1 grăbeşte procesul de diagnostic şi poate fi de ajutor pacienţilor cu caracteristici atipice (Andersen et al., 2003) precum şi pentru furnizarea unor informaţii despre prognosticul bolii (Tabelul S5 şi S6; Andersen et al., 1996). Testarea genetică pre-simptomatica (predictivă) trebuie făcută numai rudelor de sânge de gradul I ale pacienţilor ce prezintă mutaţia genei SOD1, testarea fiind făcută strict voluntarilor. Sunt necesar precauţii suplimentare în cazul formei familiale de SLA unde mutaţia este asociată cu o penetrantă scăzută a bolii (Tabel S3) sau cu un prognostic variabil (Tabel S5), înainte de a efectua testarea pre-simptomatică.
Tabel 6 Frecvenţa formei familiale de SLA în câteva studii epidemiologice

Zona de studiu

% forma familiala de SLA

n

Anul

Bibliografie

Germania

13,5

251

1959

Haberlandt(1959)

Finlanda

11.6

36

1983

Murros and Fogelholm (1983).

centrala

9.5

1200

1995

Haverkamp et al. (1995)

SUA

8.6

140

2000

Thijs et al. (2000)

Belgia

5.8

52

1974

Murray et al. (1974)

Nova Scoţia,

5.6

89

1984

Gunnarsson and Palm (1984)

Canada

5.0

580

1988

Li et al. (1988)

Warmland,

4.9

668

1978

Rosen (1978)

Suedia

4.7

128

1983

Forsgren et al. (1983)

Anglia

4.4

182

1983

Giagheddu et al. (1983)

SUA

2.7

186

1989

htejer-Pedersen et al. (1989)

Suedia de nord

1.2

84

1996

Fongetal. (1996)

Sardinia, Italia

0.8

255

1977

Jokelainen (1977)

Jutland,

    

Danemarca

    

Hong Kong

    

Finlanda

    
Tabelul 7 Frecvenţa mutaţiilor genei CuZn-SOD (SOD1) în SLA

In formele sporadice de SLA

7.3% (3/41) în Italia (Corrado L. et al., personal communication June 2005)

7% (4/56) în Scoţia (Jones et al., 1995)

6% (3/48) în Italia (Gellera, 2001)

4% (14/355) în Scandinavia (Andersen et al., 1997)

3% (5/175) în UK (Shaw et al., 1998)

3% (5/155) în Anglia (Jackson et al., 1997)

1.2% (1/87) în Spania (Garcia-Redondo et al., 2002)

0% (0/225) în Italia (Battistini et al., 2005)

în formele familiale de SLA

23.5% (12/51) în Scandinavia (Andersen et al., 1997)

23.5% (68/290) în SUA (Cudkowicz et al., 1997)

21 % (8/38) în UK (Shaw et al., 1998)

19.7% (14/71) în UK (Orrell et al., 1997)

18% (2/11) în Spania (Garcia-Redondo et al., 2002)

18% (7/39) în Italia (Battistini et al., 2005)

14.3% (10/70) în Francta (Boukaftane et al., 1998)

12% (9/75) în Germania (Niemann et al., 2004)

Fără clasificarea dispoziţiei ereditare:7,2% (148/2045) în America de Nord (Andersen et al., 2003)
Indicaţii de practică clinică corectă
1. Analiza clinică a ADN pentru mutaţia genei SOD1 trebuie efectuată în cazurile în care există istoric clar de SLA sau în cazurile sporadice de SLA cu fenotipul caracteristic al mutaţiei D90A
2. Analiza clinică a ADN pentru mutaţia genei SOD1 nu trebuie efectuată în cazurile de SLA sporadică cu un fenotip clasic tipic.
3. Înainte de recoltarea sângelui pentru analiza ADN, pacientul trebuie să primească consiliere genetică. Acordaţi pacientului timp pentru a lua în considerare toate oportunităţile. Analiza ADN nu trebuie făcută fără consimţământul pacientului.
4. Testarea genetică pre-simptomatică trebuie efectuată la rudele adulte de sânge de gradul I ale pacienţilor cu o mutaţie a genei SOD1 cunoscută. Testarea trebuie făcută numai pe baza voluntariatului (Tabelul S7).
5. Rezultatul analizei ADN efectuate asupra pacienţilor şi a rudelor acestora ca parte a unui proiect de cercetare nu trebuie folosite în practică clinică sau relatate unei rude neafectate. Deasemenea rezultatele trebuie ţinute într-un dosar separat, nu în fişa medicală a pacientului.
Fig. 2 Diferite tipuri de transmitere genetică în SLA. Este important de ştiut că în multe familii cu SLA există o transmitere cu penetrantă scăzută a bolii. Unele cazuri diagnosticate ca SLAS sunt de fapt forme de SLAF cu penetrantă foarte scăzută, transmitere recesivă sau transmitere oligogenică prin modalităţi complexe care nu sunt pe deplin înţelese. CuZn-SOD=cupru-zinc-superoxiddismutaza.
7. Ventilaţia non-invazivă şi invazivă la pacienţii cu SLA.
Insuficienţa respiratorie la pacienţii cu SLA este determinată în principal de paralizia musculaturii respiratorii sau bulbare şi poate fi agravată de aspiraţie şi bronho-pneumonie (Howard and Orrell, 2002). Unii pacienţi se prezintă cu paralizie toracică şi insuficienţă respiratorie (Tabel 8). Capacitatea vitală (CV) este unul dintre testele cele mai larg disponibile pentru evaluarea funcţiei muşchilor respiratori şi trebuie măsurată regulat în paralel cu evaluarea simptomelor sugestive pentru insuficienţa respiratorie (Leigh et al.,2003). Presiunea de aspiraţie nazală (PAN) poate fi un predictor mult mai precis al insuficienţei respiratorii decât CV, dar nici CV nici PAN nu sunt factori de predicţie sensibili pentru insuficienţa respiratorie cu implicare bulbară severă (Lyall et al.,2001). Oximetria nocturnă poate identifica hipoventilaţia pe parcursul nopţii şi se poate monitoriza şi la domiciliu. Anomaliile la nivelul schimburilor gazoase sanguine (creşterea PCO2) sunt în general depistate în stadiu avansat. Ventilaţia noninvazivă cu presiune pozitivă (VNIPP) şi ventilaţia mecanică invazivă prin traheostoma (VT) sunt folosite pentru a uşura simptomele respiratorii, a îmbunătăţi calitatea vieţii şi a prelungi supravieţuirea. Nu există dovezi clare în ceea ce priveşte momentul sau criteriile de folosire a VNIPP sau VT la pacienţii cu SLA (Tabelul 9). Folosirea ventilaţiei mecanice variază de la o ţară la alta în funcţie de diferenţele culturale şi etnice (Miller et al 1999., Bourke and Gibson.,2004). Posibilitatea de a alege ventilaţia depinde de simptomele legate de hipoventilaţie şi simptomele date de obstrucţia căilor aeriene superioare, secreţiile bronşice şi de factori precum disponibilitatea, costul sau preferinţa pacientului.
VNIPP a devenit terapia iniţială preferată pentru a uşura simptomatologia respiratorie la pacienţii cu SLA înaintea VT (Miller et al., 1999; Annane et al., 2000; Leigh et al.,2003; Bourke and Gibson 2004). Este de obicei folosită iniţial pentru suport nocturn intermitent pentru a diminua simptomele hipoventilatiei nocturne (Tabelul 8).
Studii observaţionale sugerează că VNIPP îmbunătăţeşte supravieţuirea şi calitatea vieţii (Bourke et al., 2003). Management-ul secreţiilor este un factor major în succesul VNIPP (Leigh et al., 2003, vezi secţiunea secreţiile bronşice). Pe măsură ce scade forţa musculaturii respiratorii VNIPP devine de obicei necesară şi pe parcursul zilei şi pacienţii pot deveni dependenţi de ventilaţia continuă. Pacienţii ce nu pot folosi VNIPP ar trebui informaţi de faza terminală a bolii în care pot folosi VT, de azile şi de îngrijirea paliativă. Pacienţii cu pareză flască a musculaturii faciale pot avea dificultăţi în folosirea VNIPP, însă această metodă trebuie propusă pacienţilor cu pareză bulbară de tip central şi cu atrofii uşoare.
VT poate fi propusă atunci când tratamentul cu VNIPP nu mai este eficient datorită progresiei bolii sau când pacientul nu poate coopera pentru VNIPP din cauza pierderii tonusului bulbar şi a dificultăţii de a evacua secreţiile (Fig. 3; Miller et al., 1999). VT poate prelungi supravieţuirea cu mulţi ani şi poate fi convenabilă pentru unii pacienţi şi pentru cei care oferă asistenţă medicală şi în aceste cazuri, poate îmbunătăţi calitatea vieţii pacienţilor, deşi unii pacienţi devin incapabili de a comunica, într-un status de 'locked-in' (Leigh et al.,2003). Totuşi, VT la domiciliu este costisitoare şi are un impact semnificativ emoţional şi social
asupra pacienţilor şi a însoţitorilor (Cazzolli and Oppenheimer, 1996., Miller et al., 1999). Avantajele şi inconvenientele sunt sintetizate în tabelul 10. O problemă dificilă este oprirea suportului ventilator. Dimorfina administrată parenteral, o benzodiazepină şi un antiemetic trebuie folosite când pacientul decide îndepărtarea suportului ventilator (Miller et al., 1999). Pentru tratamentul simptomatic al dispneei, cu opioide şi/sau oxigen, există evidenţe de clasa IA în cazul cancerului sau bolii pulmonare obstructive cronice (Jennings et al., 2002; Bruera et al., 2003) însă nu există studii controlate în cazul SLA.
Fig. 3 Managementul tulburărilor respiratorii în SLA.
Indicaţii de practică clinică corectă
1. Simptomele şi semnele de insuficienţă respiratorie (inclusiv simptomele de hipoventilaţie nocturnă) trebuie verificate la fiecare vizită la medic.
2. CV este cel mai disponibil şi practic test pentru monitorizarea funcţiei respiratorii. Dacă este posibil CV trebuie măsurată în decubit, în şezut şi în ortostatism.
3. PAN poate fi folosită pentru monitorizarea forţei musculaturii respiratorii, mai ales în cazul pacienţilor cu afectare bulbară care nu pot efectua cu acurateţe CV.
4. Oximetria nocturnă, disponibilă la domiciliu este recomandată pacienţilor cu simptome de hipoventilaţie nocturnă.
5. Semnele şi simptomele de insuficienţă respiratorie trebuie să determine iniţierea discuţiilor despre toate posibilităţile de tratament cum ar fi VNIPP, VT şi despre faza terminală a bolii. Discuţiile începute într-un stadiu precoce al bolii permit o mai bună planificare a intervenţiilor terapeutice. Pacientul trebuie informat asupra caracterului temporar al VNIPP (care este în principal direcţionat spre îmbunătăţirea calităţii vieţii decât spre prelungirea supravieţuirii (contrar cu VT). Asigurarea asistenţei medicale trebuie adaptată la necesităţile pacientului, în continuă schimbare pe parcursul bolii.
6. VNIPP trebuie luată în considerare înaintea VT la pacienţii cu insuficienţă respiratorie.
7. VT poate să prelungească supravieţuirea cu mai multe luni şi poate să îmbunătăţească calitatea vieţii pacientului, dar are un impact major asupra însoţitorilor, şi va fi luată în considerare numai după discutarea cu pacientul şi însoţitorii acestuia a argumentelor pro şi contra.
8. VT neplanificată (de urgenţă) trebuie evitată până la discutarea în prealabil a problemelor ce ţin de ultima fază a bolii şi de îngrijirea paliativă.
9. Oxigenoterapia trebuie evitată deoarece poate exacerba retenţia de CO2 şi uscăciunea gurii.
10. Tratamentul medicamentos al dispneei intermitente:
- în cazul episoadelor scurte: calmarea anxietăţii, tratament cu lorazepam 0,5-2,5 mg sublingual
- în cazul episoadelor lungi de dispnee (>30 minute): se va administra morfina.
11. Tratamentul medical al dispneei cronice: se începe cu morfina 2,5 mg administrată oral de 4-6 ori pe zi. În cazul dispneei severe se va administra morfina subcutan sau intravenos. Se începe cu 0,5 mg/h şi se titrează.
Tabelul 8 Semne şi simptome de insuficienţă respiratorie la pacienţii cu SLA

Simptome

Semne

Dispnee la încercarea de a vorbi

Tahipnee

Ortopneea

Folosirea musculaturii respiratorii auxiliare

Trezirile nocturne frecvente

Mişcări paroxistice ale abdomenului

Somnolenţa diurnă excesivă

Scăderea mişcărilor toracice

Fatigabilitate diurnă

Tuse uşoară

Dificultatea de a elimina secreţiile

Transpiraţie

Cefalee la trezire

Tahicardie

Nicturie

Scădere în greutate

Depresie

Confuzie, halucinaţii, ameţeală

Apetit scăzut

Edem papilar (rar)

Scăderea capacităţii de concentrare şi/sau a memoriei

Sincopa

 

Uscăciunea gurii

Tabelul 9 Criteriile propuse pentru VNIPP (modificate după Leigh et al., 2003)
Tabelul 10 Avantajele şi dezavantajele ventilaţiei invazive prin traheostoma

1. Avantaje

Previne aspiraţia

Interfaţă ventilator-pacient mai sigură

Capacitatea de a asigura presiuni mai mari de ventilaţie

2. Dezavantaje

Generează mai multe secreţii

Tulburări de deglutiţie

Creşte posibilitatea de aspiraţie

Risc crescut de infecţii

Fistula traheoesofagiană

Stenoza traheală şi traheomalacie

Costurile

Asistenţa medicală pe 24 ore

8. Nutriţia enterală la pacienţii cu SLA
Management-ul iniţial al disfagiei la pacienţii cu SLA presupune consiliere asupra dietei, modificarea consistenţei alimentelor şi lichidelor (amestecarea alimentelor, adăugarea de agenţi care diminua consistenţa lichidelor), prescrierea suplimentelor alimentare bogate în proteine şi calorii precum şi educarea pacientului şi a celor care îi oferă îngrijire în ceea ce priveşte tehnicile de înghiţire şi hrănire, cum ar fi înghiţitul supraglotic şi modificările posturale (Miller et al., 1999; Desport et al., 2000; Heffernan et al., 2004). Flectarea gâtului înainte şi înghiţitul în acest timp pentru a proteja căile aeriene (manevra de ascundere a bărbiei) poate fi folositoare. Unii pacienţi care au dificultăţi la înghiţirea apei plate pot folosi apa carbogazoasă sau lichide reci sau calde. În mod empiric, acesta este în mod particular cazul pacienţilor cu disfagie spastică. Aportul suficient de lichide este de asemenea important pentru a îmbunătăţi exprimarea, pentru a menţine o igiena orală corespunzătoare şi pentru a reduce riscul de constipaţie. Pe măsură ce disfagia progresează aceste măsuri devin ineficiente şi este necesară introducerea unui tub pentru hrănire. Trei proceduri preîntâmpină necesitatea pentru intervenţii chirurgicale majore şi anestezie generală: gastrostoma endoscopică percutană (GEP), gastrostoma radiologică percutană (GRP sau GIR, gastrostoma introdusă radiologie) şi sonda nazo-gastrică. GEP este procedura standard pentru nutriţie enterală în SLA şi este disponibilă la scara largă (Despot et al., 2000; Heffernan et al., 2004). Procedura necesită sedare uşoară şi este, din această cauză, primejdioasă la pacienţii cu disfuncţie respiratorie şi/sau într-un stadiu avansat al bolii (Miller et al., 1999; Despot et al., 2000; Heffernan., 2004). Ventilaţia non-invazivă pe parcursul procedurii PEG poate fi convenabilă în cazul pacienţilor cu SLA, care prezintă şi tulburare respiratorie (Heffernan et al., 2004). Momentul în care se practică GEP, este în principal bazat pe simptomatologie, statusul nutriţional şi funcţia respiratorie (Milleret al 1999; Heffernan et al., 2004). Pentru a minimaliza riscurile, datele existente sugerează că GEP trebuie să fie efectuată înainte că CV să scadă sub 50% din valoarea prezisă (Mathus-Vliegen et al., 1994). GRP este o alternativă nouă la GEP la pacienţi cu SLA (Chio et al., 2004b; Heffernan et al.,2004; Shaw et al.,2004). Un avantaj major al GRP este acela că nu necesită sedare astfel fiind mult mai potrivită la pacienţi cu tulburare respiratorie sau aflaţi într-o stare alterată. Rata de suces al procedurii este mai mare decât în cazul GEP (Thoron et al.,2002; Chio et al., 2004B). Însă aceasta procedură, nu este disponibilă la scară largă şi este mai puţin documentată decât GEP.
Introducerea SNG este o procedură minoră şi non-invazivă care poate fi efectuată în cazul tuturor pacienţilor cu SLA însă prezintă numeroase dezavantaje care îi limitează uzul (Scott and Austin,1994; Heffernan et al.,2004). Prezenta SNG duce la creşterea secreţiilor orofaringiene şi este asociată cu disconfort nazofaringian, durere şi chiar ulceraţie.
Indicţii de practică clinică corectă
1. Disfuncţia bulbară şi statusul nutriţional, sau cel puţin greutatea corporală trebuie verificate la fiecare vizită.
2. Pacientul şi soţul/soţia acestuia trebuie îndrumaţi către un dietetician îndată ce a apărut disfagia. Un terapeut specializat poate sfătui pacientul în ceea ce priveşte tehnicile de înghiţire.
3. Momentul potrivit pentru GEP/GRP depinde de o abordare individuală luându-se în considerare simptomatologia bulbară, malnutriţia (scădere în greutate mai mult de 10%), funcţia respiratorie şi starea generală a pacientului. Totuşi intervenţia precoce este recomandată.
4. Când GEP este recomandată, pacientul şi insoţitorii acestuia trebuie informaţi despre: (i) beneficiile şi riscurile procedurii; (ii) faptul că se va hrăni pe cale bucală atâta timp cât este posibil; (iii) faptul că GEP efectuată în stadii avansate ale bolii poate creşte riscul procedurii.
5. Gastrostoma radiologiei percutană (GRP;GIR) este o alternativă corespunzătoare la GEP. Aceasta procedură poate fi folosită că alternativă la GEP în cazul în care aceasta este primejdioasă.
6. Tuburile cu diametrul relativ mare (Ex. 18-22 Charriere) sunt recomandate atât în cazul GEP cât şi în cazul GRP pentru a preveni obstrucţia tubului.
7. Tratamentul profilactic cu antibiotice în ziua intervenţiei poate reduce riscul de infecţie.
8. SNG poate fi folosită pentru alimentaţia pe termen scurt când GRP sau GEP nu sunt adecvate.
9. Comunicarea în cazul pacienţilor cu SLA.
Cele mai mari dificultăţi în comunicare la pacienţii cu SLA sunt rezultatul dizartriei progresive, limbajul rămânând intact însă uneori pot apare şi tulburări de limbaj mai ales la pacienţii cu tulburare cognitivă de tip frontal. Aceasta debutează cu scăderea fluenţei verbale, în cazuri rare ducând la mutism, scăderea abilităţii de a silabisi, dificultate în găsirea cuvintelor şi înţelegerea unor construcţii lexicale complexe (Bak and Hoges, 2004). În cazul altor pacienţi aceste deficienţe sunt subtile şi apar numai în cazul testărilor formale (Cobble,1998). Tulburarea de limbaj poate avea efecte dăunătoare asupra calităţii vieţii pacientului şi asupra celor din jur şi poate face managementul clinic al pacientului, dificil (Cobble 1998; Murphy, 2004).
Limbajul trebuie evaluat periodic de un logoped. Scopul managementu-lui tulburărilor de comunicare la pacienţi cu SLA este să optimizeze eficacitatea comunicării pentru cât mai mult timp şi să se concentreze nu numai asupra pacientului ci şi asupra comunicării personale de la partener la partener. Când dizartria progresează utilizarea unui sistem de comunicare alternativă este necesară.
Tratamentele de protezare (ridearea palatului şi/sau augmentarea palatină cu proteza) pot fi folositoare în reducerea vocii nazonate şi îmbunătăţirea articulării. Pentru pacienţii ventilaţi, dispozitivele de comunicare de înaltă tehnologie sunt folositoare.
Interfeţele computer -creier, metodele EEG & EP (SCP) prin dispozitive de traducere pot fi folosite ca noi modalităţi de comunicare.
Indicaţii de practică clinică corectă
1. Este recomandată evaluarea periodică (la fiecare 3-6 luni) a comunicării de către un logoped.
2. Folosirea unor sisteme de comunicare potrivite (începând de la tabele cu cifre şi cuvinte, până la sintetizatorii computerizaţi) trebuie să fie asigurată.
9. Îngrijirea paliativă şi în stadiul terminal
Abordarea îngrijirii paliative trebuie înglobată într-un plan de asistenţă medicală pentru pacient şi cei din jur, încă de la momentul diagnosticului (Borasio etal., 2001b; recomandare de clasa III). Îndrumarea precoce a pacientului spre o echipă specializată în asistenţă medicală paliativă este de obicei adecvată, îngrijirea paliativă în comunitate sau prin intermediul unităţilor specializate poate continua într-un parteneriat cu asistenţa medicală multidisciplinară neurologică. Scopul asistenţei paliative este să crească calitatea vieţii pacientului şi a familiei acestuia prin ameliorarea simptomatologiei, precum şi de a asigura suportul emoţional, psihologic şi spiritual dacă este necesar, îndepărtând obstacolele către un sfârşit liniştit şi sprijinind familia îndurerată (Oliver et al., 2000). Alte aspecte ale asistenţei medicale în stadiul terminal al bolii au fost dezbătute în secţiunile 5,7,8 şi 9.
Indicaţii de practică clinică corectă
1. Oricând este posibil, oferiţi pacientului informaţii despre îngrijirea paliativă şi îndrumaţi-l pe parcursul bolii către o echipă specializată în domeniu.
2. Deschideţi discuţia despre deciziile din stadiul terminal al bolii de fiecare dată când pacientul doreşte acest lucru
3. Discutaţi opţiunile în ceea ce priveşte suportul respirator şi problemele ce apar în stadiul terminal al bolii, în cazul în care pacientul a prezentat dispnee, alte simptome de hipoventilaţie (Tabelul 8) sau CV forţată <50%.
4. Informaţi pacientul asupra situaţiei legale şi a deciziilor ce trebuie luate precum şi despre numirea unui împuternicit.
5. Rediscutaţi cu pacientul despre modalităţile de menţinere în viaţă la fiecare 6 luni.
6. Îndrumarea precoce a pacientului către unităţi specializate în îngrijirea pacientului sau către echipe specializate în îngrijiri la domiciliu, înainte de stadiul terminal al SLA.
7. Luaţi în considerare importanţa problemelor spirituale în ceea ce priveşte calitatea vieţii şi opţiunile de tratament.
8. Pentru tratamentul simptomatic al dispneei şi/sau durerii rezistente folosiţi opioizi sau combinaţii ale acestora cu benzodiazepine dacă pacientul prezintă şi anxietate. Titrarea dozelor în pofida simptomatologiei clinice, nu va avea aproape niciodată ca rezultat depresie respiratorie ameninţătoare de viaţă (Sykes and Thorns, 2003, recomandare de clasa IA).
9. Pentru tratarea oboselii şi confuziei datorate hipercapniei din stadiile terminale, pot fi folosite neuroleptice (clorpromazina 12,5 mg la 4-12 ore po, iv, ir).
10. Se va folosi oxigenoterapie doar dacă este prezenta hipoxia.
Evoluţia ulterioară
Fiind un sindrom cu incidenţă scăzută şi supravieţuire scurtă, cele mai multe recomandări sunt indicaţii de practică clinică corectă bazate pe consensul experţilor în domeniu. Sunt de preferat studiile clinice randomizate dublu-orb şi acestea sunt necesare urgent pentru a îmbunătăţi managementul SLA.
Recomandări de cercetare
1. Sunt necesare studii suplimentare pentru a depista mijloace de diagnostic specifice, mai ales în ceea ce priveşte legătura cu mielopatia cervicală, miozita cu incluziuni şi neuropatiile motorii.
2. Nu există date în ceea ce priveşte efectul clinicilor multidisciplinare asupra calităţii vieţii sau a povarei asupra asistenţei medicale.
3. Sunt necesare studii suplimentare pentru a confirma beneficiile clinicilor multidisciplinare şi care să identifice factorii care influenţează rezultatul.
4. Studii suplimentare sunt necesare pentru a optimiza tratamentul simptomatic, în special tratamentul crampelor musculare, sialoreei şi al secreţiilor bronşice.
5. Sunt necesare urgent criterii mai riguroase pentru folosirea GEP şi GRP, VNIPP şi VT.
6. Studii suplimentare care să evalueze efectele GEP/GRP, dispozitivelor de asistare a tusei şi suportului ventilator asupra calităţii vieţii şi supravieţuirii.
7. Sunt necesare studii suplimentare care să evalueze tulburarea de limbaj şi tratamentul acesteia la pacienţii cu SLA.
8. Sunt necesare studii asupra impactului medico-economic al multor proceduri costisitoare (VNIPP, VP, dispozitive de asistare a tusei, echipamente avansate de comunicare)
Aceste ghiduri vor fi actualizate când va fi necesar, dar în nici un caz în mai puţin de 3 ani de la publicare
Conflicte de interes.
Ghidurile prezente au fost redactate fără sprijin financiar extern. Nici unul dintre autori nu a raportat existenţa conflictelor de interes.
Material suplimentar
Următorul material este diponibil online la http://www. Blackwell-synergy.com
Tabelul S1 Bolile care pot mima SLA/BNM
Tabelul S2 Factori care influenţează reprezentarea cazurilor de SLA familială.
Tabelul S3 Penetranta bolii în cazul SLA asociată cu mutaţia genei SOD1
Tabelul S4 Mutaţia genei SOD1 raportată în cazurile de SLA aparent sporadică.
Tabelul S5 Timpul de supravieţuire în cazul mutaţiei genei SOD1 (fără ventilaţie artificială; het, heterozigoţi; hom, homozigoţi)
Tabelul S6 Mutaţia genei SOD1 asociată cu trăsături atipice pentru SLA (sindromul de durere neuropatică, tulburări ale vezicii urinare)
Tabelul S7 Ghidurile pentru testarea genetică presimptomatică în SLA.
Bibliografie
Abrahams S, Goldstein LH, Kew JJ et al. (1996). Frontal lobe dysfunction in amyotrophic lateral sclerosis. A PET study.Brain 119:2105-2120.
Ackerman GM, Oliver D (1997). Psychosocial support în an outpatient clinic. PalliatMed 11:167-168.
Aggarwal A, Nicholson G (2002). Detection of preclinical motor neurone loss in SOD1 mutation carriers using motor unit number estimation. J Neurol Neurosurg Psychiatry 73:199-201.
Andersen G, Vestergaard K, Riis JO (1993). Citalopram for post-stroke pathological crying. Lancet 342:837-839.
Andersen PM, Forsgren L, Binzer M et al. (1996). Autosomal recessive adult-onset ALS associated with homozygosity for Asp90Ala CuZn-superoxide dismutase mutation. A clinical and genealogical study of 36 patients. Brain 119:1153-1172.
Andersen PM, Nilsson P, Kera'nen M-L et al. (1997). Phenotypic heterogeneity in MND-patients with CuZn superoxide dismutase mutations în Scandinavia. Brain 10:1723-1737.
Andersen PM, Gronberg H, Franzen L, Funegard U (2001). External radiation of the parotid glands significantly reduces drooling in patients with motor neurone diseasewith bulbar paresis. J Neural Sci 191:111-114.
Andersen PM, Sims KB, Xin WW et al. (2003). Sixteen novel mutations in the gene encoding CuZn-superoxide dismutase în ALS. Amyotrop Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 2:62-73.
Annane D, Chevrolet JC, Chevret S, Raphael JC (2000). Nocturnal mechanical ventilation for chronic hypoventilation in patients with neuromuscular and chest wall disorders. Cochrane Database Syst Rev (2):CD001941.
Bak TH, Hodges JR (2004). The effects of motor neurone disease on language: further evidence. Brain Lang 89:354-361.
Battistini S, Giannini F, Greco G et al. (2005). SOD1 mutations în amyotrophic lateral sclerosis: results from a multicenter Italian study. J Neural 252:782-788.
Belsh JM, Schiffman PL (1990). Misdiagnosis in patients with amyotrophic lateral sclerosis. Arch Intern Med 150:2301-2305.
Bensimon G, Lacomblez L, Meininger V et al. (1994). A controlled trial of riluzole in amyotrophic lateral sclerosis. ALS/Riluzole Study Group. N Engl J Med 330:585-591.
Bobowick AR, Brody JA (1973). Epidemiology of motorneuron diseases. N Engl J Med 288:1047-1055.
Borasio GD, Sloan R, Pongratz DE (1998). Breaking the news în amyotrophic lateral sclerosis. J Neural Sci 160(Suppl.1):S127-S133.
Borasio GD, Shaw PJ, Hardiman O, Ludolph AC, Sales Luis ML, Silani V, for the European ALS Study Group (2001a). Standards of palliative care for patients with amyotrophic lateral sclerosis: results of a European survey. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 2:159-164.
Borasio GD, Voltz R, Miller RG (2001b). Palliative care în amyotrophic lateral sclerosis. Neural Clin 19:829-847.
Boukaftane Y, Khoris J, Moulard B et al. (1998). Identification of six novel SOD1 gene mutations în familial amyotrophic lateral sclerosis. Can J Neural Sci 25:192-196.
Bourke SC, Gibson GJ (2004). Non-invasive ventilation în ALS: current practice and future role. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 5:67-71.
Bourke SC, Bullock RE, Williams TL, Shaw PJ, Gibson GJ (2003). Noninvasive ventilation în ALS: indications and effect on the quality of life. Neurology 61:171-177.
Brainin M, Barnes M, Baron J-C et al. (2004). Guidance for the preparation of neurological management guidelines by EFNS scientific task forces –revised recommendations 2004. EurJ Neural 11:577-581.
Bromberg M (1999). Accelerating the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis. Neurologist 5:63-74.
Brooks BR, Belden DS, Roelke K et al. (2001). Survival în Non-Riluzole treated ALS patients is identical before and since 1996: a clinic-based epidemiological study. Amyotrophic lateral sclerosis and other motor neuron disorders 2(Suppl. 2):60-61 (abstract P15).
Brooks BR, Miller RG, Swash M et al. (2000). El Escorial revisited: revised criteria for the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 1:293-299.
Brooks BR, Thisted RA, Appel SH et al. (2004). Treatment of pseudobulbar affect in ALS with dextromethorphan/quinidine: a randomized trial. The AVP-923 ALS Study Group. Neurology 63:1364-1370.
Bruera E, Sweeney C, Willey J et al. (2003). A randomized controlled trial of supplemental oxygen versus air în cancer patients with dyspnea. Palliat Med 17:659-663.
Brugman F, Wokke JH, Vianney de Jong JM, Franssen H, Faber CG, Van den Berg LH (2005). Primary lateral sclerosis as a phenotypic manifestation of familial ALS. Neurology 64:1778-1779.
Burton MJ (1991). The surgical management of drooling. Dev Med Child Neural 33:1110-1116.
Camp-Bruno JA, Winsberg BF, Green-Parsons AR, Abrams JP (1989). Efficacy of benztropine therapy for drooling. Dev Med Child Neural 31:309-319.
Cazzolli PA, Oppenheimer EA (1996). Home mechanical ventilation for amyotrophic lateral sclerosis: nasal compared to tracheostomy-intermittent positive pressure ventilation. J Neurol Sci 139(Suppl.):123-128.
Chio A (1999). Survey: an internaţional study on the diagnostic process and its implications în amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol 246(Suppl. 3):II11-5.
Chio A, Silani V, Italian ALS Stud Group (2001). ALS care în Italy: a nationwide study în neurological centres. J Neurol Sci 191:145-150.
Chio A, Moral G, Balzarino C, Mutani R (2004a). Interdisciplinary ALS Centres: effect of survival and use of health services în a population-based survey. Neurology 62(5):S23.003 (Abstract).
Chio A, Galletti R, Finocchiaro C et al. (2004b). Percutaneous radiological gastrostomy: a safe and effective method of nutriţional tube placement in advanced ALS. J Neurol Neurosurg Psychiatry 75:645-647.
Cobble M (1998). Language impairment în motor neurone disease. J Neurol Sci 160(Suppl. 1):S47-52.
Connolly PS, Shirley EA, Wasson JH, Nierenberg DW. (1992). Treatment of nocturnal leg cramps. A crossover trial of quinine vs vitamin E. Arch Intern Med 152:1877-1880.
Cudkowicz ME, McKenna-Yasek D, Sapp PE et al. (1997). Epidemiology of mutations în superoxide dismutase în amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol 41:210-221.
Damian D, Tattersall MHN (1991). Letters to patients: improving communication in cancer care. Lancet 338:923-925.
Davenport RJ, Swingler RJ, Chancellor AM, Warlow CP (1996). Avoiding false positive diagnoses of motor neuron disease: lessons from the Scottish Motor Neuron Disease Register. J Neurol Neurosurg Psychiatry 60:147-151.
Davies E, Hopkins A (1997). Good practice in the management of adults with malignant cerebral glioma: clinical guidelines. Working Group. Br J Neurosurg 11:318-330.
Dengler R (1999). Current treatment pathways în ALS: a European perspective. Neurology 53:S4-10.
Desport JC, Preux PM, Truong CT, Courat L, Vallat JM, Couratier P (2000). Nutritional assessment and survival în ALS patients. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 1:91-96.
Diener HC, Dethlefsen U, Dethlefsen-Gruber S, Verbeek P (2002). Effectiveness of quinine în treating muscle cramps: a double-blind, placebo -controlled, parallel-group, multicenter trial. Int J Clin Pract 56:243-246.
Dogu O, Apaydin D, Sevim S et al. (2004). Ultrasound-guided versus_blind_intraparotid injections of botulinum toxin-A for the treatment of sialorrhoea in patients with Parkinson's disease. Clin Neurol Neurosurg 106:93-96.
Doyle D (1996). Breaking bad news. J R Soc Med 89:590-591. Drory VW, Goltsman E, Renik JG et al. (2001). The value of muscle exercise in patients with amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Sci 191:133-137.
Evangelista T, Carvalho M, Conceicao I, Pinto A, de Lurdes M, Luis ML (1996). Motor neuropathies mimicking amyotrophic lateral sclerosis/motor neuron disease. J Neurol Sci 139(Suppl.):95-98.
Fong KY, Yu YL, Chan YW et al. (1996). Motor neuron disease în Hong Kong Chinese: Epidemiology and clinical picture. Neuroepidemiology 15:239-245.
Forsgren L, Almay BG, Holmgren G, Wall S (1983). Epidemiology of motor neuron disease în northern Sweden. Acta Neurol Scand 68:20-29.
Forshew DA, Bromberg MB (2003). A survey of clinicans_practice in the symptomatic treatment of ALS. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 4:258-263.
Gallagher JP (1989). Pathologic laughter and crying în ALS: a search for their origin. Acta Neurol Scand 80:114-117.
Garcia-Redondo A, Bustos F, Juan Y, Seva B et al. (2002). Molecular analysis of the superoxide dismutase 1 gene în Spanish patients with sporadic or familial amyotrophic lateral sclerosis. Muscle Nerve 26:274-278.
*Gasser T, Dichgans M, Finsterer J et al. (2001). EFNS task force on molecular diagnosis of neurologic disorders. Part 1. Eur J Neurol 8:299-314.
Gellera C (2001). Genetics of ALS în Italian families. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 2(Suppl. 1):S43-46.
Giagheddu M, Puggioni G, Maşala C et al. (1983). Epidemiologie study of amyotrophic lateral sclerosis în Sardinia, Italy. Acta Neural Scand 68:394-404.
Giess R, Naumann M, Werner E et al. (2000). Injections of botulinum toxin A into the salivary glands improve sialorrhoea în amyotrophic lateral sclerosis. J Neural Neurosurg Psychiatry 69:121-123.
Gunnarsson L-G, Palm R (1984). Motor neuron disease and heavy labour: an epidemiological survey of Varmland county, Sweden. Neuroepidemiology 3:195-206.
Hojer-Pedersen E, Christensen PB, Jensen NB (1989). Incidence and prevalence of motor neuron disease in two Danish counties. Neuroepidemiology 8:151-159.
Haberlandt WF (1959). Genetic aspects of amyotrphic lateral sclerosis and progressive bulbar paralysis. Acta Genet Med Gemellol (Roma) 8:369-373.
Hanayama K, Ishikawa Y, Bach JR (1997). Amyotrophic lateral sclerosis: successful treatment of mucous plugging bymechanical insufflation-exsufflation. Am J Phys Med Rehabil 76:338-339.
Harriman M, Morrison M, Hay J et al. (2001). Use of radiotherapy for control of sialorrhea in patients with amyotrophic lateral sclerosis. J Otolaryngol 30:242-245.
Haverkamp LJ, Appel V, Appel SH (1995). Natural history of amyotrophic lateral sclerosis în a database population. Validation of a scoring system and a model forsurvival prediction. Brain 118:707-719.
Heffernan C, Jenkinson C, Holmes T et al. (2004). Nutriţional management in MND/ALS patients: an evidence based review. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 5:72-83.
Hockstein NG, Samadi DS, Gendron K, Handler SD (2004). Sialorrhea: a management challenge. Am Fam Physician 69:2628-2634.
*Howard RS, Orrell RW (2002). Management of motor neurone disease. Postgrad Med J 78:736-741.
Hyson HC, Johnson AM, Jog MS (2002). Sublingual atropine for sialorrhea secondary to parkinsonism: a pilot study. Mov Disord 17:1318-1320.
lannaccone S, Ferini-Strambi L (1996). Pharmacologic treatment of emotional lability. Clin Neuropharmacol 19:532-535.
Ince PG, Lowe J, Shaw PJ (1998). Amyotrophic lateral sclerosis: current issues in classification, pathogenesis andmolecular pathology. Neuropathol Appl Neurobiol 24:104-117.
Jackson M, Al-Chalabi A, EnayatZE, Chioza B, Leigh PN, Morrison KE (1997). Copper/zinc superoxide dismutase 1 and sporadic amyotrophic lateral sclerosis: analysis of 155 cases and identification of a novel insertion mutation. Ann Neural 42:803-807.
Janzen VD, Rae RE, Hudson AJ (1988). Otolaryngologic manifestations of ALS. J Otolaryngology 17:41-42.
*Jennings AL, Davies AN, Higgins JP, Gibbs JS, Broadley KE (2002). A systematic review of the use of opioids in themanagement of dyspnoea. Thorax 57:939-944.
Jokelainen M (1977). Amyotrophic lateral sclerosis în Finland.II: Clinical characteristics. Acta Neural Scand 56:194-204.
Jones CT, Swingler RJ, Simpson SA, Brock DJ (1995). Superoxide dismutase mutations în an unselected cohort of Scottish amyotrophic lateral sclerosis patients. J Med Genet 32:290-292.
Kesiktas N, Paker N, Erdogan N, Gulsen G, Bicki D, Yilmaz H (2004). The use of hydrotherapy for the management of spasticity. Neurorehabil Neural Repair 18:268-273.
Lacomblez L, Bensimon G, Leigh PN et al. (1996). Doseranging study of riluzole in amyotrophic lateral sclerosis. Amyotrophic Lateral Sclerosis/Riluzole Study Group II. Lancet. 347:1425-1431.
Lee JRJ, Annegers JF, Appel S (1995). Prognosis of ALS and the effects of referral selection. J Neural Sci 132:207-215.
*Leigh PN, Abrahams S, Al-Chalabi A et al. (2003). The management of motor neurone disease. J Neural Neurosurg Psychiatry 70(Suppl. IV):iv32-iv47.
Li TM, Day SJ, Alberman E, Swash M (1986). Differential diagnosis of motoneurone disease from other neurological conditions. Lancet 2:731-733.
Li T-M, Alberman E, Swash M (1988). Comparison of sporadic and familial disease amongst 580 cases of motor neuron disease. J Neural Neurosurg Psychiatry 51:778-784.
Lima A, Evangelista T, de Carvalho M (2003). Increased creatine kinase and spontaneous activity on electromyography, în amyotrophic lateral sclerosis. Electromyogr Clin Neurophysiol 43:189-192.
Lind SE, Good MD, Seidel S, Csordas T, Good BJ (1989). Telling the diagnosis in cancer. J Clin Oncol 7:583-589.
Lyall RA, Donaldson N, Polkey Ml, Leigh PN, Moxham J (2001). Respiratory muscle strength and ventilatory failure în amyotrophic lateral sclerosis. Brain 124:2000-2013.
Marquardt G, Seifert V (2002). Use of intrathecal baclofen for treatment of spasticity în amyotrophic lateral sclerosis. J Neural Neurosurg Psychiatry 72:275-276.
Mathus-Vliegen LM, Louwerse LS, Merkus MP, Tytgat GN, Vianney de Jong JM (1994). Percutaneous endoscopic gastrostomy in patients with amyotrophic lateral sclerosis and impaired pulmonary function. Gastrointest Endosc 40:463-469.
McCIuskey L, Casarett D, Siderowf A (2004). Breaking the news: a survey of ALS patients and their caregivers. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 5:131-135.
Meininger V (1999). Getting the diagnosis right: beyond El Escorial. J Neural 246(Suppl. 3):III10-III15.
Mier RJ, Bachrach SJ, Lakin RC, BarkerT, Childs J, Moran M (2000). Treatment of sialorrhea with glycopyrrolate: a double-blind, dose-ranging study. Arch PediatrAdolescMed 154:1214-1218.
Miller RG (2001). Examining the evidence about treatment în ALS/MND. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 2:3-7.
*Miller RG, Rosenberg JA, Gelinas DF et al. (1999). Practice parameter: the care of the patient with amyotrophic lateral sclerosis (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology: ALS Practice Parameters Task Force. Neurology 52:1311-1323.
MillerRG, Mitchell JD, Lyon M, Moore DH (2002). Riluzole for amyotrophic lateral sclerosis (ALS)/motor neuron disease (MND). Cochrane Database Syst Rev(2):CD001447.
Murphy J (2004). Communication strategies of people with ALS and their partners. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 5:121-126.
Murray TJ, Pride S, Haley G (1974). Motor neuron disease in Nova Scoţia. CMAJ 110:814-817.
Murros K, Fogelholm R (1983). Amyotrophic lateral sclerosis in middle-Finland: an epidemiological study. Acta Neurol Scand 67:41-47.
Newall AR, Orser R, Hunt M (1996). The control of oral secretions în bulbar ALS/MND. J Neurol Sci 139(Suppl.): 43-44.
Niemann S, Joos H, Meyer T et al. (2004). Familial ALS în Germany: origin of the R115G SOD1 mutation by a founder effect. J Neurol Neurosurg Psychiatry 75:1186-1188.
Norris FH Jr, U KS, Sachais B, Carey M. (1979). Trial of baclofen în amyotrophic lateral sclerosis. Arch Neurol 36:715-716.
Oliver D, Borasio GD, Walsh D, eds. (2000). Palliative Care în Amyotrophic Lateral Sclerosis. Oxford University Press, Oxford.
Orrell RW, Habgood JJ, Gardiner I et al. (1997). Clinical and funcţional investigation of 10 missense mutations and a novel frameshift insertion mutation of the gene for copperzinc superoxide dismutase în UK families with amyotrophic lateral sclerosis. Neurology 48:746-751.
Poeck K (1996). Pathologisches lachen und weinen bei bulber amyotrophischer lateralsklerose. Dtsch Med Wochenschr 94:310-314.
Porta M, Gamba M, Bertacchi G, Vaj P (2001). Treatment of sialorrhoea with ultrasound guided botulinum toxin A injection in patients with neurological disorders. J Neurol Neurosurg Psychiatry 70:538-540.
Rosen AD (1978). Amyotrophic lateral sclerosis. Clinical features and prognosis. Arch Neural 35:638-642.
Ross MA, Miller RG, Berchert L et al. (1998). Towards earlier diagnosis of ALS. Revised criteria. Neurology 50:768-772.
Sancho J, Servera E, Diaz J, Marin J (2004). Efficacy of mechanical insufflation-exsufflation în medically stable patients with amyotrophic lateral sclerosis. Chest 125:1400-1405.
dos Santos MT, de Oliveira LM (2004). Use of cryotherapy to enhance mouth opening in patients with cerebral palsy. Spec Care Dentist 24:232-234.
Schiffer RB, Herndon RM, Rudick RA (1985). Treatment of pathological laughing and weeping with amitriptyline. N Engl J Med 312:1480-1482.
Scott AG, Austin HE (1994). Nasogastric feeding in the management of severe dysphagia în motor neurone disease. Palliat Med 8:45-49.
Shaw CE, Enayat ZE, Chioza BA et al. (1998). Mutations în all five exons of SOD-1 may cause ALS. Ann Neural 43:390-394.
Shaw AS, Ampong MA, Rio A, McCIure J, Leigh PN, Sidhu PS (2004). Entristar skin-level gastrostomy tube: primary placement with radiologie guidance in patients with amyotrophic lateral sclerosis. Radiology 233:392-399.
Stalpers LJ, Moser EC (2002). Results of radiotherapy for drooling in amyotrophic lateral sclerosis. Neurology 58:1308.
Sykes N, Thorns A (2003). The use of opioids and sedatives at the end of life. Lancet Oncol 4:312-318.
Talmi YP, Finkelstein Y, Zohar Y (1989). Reduction of salivary flow in amyotrophic lateral sclerosis with Scopoderm TTS. Head Neck 11:565.
Talmi YP, Finkelstein Y, Zohar Y. (1990). Reduction of salivary flow with transdermal scopolamine: a four-year experience. Otolaryngol Head Neck Surg 103:615-618.
Tan EK, Lo YL, Seah A, Auchus AP (2001). Recurrent jaw dislocation after botulinum toxin treatment for sialorrhoea în amyotrophic lateral sclerosis. J Neural Sci 190:95-97.
Thijs V, Peeters E, Theys P, Matthijs G, Robberecht W (2000). Demographic characteristics and prognosis în a Flemish amyotrophic lateral sclerosis population. Acta Neural Belg 100:84-90.
Thornton FJ, Fotheringham T, Alexander M, Hardiman O, McGrath FP, Lee MJ (2002). Amyotrophic lateral sclerosis: enteral nutrition provision-endoscopic or radiologie gastrostomy? Radiology 224:713-717.
Traynor BJ, Codd IIB, Corr B, Forde C, Frost E, Hardiman O (2000). Amyotrophic Lateral sclerosis mimic syndromes. Arch Neural 57:109-113.
Traynor BJ, Alexander M, Corr B et al. (2003a). Effects of a multidisciplinary ALS clinic on survival. J Neural Neurosurg Psychiatry 74:1258-1261.
Traynor BJ, Alexander M, Corr B, Frost E, Hardiman O (2003b). An outcome study of riluzole în amyotrophic lateral sclerosis -a population-based study in Ireland, 1996-2000. J Neural 250:473-479.
Turner MR, Bakker M, Sham P, Shaw CE, Leigh PN, Al-Chalabi A (2002). Prognostic modelling of therapeutic interventions în amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 3:15-21.
Wilbourn AJ (1998). Clinical neurophysiology in the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis: the Lambert and the El Escorial criteria. J Neural Sci 160(Suppl. 1):S25-29.
Winterholler MG, Erbguth FJ, Wolf S, Kat S (2001). Botulinum toxin for the treatment of sialorrhoea în ALS: serious side effects of a transductal approach. J Neural Neurosurg Psychiatry 70:417-418.
Winterholler MG, Heckmann JG, Hecht M, Erbguth FJ (2002). Recurrent trismus and stridor in an ALS patient: successful treatment with botulinum toxin. Neurology 58:502-503.
Anexa nr. 4: Managementul sindroamelor neurologice paraneoplazice: raportul grupului de lucru EFNS
C.A.Vedelera,b, J.C. Antoinec, B.Giomettod, F.Grause, W. Grisoldf, I.K. Hartg, J. Honnorath, P.A.E. Sillevis Smitti, J.J.G.M. Verschuurenj and R.Volzk pentru Paraneoplastic Neurological Syndrome Euronetwork
aDepartment of Neurology, Haukeland University Hospital, Bergen, Norway; bDepartment of Clinical Medicine, University of Bergen, Bergen, Norway; cDepartment of Neurology, Hopital Bellevue, Saint Etienne, France; dDepartment of Neurology and Psychiatry (2Neurologic Clinic) University of Padua, Padua, Italy; eService of Neurology, Institut d'lnvestigacio Biomedica August Pi i Sunyer(IDIBAPS), Hospital Clinic, University of Barcelona, Barcelona, Spain; fLudwig Boltzmann Institut fur Neuroonkologie, Vienna, Linz,Austria; gNeuroimmunology Group, Department of Neurological Science, Liverpool, UK; hAtaxia Research Center, Neurology B, Hospital Neurologique, Lyon, France; iDepartment of Neurology, Erasmus University Medical Center, Rotterdam, The Netherlands; jDepartment of Neurology, Leiden University Medical Center, Leiden, The Netherlands; and kDepartment of Palliative Medicine, University ofCologne, Cologne, Germany
Cuvinte cheie: cancer, investigaţie, neurologie, paraneoplazic, tratament
Sindroamele neurologice paraneoplazice (PNS) reprezintă efectele la distanţă ale cancerului asupra sistemului nervos. Prezentul raport reprezintă o prezentare generală a managementului PNS clasice ca encefalita limbică paraneoplazică, neuronopatia senzorială subacută, degenerescenta cerebeloasă paraneoplazică, mioclonusul-opsoclonusul paraneoplazic, sindromul miastenic Lambert-Eaton şi hiperexcitabilitatea nervoasă periferică paraneoplazică. Miastenia gravis şi neuropatiile paraproteinemice nu sunt incluse în acest raport. Nu au fost posibile recomandări bazate pe dovezi dar s-a ajuns la un consens privind reguli de bună practică medicală. Sunt indicate investigaţiile urgente, în special în sindroamele ce afectează sistemul nervos central, astfel încât să poată fi posibil un tratament cât mai precoce al tumorii şi să poată fi prevenite distrucţia neuronală progresivă şi deficitele neurologice ireversibile. Anticorpii onconeuronali sunt de mare importanţă în investigarea PNS şi sunt utili în depistarea tumorii subiacente. PDG-PET este folositoare atunci când screening-ul radiologie tumoral iniţial a fost negativ. Detecţia şi tratamentul precoce al tumorii par să ofere cea mai mare şansă pentru stabilizarea PNS. Terapia imună nu are de obicei nici un efect sau are un efect moderat asupra sindroamelor ce implică sistemul nervos central însă acest tip de terapie este benefică pentru PNS ce afectează joncţiunea neuromusculară. Toţi pacienţii cu PNS ar trebui să primească tratament simptomatic.
Introducere
Sindroamele neurologice paraneoplazice (PNS) au fost iniţial definite ca sindroame neurologice de cauză necunoscută care de obicei antedatează diagnosticul unui cancer care stă la baza acestui sindrom şi care nu este de obicei evident clinic. În ultimele două decade, s-a descoperit că multe dintre PNS sunt asociate cu anticorpi împotriva unor antigene neuronale exprimate de tumoră (anticorpi onconeuronali) ceea ce a sugerat ca unele dintre SNP sunt mediate imun. PNS sunt rare şi apar la <1% din pacienţii cu cancer. Diagnosticul şi tratamentul PNS sunt importante intrucât deficitul neurologic cauzat de aceste sindroame este de obicei sever iar diagnosticul corect poate duce la descoperirea unei tumori mici cu şansă de vindecare.
Tabelul 1: Sindroame neurologice paraneoplazice şi tratamentul lor

Sindrom paraneoplazic

Tumori asociate frecvent

Anticorpi onconeurali

Răspuns la terapia simptomatică

Răspuns la terapia imunologică

Răspuns la terapia tu morală

Encefalită limbică

SCLC

Hu

Da

Variabil.

Da, pacienţii se stabilizează frecvent dacă se efectuează tratament precoce

 

Cancer testicular

Ma2

 

Pacienţii Ma2 pozitivi şi cei fără anticorpi onconeurali par să răspundă cel mai bine

 
 

Cancer de sân

CV2/CRMP5

   
 

Boală Hodgkin's

Amfifizină

   
 

Timom

VGKC, dar nu sunt specifici pt. paraneoplazie

   

Neuronopatie senzorială subacută

SCLC

Hu

Da

Rar

Da, în special în cazul tratamentului precoce

 

Cancer de sân

CV2/CRMP5

   
 

Cancer ovarian

    
 

Sarcoame

    
 

Boală Hodgkin's

    

Degenerescenţă cerebeloasă

Cancer ovarian

Yo

Da

Rar

Da, în special în boala Hodgkins

 

Cancer de sân

Hu

   
 

SCLC

Tr

   
 

Boală Hodgkin's

CV2/CRMP5

   
  

VGCC, dar nu sunt specifici pt. paraneoplazie

   

Opsoclonus-mioclonus

Cancer pulmonar

Ri

Da

Ocazional la adulţi

Da

 

Cancer de sân

Hu

 

Frecvent la copii

 
 

Cancere în sfera ginecologică

Ma2

   
 

Melanom

Amfifizină

   
 

Histiocitom

De obicei, nici unul, în special la copii

   
 

Neuroblastom la copii

    

Sindrom miastenic Lambert-Eaton

SCLC

VGCC, dar nu sunt specifici pt. paraneoplazie

Da

Da

Da

Hiperexcitabilitatea nervoasă periferică

Timom

VGKC, dar nu sunt specifici Ptr paraneoplazie

Da

Da

Da

 

SCLC

    
 

Non-SCLC

    
 

Boală Hodgkin's

    
 

Plasmocitom

    
SCLC, cancer pulmonar cu celule mici
Recent, criterii de diagnostic pentru PNS au fost publicate de Paraneoplastic Neurological Syndromes Euronetwork. În acest document grupul de lucru EFNS, ca parte a Paraneoplastic Neurological Syndromes Euronetwork, a enunţat principii generale pentru managementul PNS clasice. Metode
Grupul de lucru a luat în considerare diferite sindroame paraneoplazice şi a decis să se concentreze asupra celor clasice [1]: Encefalita limbică paraneoplazică (PLE), neuronopatia senzorială subacută (SSN), degenerescenţa cerebeloasă paraneoplazică (PCD), opsoclonusul-mioclonusul paraneoplazic (POM), sindromul miastenic Lambert-Eaton (LEMS), hiperexcitabilitatea nervoasă periferică paraneoplazică (PPNH) (Tabelul 1). Miastenia gravis nu a fost inclusă şi va fi discutată ulterior pe larg impreună cu sindromul miastenic Lambert-Eaton şi hiperexcitabilitatea nervoasă periferică într-un raport separat al grupului de lucru privind tratamentul bolilor neuromusculare. Neuropatiile paraproteinemice au fost prezentate anterior într-un raport al unui grup de lucru EFNS. Retinopatia paraneoplazică şi dermatomiozita nu au fost incluse în acest raport. Strategiile de cercetare au inclus literatură în limba engleză din bazele de date: Cochrane, MedLine şi PubMed (data ultimei căutări a fost 15 decembrie 2004). Printre cuvintele cheie utilizate pentru căutare au fost: "encefalită limbică", "neuronopatie senzorială", "ataxie cerebeloasă", "mioclonus-opsoclonus", "sindrom miastenic Lambert-Eaton", "neuromiotomie" în combinaţie cu "investigaţie" şi "terapie". Toate dovezile găsite au fost clasificate în clasa IV -rapoarte de cazuri, serii de cazuri şi opiniile experţilor [3]. Astfel, nu putem avea nici o recomandare de nivel A,B sau C [3]. Oricum, prin consens au fost stabilite reguli de buna practică medicală.
Encefalita limbică paraneoplazică
Manifestări clinice
Encefalita limbică paraneoplazică se caracterizează printr-un debut acut sau subacut al unor simptome ce sugerează afectarea sistemului limbic. Pacienţii pot dezvolta pierderi de scurtă durată ale memoriei sau amnezie, pot deveni dezorientaţi sau pot dezvolta psihoze cu halucinaţii vizuale sau auditive sau obsesii cu idei paranoide. În mod obişnuit pot să apară confuzie, depresie şi anxietate. Aproximativ 50% dintre pacienţi prezintă crize generalizate sau parţiale complexe. La majoritatea pacienţilor, simptomele antedatează, în medie cu 3-5 luni, diagnosticul unei tumori. Encefalita limbică paraneoplazică este preferenţial asociată cu: cancerul pulmonar cu celule mici (SCLC) (40%), tumorile germinative primare testiculare (20%), cancerul de sân (8%), limfomul Hodgkin's, timoamele şi teratoamele imature [4].
Investigaţii
La pacienţii cu PLE apar modificări pe imaginile de rezonanţă magnetică (IRM) în aproximativ 60% din cazuri, procentul putând fi cu mult mai mare dacă sunt achiziţionate şi secvenţe FLAIR. Cele mai evidente modificări IRM sunt la nivelul secvenţelor coronale şi în mod tipic constau în hiperintensitaţi anormale de semnal pe secvenţele T2 la nivelul unuia sau ambilor lobi temporali mediali. Pe secvenţele T1 aria limbică temporală poate fi hipointensă şi atrofică şi rar poate apărea un hipersemnal când se foloseşte substanţa de contrast [5]. În absenţa modificărilor pe IRM, examinarea FDG-PET ar trebui să arate o activitate crescută a trasorului la nivelul lobilor temporali mediali, ceea ce poate să reflecte stadiul acut al procesului inflamator [6]. La 45% din pacienţi, EEG arată modificări epileptice la nivelului lobilor temporali, dar la majoritatea pacienţilor apar unde lente la nivel temporal unilateral sau bilateral. Examenul lichidului cefalorahidian arată modificări inflamatorii (ex: pleiocitoză şi benzi oligoclonale) la aproximativ 60% dintre pacienţi.
La 60% dintre pacienţii cu PLE pot fi găsiţi anticorpi onconeuronali în lichidul cefalorahidian şi în ser. Cei mai frecvenţi anticorpi onconeuronali sunt: anti-Hu, anti-Ma2 (cu sau fără anti-Ma1), anti-CV2/CRMP5 şi anti-amfifizină. 78% dintre pacienţii cu PLE şi anticorpi anti-Hu au simptome sugestive pentru disfuncţii în alte zone ale sistemului nervos decât sistemul limbic. De fapt, PLE poate fi afecţiunea de debut sau predominantă la pacienţii cu encefalomielită paraneoplazică (PEM) sau cu sindrom „anti-Hu". Aceşti pacienţi au de obicei peste 40 de ani iar tumora subiacentă este cancerul pulmonar cu celule mici.
Pacienţii ce prezintă doar anticorpi Ma2 sunt de obicei bărbaţi, cu vârsta sub 40 de ani şi se prezintă cu simptome ce sugerează disfuncţii ale diencefalului sau ale porţiunii superioare a trunchiului cerebral. Examinarea prin IRM poate arăta leziuni la nivelul lobilor temporali mediali, hipotalamusului, ganglionilor bazali, talamusului sau coliculilor cvadrigemeni superiori [7]. Anticorpii CV2/CRMP5 sunt detectaţi la pacienţii cu timoame sau cancer pulmonar cu celule mici [8]. Anticorpii VGKC pot fi asociaţi cu PLE şi timoame sau cu encefalita limbică non-paraneoplazică [9-11].
Pacienţii cu vârsta peste 40 de ani, fumători, ce prezintă anticorpi Hu trebuie să fie investigaţi pentru depistarea unui cancer pulmonar cu celule mici. De asemenea, pacienţii anti-Hu pozitivi pot avea tumori extratoracice, dar acestea pot fi considerate responsabile pentru prezenţa PLE numai atunci când exprimă antigene Hu [12]. Absenţa anticorpilor Hu nu exclude prezenţa cancerului pulmonar cu celule mici. La pacienţii cu vârsta peste 40 de ani, fără anticorpi onconeurali, cele mai frecvent asociate tumori sunt cancerul de sân, cancerul pulmonar altul decât cel cu celule mici şi timoamele. Mijloacele imagistice utilizate pentru a detecta cancerul pulmonar cu celule mici includ tomografia computerizată toracică de înaltă rezoluţie (CT) şi PDG-PET, dacă la CT nu s-au găsit modificări [13-14]. O atenţie specială trebuie acordată ganglionilor mediastinali anormali. Bronhoscopia nu arată de obicei modificări. La bărbaţii cu vârsta sub 40 de ani prezenţa anticorpilor Ma2 sugerează prezenţa cancerului testicular care trebuie evaluat ultrasonografic.
Tratament
Abordarea ce oferă cea mai mare ameliorare şi stabilizare a simptomelor neurologice constă în detecţia şi tratamentul precoce al tumorii subiacente. La bărbaţii ce au doar anticorpi Ma2 şi prezintă un risc crescut de a avea cancer testicular (prezenţa calcificărilor şi testicul necoborât) este indicată de elecţie orhidectomia şi examinările seriate ale testiculelor pentru a exclude un carcinom in situ.
Abundenţa dovezilor că PLE este mediată imun a dus la utilizarea terapiei imunologice. Nu există dovezi referitor la care terapie imunologică ar trebui folosită. Pacienţii sunt de obicei trataţi cu una sau mai multe din următoarele: imunoglobuline administrate intravenos, plasmafereză, corticoterapie [4]. Pacienţii cu PLE fără anticorpi onconeuronali sau cu anticorpi Ma2 (cu sau fără Ma1) par să răspundă mai bine la terapia imunologică [4]. Terapia simptomatică la pacienţii cu PLE se adresează crizelor epileptice şi simptomelor din sfera psihiatrică.
Neuronopatia senzitiva subacută (SSN)
Manifestări clinice
Deşi s-a raportat prezenţa mai multor neuropatii în context paraneoplazic, numai SSN este considerată a fi un sindrom neurologic paraneoplazic clasic [1]. SSN este asociată în 70-80% din cazuri cu cancerul pulmonar cu celule mici, dar poate apărea şi la pacienţii cu cancer de sân, cancer ovarian, sarcoame şi boală Hodgkin's [15]. SSN precede manifestările clinice evidente ale cancerului subiacent în medie cu 4,5 luni. Debutul SSN este de obicei subacut şi rapid progresiv pe parcursul mai multor săptămâni, ulterior se ajunge la o fază de platou. Distribuţia este frecvent multifocală şi asimetrică. Simptomele constau în durere şi parestezii [12]. Membrele superioare sunt afectate de obicei încă de la debut sau sunt aproape invariabil implicate pe parcursul evoluţiei. Tulburarea de sensibilitate, afectând în special sensibilitatea profundă, duce de obicei la ataxie senzorială severă iar reflexele osteotendionoase sunt absente. Pot apărea tulburări de sensibilitate şi la nivelul feţei, toracelui şi abdomenului. Mulţi dintre pacienţi devin imobilizaţi la pat dar au fost raportate şi cazuri în care evoluţia a fost foarte lentă [16]. SSN apare la 74% dintre pacienţii cu encefalomielită paraneoplazică fiind manifestarea predominantă în 50-60% din cazuri şi singura manifestare în 24% din cazuri [12]. Poate apărea frecvent neuropatie autonomiei manifestată prin pseudo-ocluzii la nivelul tractului digestiv.
Investigaţii
La analiza lichidului cefalorahidian pot apărea concentraţii ridicate de proteine, pleiocitoză şi uneori benzi oligoclonale. Marca electrofiziologică este o alterare severă şi difuză a potenţialelor de acţiune electrice nervoase senzoriale care sunt fie absente fie mult reduse [17]. Vitezele de conducere motorii pot fi uşor modificate. De obicei nu este nevoie de biopsie nervoasă, dar aceasta poate fi uneori de ajutor în diferenţierea SSN de mononeuropatiile multiple datorate vasculitelor. Anticorpii Hu sunt cel mai frecvent asociaţi cu SSN. Specificitatea lor estimată în diagnosticul cancerului la pacienţii cu suspiciune de SSN este de 99%, dar sensibilitatea este de 82% [19]. Absenţa anticorpilor Hu nu exclude prezenţa unui cancer subiacent. În neuropatiile periferice pot fi prezenţi şi anticorpii CV2/CRMP5 [20]. În această situaţie neuropatia este de obicei senzitiva sau senzitivo-motorie, membrele superioare fiind mai puţin frecvent implicate, dar se poate asocia frecvent ataxie cerebeloasă [8-21]. Pattern-ul electrofiziologic este axonal sau mixt axonal şi demielinizant. Cancerul pulmonar cu celule mici, tumorile neuroendocrine şi timoamele sunt de obicei asociate cu anticorpi CV2/CRMP5. Atunci când tomografia computerizată toracică de înaltă rezoluţie nu arată modificări se recomandă efectuarea FDG-PET [13,14].
Tratament
Într-un studiu retrospectiv pe 200 de pacienţi cu PEM/SSN, tratamentul tumorii a fost un predictor independent al ameliorării şi stabilizării afecţiunii neurologice [12] ceea ce sugerează că diagnosticul precoce al cancerului reprezintă cel mai important mod de stabilizare a simptomelor neurologice. Deşi analize ocazionale arată că pacienţii cu SSN şi anticorpi Hu pot beneficia de pe urma terapiei imunosupresive, serii mai largi nu au arătat un beneficiu clar al imunoglobulinelor administrate intravenos,corticoterapiei, plasmaferezei sau ciclofosfamidei, administrate singure sau în combinaţii [22]. Tratamentul simptomatic se adresează durerii neuropatice, ataxiei senzoriale şi manifestărilor autonomice (ex: hipotensiunea ortostatică).
Degenerescenta cerebeloasă paraneoplazică (PCD)
Manifestări clinice
Degenerescenta cerebeloasă paraneoplazică se caracterizează prin instalarea subacută a unei disfuncţii pancerebeloase severe. Semnele cerebeloase debutează de obicei cu ataxia mersului şi progresează pe parcursul mai multor săptămâni sau luni către ataxie de obicei simetrică a trunchiului şi membrelor, cu dizartrie şi nistagmus[23]. Ocazional simptomatologia se instalează brusc, în mai puţin de câteva ore sau zile. Vertijul este obişnuit şi mulţi pacienţi se plâng de diplopie. Deficitul cerebelos de obicei se stabilizează dar pacienţii sunt intens afectaţi şi cei mai mulţi devin imobilizaţi la pat în primele trei luni de la diagnostic. PCD este asociată cu precădere cu cancerul ovarian, cancerul de sân, cancerul pulmonar cu celule mici şi boala Hodgkin's.
Investigaţii
Examinarea prin rezonanţă magnetică cerebrală nu arată modificări în stadiile precoce, ulterior, în stadiile tardive poate demonsta atrofie cerebeloasă. Analiza lichidului cefalorahidian arată semne inflamatorii fără prezenţa celulelor neoplazice (ex: pleiocitoză şi benzi oligoclonale) la aproximativ 60% dintre pacienţii cu PCD.
Cel mai frecvent asociaţi cu PCD sunt anticorpii Yo. Aceşti pacienţi sunt în majoritate femei cu o medie de vârstă de 61 de ani. Cancerele asociate sunt cel de ovar, cel de sân şi cele din sfera ginecologică. Pacienţii cu anticorpi Hu, spre deosebire de cei ce prezintă anticorpi Yo, au mai frecvent cancer pulmonar cu celule mici, sunt în egală măsură femei sau bărbaţi şi prezintă de obicei alte manifestări neurologice datorate encefomielitei paraneoplazice [12]. Neuropatia apare la 60% dintre pacienţii cu PCD şi anticorpi CV2/CRMP5 [8,21], acest tip de anticorpi apărând la aproximativ 7% dintre pacienţii cu PCD [24]. Cei cu anticorpi CV2/CRMP5 sunt în majoritate bărbaţi (70%) cu o medie de vârstă de 62 de ani. Cel mai frecvent asociat este cancerul pulmonar cu celule mici (60%). Anticorpii Tr sunt specifici pacienţilor cu PCD şi boală Hodgkin's, care este al treilea cancer ca frecvenţă ce se ascociază cu PCD, după cel pulmonar cu celule mici şi cel ovarian. Spre deosebire de ceilalţi anticorpi, cei Tr dispar de obicei după tratamentul tumorii sau, la unii pacienţi, sunt găsiţi numai în lichidul cefalorahidian [25]. Anticorpii Ri sunt observaţi în principal la pacienţii cu ataxie cerebeloasă şi opsoclonus-mioclonus paraneoplazic. Cancerele asociate sunt cel de sân şi de plămân. Au fost raportate câteva cazuri de PCD la pacienţi cu anticorpi anti amfifizină, Ma2, Zic4, mGluRI sau VGCC [1,26,27]. Absenţa anticorpilor onconeurali nu exclude diagnosticul de PCD, numai 50% dintre pacienţii cu PCD prezentând astfel de anticorpi [24]. Dacă se suspectează un cancer pulmonar cu celule mici trebuie efectuată o tomografie computerizată toracică de înaltă rezoluţie. O atenţie specială trebuie acordată ganglionilor mediastinali anormali. Bronhoscopia nu arată de obicei modificări. Utilizarea FDG-PET ar trebui rezervată pacienţilor cu anticorpi onconeurali la care imagistica convenţională nu a depistat tumora subiacentă [13,14]. La pacienţii fără anticorpi onconeurali sensibilitatea şi specificitatea FDG-PET sunt scăzute. Dacă se suspectează o tumoră în sfera ginecologică sunt recomandate o examinare atentă a regiunii mamare şi pelvine, mamografie şi tomografie computerizată pelvină. Dacă, cu ajutorul acestor explorări nu se găseşte nici o malignitate atunci sunt justificate explorarea chirurgicală şi anexectomia, în special la femeile în perioada postmenopauză ce au anticorpi Yo [23].
Tratament
Tratamentul tumorii subiacente are cele mai mari şanse de a stabiliza acest sindrom [27]. Terapia imunologică este rareori eficientă, dar sunt raportate câteva cazuri de ameliorări la pacienţi ce au primit imunoglobuline administrate intravenos, steroizi sau plasmafereză [22,29,30]. Pacienţii cu anticorpi anti-Tr şi boală Hodgkin au şanse mai mari de ameliorare decât cei cu alte tipuri de anticorpi [25]. Pentru cei cu anticorpi Yo, prognosticul este mai rezervat în cazul cancerului ovarian şi mai bun în cazul cancerului de sân [31]. Prognosticul este de asemenea mai bun la pacienţii fără anticorpi onconeurali faţă de cei cu anticorpi Hu [24]. Tratamentul simptomatic al ataxiei cerebeloase include neuroreabilitare cu terapie logopedică şi reeducarea deglutitiei. Administrarea de propranolol sau medicamente antiepileptice duce la îmbunătăţiri modeste.
Opsoclonusul-mioclonusul paraneoplazic (POM)
Manifestări clinice
Opsoclonusul reprezintă mişcarea involuntară a ochilor în orice direcţie. Nu se remite la întuneric şi nici la închiderea ochilor şi poate apărea intermitent, sau în cazurile mai severe poate fi permanent. În POM, opsoclonusul este deseori acompaniat de semne cerebeloase ca ataxia mersului şi mioclonusul membrelor, constituind aşa-numitul sindrom „dancing eyes -dancind feet" şi de encefalopatie [32-34]. În contrast cu celelalte sindroame paraneoplazice evoluţia POM este fluctuentă, cu remisiuni şi recăderi [32-35].
La copii, cea mai frecvent asociată tumoră este neuroblastomul [36-37]. La adulţi, sindromul se asociază frecvent cancerului pulmonar, cancerului de sân sau cancerelor din sfera ginecologică (ovar, uter) [38-40]. Sunt menţionate în literatură şi cazuri singulare de asociere cu alte tipuri de cancer: melanom [41] şi histiocitom fibros malign [42].
Investigaţii
Examinările RM au aspect normal dar analiza lichidului cefalorahidian poate să arate pleiocitoză uşoară şi nivel crescut de proteine. Majoritatea copiilor [43,44] şi adulţilor nu prezintă un anticorp onconeural bine definit [38-45]. La pacienţii la care totuşi se găsesc anticorpi aceştia sunt de obicei anti-Hu, anti-amfifizină, anti-Ri sau anti-Ma2 [38,46-48].
La copii ar trebui să fie căutat un neuroblastom ocult cu ajutorul CT sau RM toracic şi abdominal, determinărilor de catecolamine urinare (VMA şi HVA) şi imagisticii ce foloseşte metaiodobenzilguanida [49]. Atunci când nu se depistează nici o tumoră evaluarea ar trebui repetată după câteva luni [50].
Tratament
Tratamentul tumorii este cel mai eficient tratament [38]. La copii, POM se poate ameliora după administrarea de hormon adrenocorticotrop, steroizi sau imunoglobuline, dar frecvent persistă semne ale CNS [36,50,51]. Spre deosebire de opsoclonusul-mioclonusul idiopatic, în cel paraneoplazic nu s-au demonstrat beneficii clare ale terapiei imunologice [38]. În câteva cazuri s-au descris ameliorări după administrarea de steroizi, ciclofosfamidă, azatioprină, imunoglobuline i.v., plasmafereză sau plasmafiltrare cu coloană de proteine A [35, 52-54]. Tratamentul simptomatic al nistagmusului şi oscilopsiei include utilizarea medicamentelor anti-epileptice, a baclofenului sau a propranololului [34]. Mioclonusul poate fi tratat cu medicamente anti-epileptice.
Sindromul miastenic Lambert-Eaton
Manifestări clinice
La mai mult de 90% din pacienţi, la debut apare deficit motor crural proximal. Slăbiciunea musculară se poate extinde ulterior şi la alţi muşchi scheletici în sens caudo-cranial, dar foarte rar duce la necesitatea folosirii suportului ventilator. Ptoza şi oftalmoplegia tind să fie mai atenuate decât în miastenia gravis [54]. Disfuncţia autonomă se caracterizează prin prezenţa uscăciunii gurii, uscăciunii ochilor, vederii înceţoşate, impotenţei, constipaţiei, disfuncţiei sudoripare şi a hipotensiunii ortostatice [55]. Disfuncţia autonomă este în majoritatea cazurilor uşoară-moderată, în contrast cu alte SSN/PEM în care această disfuncţie este sever dizabilitantă. În cazuri rare, pacienţii cu LEMS şi cancer pulmonar cu celule mici dezvoltă PCD [24-28].
Investigaţii
Studiile electrofiziologice arată o amplitudine redusă a potenţialului de acţiune muscular după stimulare nervoasă cu o scădere de peste 10% atunci când se foloseşte stimularea cu frecvenţe mici (3Hz) şi cu o creştere de peste 100% după contracţia musculară voluntară maximă pentru o perioadă de 15 secunde. Stimularea cu frecvenţe înalte >20Hz produce o creştere importantă, dar este dureroasă şi de obicei nu este necesară. Anticorpii anti VGCC de tip P/Q sunt prezenţi în ser la peste 85% din pacienţi [56]. Aceşti anticorpi apar în ambele forme de LEMS, cu sau fără prezenţa cancerului pulmonar cu celule mici. S-au găsit în ser şi anticorpi VGCC de tip N, dar contribuţia lor la slăbiciunea musculară sau disfuncţia autonomică este probabil mică; nu sunt folosiţi în scop diagnostic. La jumătate dintre pacienţii cu LEMS va fi diagnosticat cancerul pulmonar cu celule mici în mai puţin de doi ani. Un studiu retrospectiv pe 77 de pacienţi cu LEMS a arătat că pacienţii fumători (actuali sau foşti), HLA-B8 negativi au avut o şansă de 69% de a dezvolta cancer pulmonar cu celule mici. În contrast, nici unul dintre cei 24 de pacienţi, care nu au fumat niciodată şi erau HLA-B8-pozitivi, nu au dezvoltat acest tip de cancer [57]. Oricum, se recomandă ca toţi pacienţii să fie examinaţi prin tomografie computerizată toracică de înaltă rezoluţie, bronhoscopie atunci când este cazul şi, dacă tomografia nu arată modificări, prin PDG-PET. Acest protocol de investigaţie este important în mod special pentru pacienţii cu risc crescut (fumători, HLA-B8 negativi). Pacienţii ar trebui urmăriţi pentru o perioadă de 4 ani prin efectuarea tomografiilor la fiecare 6 luni.
Tratament
La pacienţii cu cancer pulmonar cu celule mici este importantă terapia oncologică. Rezultatele desprinse dintr-un studiu retrospectiv pe o serie mică de pacienţii arată că după tratamentul specific al tumorii, sindromul neurologic s+a remis în 6-12 luni [58]. Un pacient la care s-au efectuat rezecţie locală şi radioterapie nu a avut recăderi timp de 12 ani. Chimioterapia, care este prima opţiune de tratament, are efect imunosupresiv în LEMS. S-a demonstrat că prezenţa LEMS la pacienţii cu cacncer pulmonar cu celule mici creşte supravieţuirea [59]. Tratamentul simptomatic constă în administrarea de 3,4-diaminopiridină [60] şi dacă se adaugă şi piridostigmină se poate obţine un efect terapeutic adiţional. Dacă această terapie nu este suficientă pot fi luate în considerare steroizii, azatioprina, plasmafereza şi imunoglobulinele administrate intravenos.
Hiperexcitabilitatea nervoasă periferică paraneoplazică (PPNH)
Manifestări clinice
Cea mai obişnuită formă de hiperexcitabilitate nervoasă periferică (PNH) (numită şi neuromiotonie sau sindrom Isaacs) este autoimună şi este cauzată de obicei de anticorpii VGKC [61]. PPNH apare la până la 25% din pacienţi şi poate antedata detecţia tumorii cu până la 4 ani [62]. Într-un studiu pe 60 de pacienţi, şapte (12%) au avut timom şi miastenia gravis, doi (3%) au avut timom fără a avea şi miastenia gravis, patru (7%) au avut cancer pulmonar cu celule mici şi unul (2%) a avut adenocarcinom pulmonar [62]. PPNH poate să apară şi la pacienţii cu boală Hodgkin's [63,64] sau la cei cu plasmocitom [65].
Caracteristica hiperexcitabilităţii nervoase periferice este hiperactivitatea spontană şi continuă a muşchilor scheletici, de obicei sub formă de mioclonii şi crampe dureroase uneori acompaniate de variate combinaţii de rigiditate, pseudomiotonie, pseudotetanie şi slăbiciune [66]. Aproximativ 33% din pacienţi au şi tulburări de sensibilitate şi până la 50% au hiperhidroză sugerând afectarea sistemului nervos autonom. Poate fi afectat şi sistemul nervos central, cu apariţia tulburărilor de personalitate, insomniei, psihozei cu idei iluzorii, halucinaţiilor şi disfuncţiei autonomice (Sindromul Morvan's).
Investigaţii
Electromiografia este utilă în confirmarea diagnosticului de hiperexcitabilitate nervoasă periferică şi în excluderea altor cauze de hiperactivitate musculară continuă ca sindromul „stiff" al membrelor. Studiul conducerii nervoase poate să evidenţieze o neuropatie periferică subiacentă [62,66].
Nu există nici un anticorp care să indice dacă hiperexcitabilitatea nervoasă periferică este de origine paraneoplazică. Anticorpii VGKC sunt prezenţi la 35% dintre pacienţii cu hieprexcitabilitate nervoasă periferică dobândită, acest procent crescând la 80% la cei cu timoame [61]. Aceşti anticorpi sunt prezenţi şi la cei cu PLE şi timom fără PNH şi la cei cu encefalită limbică non-paraneoplazică [9-11]. Anticorpii Hu pot fi de ajutor în cazul în care un pacient cu PPNH a avut cancer pulmonar cu celule mici [67]. Căutarea paraproteinelor în ser şi urină poate ajuta la identificarea plasmocitoamelor [65].
Este indicat examenul computer tomografie mediastinal cu contrast întrucât până la 15% din pacienţi au un timom, uneori în absenţa miasteniei gravis sau a anticorpilor AchR [62]. Este utilă şi efectuarea unuei examinări tomografice toracice de înaltă rezoluţie întrucât aproximativ 10% din pacienţii cu PNH au cancer pulmonar cu celule mici sau adenocarcinom pulmonar [62]. Examinarea CT poate de asemenea identifica pacienţii cu boală Hodgkins [63,64]. PDG-PET este investigaţia de elecţie atunci când există suspiciunea unei malignităţi dar investigaţiile iniţiale nu o detectează. La cei ce au risc crescut de cancer pulmonar este indicată urmărirea pe o perioadă de până la 4 ani [62].
Tratament
PPNH se ameliorează de obicei sau se poate chiar remite după tratamentul oncologic adecvat [63,65-67].
Observaţia că majoritatea cazurilor de PPNH sunt autoimune a dus la încercarea administrării medicamentelor imunomodulatoare, inclusiv la câţiva pacienţi cu timoame [66,68] ale căror simptome erau dizabilitante sau refractare la terapia simptomatică. Plasmafereza produce de obicei o ameliorare clinic semnificativă ce durează în medie 6 săptămâni şi este însoţită de o scădere a activităţii electromiografice [66] şi de o scădere a titrurilor de anticorpi VGKC [69]. Experienţa sugerează că şi imunoglobulinele administrate intravenos pot ajuta [70] deşi s-a raportat agravarea PNH la un pacient după administrarea lor şi eficienţă inferioară plasmaferezei la altul [72]. Prin analogie cu LEMS, anumiţi pacienţi cu PPNH refractară la alte forme de tratament pot beneficia de şedinţe repetate de terapie imunomodulatorie la fiecare 6-8 săptămâni.
Prednisolonul, cu sau fără azatioprină, a fost util la unii pacienţi cu PNH autoimună [66,73], inclusiv la câţiva pacienţi cu PPNH asociată timomului a căror simptomatologie nu s-a îmbunătăţit după timectomie [66]. Toate formele de hiperexcitabilitate nervoasă periferică, inclusiv cele paraneoplazice, se ameliorează de obicei după tratamentul simptomatic cu medicamente anti-epileptice [66].
Recomandări de bună practică medicală
- Pacienţii cu PNS prezintă de obicei simptome neurologice înainte de detecţia tumorii subiacente. Anticorpii onconeurali ar trebui să fie căutaţi seriat la pacienţii cu suspiciune de PNS. Anticorpii sunt importanţi pentru diagnosticul şi localizarea tumorii.
- Sunt importante investigaţiile radiologice pentru detecţia tumorii (ex: examinarea tomografiei de înaltă rezoluţie pentru cancerul pulmonar cu celule mici), dar acestea ar trebui urmate de PDG-PET dacă nu se găseşte tumora.
- Pacienţii trebuie urmăriţi la intervale regulate, de exemplu la fiecare 6 luni pe o perioadă de până la 4 ani, cu scopul de a detecta tumora atunci când screening-ul iniţial a fost negativ.
- Cea mai de succes abordare în vederea stabilizării PNS este detecţia şi tratamentul precoce al tumorii subiacente. Aceasta presupune colaborarea cu oncologi, pneumologi, ginecologi sau pediatri, în funcţie de tipul tumorii asociate.
- Terapia imunologică (steroizi, plasmafereză, imunoglobuline administrate intravenos) nu are de obicei nici un efect sau are un efect modest în PLE, SSN şi PCD.
- Copiii cu POM pot răspunde bine la terapie imunologică; la adulţii cu POM însă, nu există dovezi clare ale eficienţei acestei terapii.
- Terapia imunologică la pacienţii cu LEMS sau PPNH duce la ameliorarea simptomatologiei.
- Toţi pacienţii cu PNS ar trebui să beneficieze de tratament simptomatic.
Declaraţie
Acest studiu a fost finanţat prin Grant-ul Uniunii Europene cu numărul QLG1-CT-2002-01756.
Bibliografie
1. Graus F, Delattre JY, Antoine JC, et al. Recommended diagnostic criteria for paraneoplastic neurological syndromes. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2004; 75: 1135-1140.
2. Willison HJ, Ang W, Gilhus NE, et al. EFNS Task force report: a questionnaire-based survey on the service provision and quality assurance for determination of diagnostic autoantibody tests in European neuroimmunology centres. European Federation of Neurological Societies. European Journal of Neurology 2000; 7: 625-628.
3. Brainin M, Barnes M, Baron J-C, et al. Guidance for the preparation of neurological management guidelines by EFNS scientific task forces - revised recommendations 2004. European Journal of Neurology 2004; 11: 577-581.
4. Gultekin SH, Rosenfeld MR, Voltz R, et al. Paraneoplastic limbic encephalitis: neurological symptoms, immunological findings and tumor association în 50 patients. Brain 2000; 123: 1481-1494.
5. Dirr LY, Elster AD, Donofrio PD, Smith M. Evolution of brain abnormalities in limbic encephalitis. Neurology 1990; 40: 1304-1306.
6. Provenzale JM, Barboriak DP, Coleman RE. Limbic encephalitis: comparison of FDG PET and MRI findings. American Journal of Roentgenology 1998; 18: 1659-1660.
7. Dalmau J, Graus F, Villarejo A, et al. Clinical analysis of anti-Ma2-associated encephalitis. Brain 2004; 127: 1831 -1844.
8. Yu Z, KryzerTJ, Grisemann GE, et al. CRMP-5 neuronal autoantibody: marker of lung cancer and thymomarelated autoimmunity. Annals of Neurology 2001; 49: 146-154.
9. Buckley C, Oger J, Clover L, et al. Potassium channel antibodies in two patients with reversible limbic encephalitis. Annals of Neurology 2001; 50: 74-79.
10. Pozo-Rosich P, Clover L, Saiz A, et al. Voltage-gated potassium channel antibodies în limbic encephalitis. Annals of Neurology 2003; 54: 530-533.
11. Vincent A, Buckley C, Schott JM, et al. Potassium channel antibody-associated encephalopathy: a potentially immunotherapy-responsive form of encephalitis. Brain 2004; 127: 701-712.
12. Graus F, Keime-Guibert F, Ren"e R, et al. Anti-Huassociated paraneoplastic encephalomyelitis: analysis of 200 patients. Brain 2001; 124: 1138-1148.
13. Linke R, Schroeder M, Helmberger T, Voltz R. Antibodypositive paraneoplastic neurologic syndromes: value of CT and PET for tumor diagnosis. Neurology 2004; 63:282-286.
14. Younes-Mhenni S, Janier MF, Cinotti L, et al. FDG-PET improves tumour detection in patients with paraneoplastic neurological syndromes. Brain 2004; 127: 2331-2338.
15. Horwich MS, Cho L, Porro RS, Posner JB. Subacute sensory neuropathy: a remote effect of carcinoma. Annals of Neurology 1977; 2:7-19.
16. Graus F, Bonaventura I, Uchya M, et al. Indolent anti-Hu-associated paraneoplastic sensory neuropathy. Neurology 1994; 44: 2258-2261.
17. Camdesssanche JP, Antoine JC, Honnorat J, et al. Paraneoplastic peripheral neuropathy associated with anti-Hu antibodies. A clinical and electrophysiological study of 20 patients. Brain2002; 125: 166-175.
18. Younger DS, Dalmau J, Inghirami G, et al. Anti-Huassociated peripheral nerve and muscle microvasculitis. Neurology 1994; 44: 181-183.
19. Molinuevo JL, Graus F, Serrano C, et al. Utility of anti-Hu antibodies in the diagnosis of paraneoplastic sensory neuropathy. Annals of Neurology 1998; 4: 976-980.
20. Antoine JC, Honnorat J, Camdessanche JP, et al. Paraneoplastic anti-CV2 antibodies react with peripheral nerve and are associated with a mixed axonal and demyelinating peripheral neuropathy. Annals of Neurology 2001; 49:214-221.
21. Honnorat J, Antoine JC, Derrington E, et al. Antibodies to a subpopulation of glial cells and a 66 kDa developmental protein in patients with paraneoplastic neurological syndromes. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1996; 61: 270-278.
22. Keime-Guibert F, Graus F, Fleury A, et al. Treatment of paraneoplastic neurological syndromes with antineuronal antibodies (anti-Hu, anti-Yo) with a combination of immunoglobulins, cyclophosphamide, and methylprednisolone. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2000; 68: 479-482.
23. Peterson K, Rosenblum MK, Kotanides H, Posner JB.Paraneoplastic cerebellar degeneration. I. A clinical analysis of 55 anti-Yo antibody-positive patients. Neurology 1992; 42: 1931 -1937.
24. Mason WP, Graus F, Lang B, et al. Small-cell lung cancer,paraneoplastic cerebellar degeneration and the Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Brain 1997; 120: 1279-1300.
25. Bernal F, Shamsi' li S, Rojas I, et al. Anti-Tr antibodies as markers of paraneoplastic cerebellar degeneration and Hodgkin's disease. Neurology 2003; 60: 230-234.
26. Graus F, Lang B, Pozo-Rosich P, et al. P/Q type calcium channel antibodies în paraneoplastic cerebellar degeneration with lung cancer. Neurology 2002; 59: 764-766.
27. Shamsi' li S, Grefkens J, de Leeuw B, et al. Paraneoplastic cerebellar degeneration associated with antineuronal antibodies: analysis of 50 patients. Brain 2003; 126: 1409-1418.
28. Fukuda T, Motomura M, Nakao Y, et al. Reduction of P/Q-type calcium channels in the postmortem cerebellum of paraneoplastic cerebellar degeneration with Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Annals of Neurology 2003; 53: 21-28.
29. Widdess-Walsh P, Tavee JO, Schuele S, Stevens GH. Response to intravenous immunoglobulin în anti-Yo associated paraneoplastic cerebellar degeneration: case report and review of the literature. Journal of Neuro-Oncology 2003; 63: 187-190.
30. Vernino S, O'Neill BP, Marks RS, et al. Immunomodulatory treatment trial for paraneoplastic neurological disorders. Neuro-oncol 2004; 6: 55-62.
31. Rojas I, Graus F, Keime-Guibert F, et al. Long-term clinical outcome of paraneoplastic cerebellar degeneration and anti-Yo antibodies. Neurology 2000; 55:713-715.
32. Anderson NE, Budde-Steffen C, Rosenblum MK, et al. Opsoclonus, myoclonus, ataxia, and encephalopathy în adults with cancer: a distinct paraneoplastic syndrome. Medicine 1988; 67: 100-109.
33. Buttner U, Straube A, Handke V. Opsoclonus and ocular flutter. Nervenarzt 1997; 68: 633-637.
34. Straube A, Leigh RJ, Bronstein A, et al. EFNS task forcetherapy of nystagmus and oscillopsia. European Journal of Neurology 2004; 11: 83-89.
35. Dropcho EJ, Kline LB, Riser J. Antineuronal (anti-Ri) antibodies in a patient with steroid-responsive opsoclonus-myoclonus. Neurology 1993; 43: 207-211.
36. Mitchell WG, Davalos-Gonzalez Y, Brumm VL, et al. Opsoclonus-ataxia caused by childhood neuroblastoma: developmental and neurologic sequelae. Pediatrics 2002; 109: 86-98.
37. Gambini C, Conte M, Bernini G, et al. Neuroblastic tumors associated with opsoclonus-myoclonus syndrome: histological, immunohistochemical and molecular features of 15 Italian cases. Virchows Archiv 2003; 442: 555-562.
38. Bataller L, Graus F, Saiz A, Vilchez JJ. Clinical outcome în adult onset idiopathic or paraneoplastic opsoclonusmyoclonus. Brain2001; 124: 437-443.
39. Voltz R. Paraneoplastic neurological syndromes: an update on diagnosis, pathogenesis, and therapy. Lancet Neurology 2002; 1: 294-305.
40. Darnell JC, Posner JB. Paraneoplastic syndromes involving the nervous system. New England Journal of Medicine 2003; 349: 1543-1554.
41. Berger JR, Mehari E. Paraneoplastic opsoclonusmyoclonus secondary to malignant melanoma. Journal of Neuro-Oncology 1999; 41: 43-45.
42. Zamecnik J, Cerny R, Bartos A, et al. Paraneoplastic opsoclonusmyoclonus syndrome associated with malignant fibrous histiocytoma: neuropathological findings.Ceskoslovenska Patologie 2004; 40: 63-67.
43. Antunes NL, Khakoo Y, Matthay KK, et al. Antineuronal antibodies in patients with neuroblastoma and paraneoplastic opsoclonus-myoclonus. Journal of Pediatric Hematology/oncology 2000; 22:315-320.
44. Pranzatelli MR, Tate ED, Wheeler A, et al. Screening for autoantibodies in children with opsoclonus-myoclonusataxia. Pediatric Neurology 2002; 27: 384-387.
45. Bataller L, Rosenfeld MR, Graus F, et al. Autoantigen diversity in the opsoclonus-myoclonus syndrome. Annals of Neurology 2003; 53: 347-353.
46. Prestigiacomo CJ, Balmaceda C, Dalmau J. Anti-Riassociated paraneoplastic opsoclonus-ataxia syndrome în a man with transitional cell carcinoma. Cancer 2001; 91:1423-1428.
47. Wong AM, Musallam S, Tomlinson RD, et al. Opsoclonus în three dimensions: oculographic, neuropathologic and modelling correlates. Journal of the Neurological Sciences 2001; 189: 71-81.
48. Wirtz PW, Sillevis Smitt PA, Hoff Jl, et al. Anti-Ri antibody positive opsoclonus-myoclonus în a male patient with breast carcinoma. Journal of Neurology 2002; 249: 1710-1712.
49. Swart JF, de Kraker J, van der Lely N. Metaiodobenzylguanidine total-body scintigraphy required for revealing occult neuroblastoma în opsoclonus-myoclonus syndrome. European Journal of Pediatrics 2002; 161: 255-258.
50. Hayward K, Jeremy RJ, Jenkins S, et al. Long-term neurobehavioral outcomes in children with neuroblastoma and opsoclonus-myoclonus-ataxia syndrome: relationship to MRI findings and anti-neuronal antibodies. Journal of Pediatrics 2001; 139: 552-559.
51. Rudnick E, Khakoo Y, Antunes NL, et al. Opsoclonusmyoclonus-ataxia syndrome în neuroblastoma: clinical outcome and antineuronal antibodies-a report from the Children's Cancer Group Study. Medical and Pediatric Oncology 2001; 36: 612-622.
52. Jongen JL, Moli WJ, Sillevis Smitt PA, et al. Anti-Ri positive opsoclonus-myoclonus-ataxia în ovarian duct cancer. Journal of Neurology 1988; 245: 691-692.
53. Nitschke M, Hochberg F, Dropcho E. Improvement of paraneoplastic opsoclonus-myoclonus after protein A column therapy. New England Journal of Medicine 1995; 332: 192.
54. Wirtz PW, Sotodeh M, Nijnuis M, et al. Difference în distribution of muscle weakness between myasthenia gravis and the Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2002; 73: 766-768.
55. O'Neill JH, Murray NM, Newsom-Davis J. The Lambert-Eaton myasthenic syndrome. A review of 50 cases.Brain 1988; 111:577-596.
56. Motomura M, Johnston I, Lang B, et al. An improved diagnostic assay for Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1995; 58: 85-87.
57. Wirtz PW, Willcox N, van der Slik AR, et al. HLA and smoking în prediction and prognosis of small cell lung cancer în autoimmune Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Journal of Neuroimmunology 2005; 159: 230-237.
58. Chalk CH, Murray NM, Newsom-Davis J, O'Neill JH, Spiro SG. Response of the Lambert-Eaton myasthenic syndrome to treatment of associated small-cell lung carcinoma. Neurology 1990; 40: 1552-1556.
59. Maddison P, Newsom-Davis J, Mills KR, Souhami RL. Favourable prognosis în Lambert-Eaton myasthenic syndrome and small-cell lung carcinoma. Lancet 1999; 353: 117-118.
60. McEvoy KM, Windebank AJ, Daube JR, Low PA. 3,4-Diaminopyridine in the treatment of Lambert-Eaton myasthenic syndrome. New England Journal of Medicine 1989; 321: 1567-1571.
61. Hart IK, Waters C, Vincent A, et al. Autoantibodies detected to expressed potassium channels are implicated în neuromyotonia. Annals of Neurology 1997; 41: 238-246.
62. Hart IK, Maddison P, Newsom-Davis J, et al. Phenotypic variants of peripheral nerve hyperexcitability. Brain 2002; 125: 1887-1895.
63. Caress JB, Abend WK, Preston DC, Logigian EL. A case of Hodgkin's lymphoma producing neuromyotonia.Neurology 1997; 49: 258-259.
64. Lahrmann H, Albrecht G, Drlicek M, et al. Acquired neuromyotonia and peripheral neuropathy in a patient with Hodgkin's disease. Muscle and Nerve 2001; 24: 834-838.
65. Zifko U, Drlicek M, Machacek E, et al. Syndrome of continuous muscle fiber activity and plasmacytoma with IgM paraproteinemia. Neurology 1994; 44: 560-561.
66. Newsom-Davis J, Mills KR. Immunological associations of acquired neuromyotonia (lsaacs_ syndrome). Report of five cases and literature review. Brain 1993; 116: 453-469.
67. Toepfer M, Schroeder M, Unger JM, et al. Neuromyotonia, myoclonus, sensory neuropathy and cerebellar symptoms in a patient with antibodies to neuronal nucleoproteins (anti-Hu-antibodies). Clinical Neurology and Neurosurgery 1999; 101: 207-209.
68. Hayat GR, Kulkantrakorn K, Campbell WW, Giuliani MJ. Neuromyotonia: autoimmune pathogenesis and response to immune modulating therapy. Journal of the Neurological Sciences 2000; 181: 38-43.
69. Shillito P, Molenaar PC, Vincent A, et al. Acquired neuromyotonia:Evidence for autoantibodies directed against K+ channels of peripheral nerves. Annals of Neurology 1995; 38: 714-722.
70. Alessi G, De Reuck J, De Bleecker J, Vancayzeele S. Successful immunoglobulin treatment in a patient with neuromyotonia. Clinical Neurology and Neurosurgery 2000; 102: 173-175.
71. Ishii A, Hayashi A, Ohkoshi N, et al. Clinical evaluation of plasma exchange and high dose intravenous immunoglobulin in a patient with lsaacs_ syndrome. Journal of Neurology, Neurosurgergy, and Psychiatry 1994; 57: 840-842.
72. van den Berg JS, van Engelen BG, Boerman RH, de Baets MH. Acquired neuromyotonia: superiority of plasma exchange over high-dose intravenous human immunoglobulin. Journal of Neurology 1999; 246: 623-625.
73. Nakatsuji Y, Kaido M, Sugai F, et al. lsaacs_ syndrome successfully treated by immunoadsorption plasmapheresis. Acta Neurologica Scandinavica 2000; 102:271-273.
Anexa nr. 5: Recomandări EFNS privind sindromul picioarelor neliniştite şi sindromul mişcării periodice a membrelor în somn
L. Vignatellia, M. Billiardb, P. Clarenbachc, D. Garcia-Borreguerod, D. Kaynake, V. Liesienef, C. Trenkwalderg şi P. Montagnaa
aDepartamentul de ştiinţe Neurologice, şcoala Medicală Universitatea din Bologna, Italia; bFacultatea de Medicină, Spitalul Gui de Chauliac, Montpellier, Franţa; cClinica Neurologică, EV Johannes-Krankenhaus, Bielefeld, Germania; dDepartamentul de Neurologie, Fundaţia Jimenez Diaz, Unitatea Dereglări ale Somnului, Universitatea Autonomă din Madrid, Madrid, Spania; eFacultatea de Medicină Cerrahpasa, Unitatea Dereglări ale Somnului, Universitatea Istanbul, Istanbul, Turcia; fFacultatea de Medicină, Universitatea din Kaunas, Kaunas, Lituania; şi gDepartamentul de Neurofiziologie Clinică, Universitatea din Goettingen, Goettingen, Germania
Cuvinte cheie:
Benzodiazepine, dopaminergice, indicaţii ale medicamentelor, sindromul mişcării periodice a membrelor în somn, sindromul picioarelor neliniştite
În 2003, a fost constituit un Grup de Lucru EFNS pentru a stabili recomandări privind managementul Sindromului Picioarelor Neliniştite (RLS) şi al Sindromului mişcării periodice a membrelor în somn (PLMD). După determinarea obiectivelor de management şi a strategiei de cercetare pentru RLS şi PLMD primare şi secundare, s-a desfăşurat o analiză a literaturii ştiinţifice publicate până în 2004, pentru clasele de medicamente şi procedurile folosite în tratament (medicamente ce acţionează la nivelul adrenoreceptorilor, medicamente antiepileptice, benzodiapine/hipnotice, agenţi dopaminergici, opioizi, alte tratamente). S-au consultat ghidurile anterioare. Au fost analizate toate studiile luând în considerare clasele de evidenţă şi s-au formulat recomandări în conformitate cu criteriile EFNS 2004 pentru clasificare. S-a constatat că medicaţia dopaminergică are cele mai bune dovezi de eficienţă în RLS primar. Efectele adverse raportate au fost de obicei uşoare şi reversibile;efectul de amplificare a fost o caracteristică a agenţilor dopaminergici. Nu au fost disponibile studii controlate pentru RLS la copii şi RLS în timpul sarcinii. Pot fi oferite următoarele recomandări de nivel A pentru RLS primar: cabergolina, gabapentinul, pergolidul, ropinirole, levodopa şi rotigotina administrată transdermic (ultimele două pentru uz pe termen scurt) sunt eficiente în ameliorarea simptomelor. Estradiolul transdermal este ineficient în PLMD.
Context
Sindromul Picioarelor Neliniştite (RLS) a fost identificat prima dată de Willis [1] şi analizat în formă completă monografică de către Ekbom [2]. În consecinţă, este de asemenea numit şi 'sindromul Ekbom'. RLS mai este cunoscut şi ca 'anxietas tibiarum' şi colocvial este denumit în literatura de limba engleza 'leg jitters'. RLS are un duplicat motor important sub forma mişcărilor recurente bruşte numite 'mişcări periodice ale membrelor în somn' (PLMS, denumit anterior 'nocturnal myoclonus' şi 'mişcarea periodică a picioarelor în somn'). Deşi PLMS poate să apară independent de RLS ca o descoperire incidentală polisomnografică, Clasificarea Internaţională a Dereglărilor Somnului recunoaşte PLMD datorită potenţialului său impact asupra calităţii somnului şi datorită faptului că poate fi o sursă a somnolenţei excesive în timpul zilei, mai ales când PLMS este asociat cu trezirea din somn (PLMS-A) [3]. Severitatea PLMS/PLMD este evaluată cu ajutorul indexulului PLMS (PLMS I:
PLMS per oră de înregistrare polisomnografică).
Grupul Internaţional de Studiu al Sindromului Picioarelor Neliniştite a propus 4 criterii minimale de diagnostic clinic pentru RLS [4] revizuite în 2003 [5]: (i) nevoia imperioasă de a mişca picioarele, de obicei însoţită sau cauzată de o senzaţie neplăcută sau neconfortabilă la nivelul picioarelor; (ii) nevoia de mişcare sau senzaţiile neplăcute încep sau se înrăutăţesc în timpul perioadei de odihnă sau inactivitate cum ar fi statul întins sau statul în şezut; (iii) nevoia de mişcare sau senzaţiile neplăcute sunt parţial sau total ameliorate de mişcare, cum ar fi plimbarea sau întinderea, cel puţin cât timp activitatea continuă; (iv) nevoia de mişcare sau senzaţiile neplăcute se înrăutăţesc seara sau noaptea mai mult decât ziua, sau apar doar seara sau noaptea. Severitatea este măsurată pe Scala internaţională de evaluare RLS, care conţine 10 întrebări pentru evaluarea severităţii bolii [6]. Recent, a fost validată o Scală de evaluare a calităţii vieţii la pacienţii cu RLS[7]. RLS poate fi primar sau secundar [8]. RLS primar reprezintă deseori o boală familială. RLS poate fi şi secundar sarcinii, sau unor condiţii patologice ca neuropatiile periferice, mielopatiile, uremia, artrita reumatoidă, boala Parkinson, deficienţa de fier, ADHD la copii. Implicarea disfuncţiei sistemului opioidelor endogene şi sistemului dopaminergic în RLS este bazată în principal pe efectele favorabile ale intervenţiilor farmacologice. Dovezile cu privire la defectul dopaminergic central sunt încă controversate. Rolul fierului şi al depozitelor de fier în fiziopatologia sindromului este derivat din studiile metabolismului fierului în RLS.
Scopul tratamentului în RLS şi PLMD este de a controla simptomele. Scopul acestui ghid este de a examina cele mai bune dovezi disponibile despre eficienţa fiecărui tratament în aceste afecţiuni.
Obiective
Pentru a determina eficienţa şi efectul menţinut al medicamentelor şi procedurilor fizice în tratamentul RLS şi PLMD, au fost testate următoarele ipoteze:
1. Orice medicament este mai eficient decât lipsa totală de tratament sau tratament cu placebo :
a. În abolirea sau reducerea apariţiei RLS şi PLMS;
b. În îmbunătăţirea calităţii vieţii.
2. O clasă sau o moleculă este mai bună decât alta.
3. Orice procedură fizică este mai eficientă decât lipsa tratamentului sau tratamentul cu placebo :
a. În abolirea sau reducerea apariţiei RLS şi PLMS
b. În îmbunătăţirea calităţii vieţii.
4. Efectele secundare ale clasei sau moleculelor şi ale tratamentelor fizice care s-au dovedit a fi eficiente, nu depăşesc efectele terapeutice.
Metode şi strategii de cercetare
S-a căutat cea mai relevantă dovadă disponibilă pentru a aborda fiecare întrebare, cu o schemă de clasificare a tipurilor de studii în conformitate cu documentul EFNS referitor la ghiduri (Clasa I până la Clasa IV de evidenţă, [9]). Dacă cea mai înaltă clasă de evidenţă nu a fost suficientă sau necesita actualizarea literaturii, s-a extins cercetarea literaturii la clasa adiacentă inferioară. Au fost luaţi în calcul pacienţii cu RLS şi/sau PLMD, cu orice altă comorbiditate şi medicaţie asociate. Criteriile explicite de diagnostic ale RLS nu au fost necesare pentru includere. Au fost incluse terapiile cu orice fel de medicamente (orice dozaj, orice regim) şi cu orice fel de proceduri fizice. S-au luat în considerare următoarele clase de medicamente: cele ce acţionează asupra adrenoreceptorilor, medicamentele antiepileptice, benzodiazepinele/hipnoticele, agenţii dopaminergici (levodopa, dopaminergice derivate din ergot sau nederivate din ergot), opioidele, alte tratamente. Durata tratamentului în fiecare studiu a fost împărţită în termen scurt (<30 zile)="1" sau="1" termen="1" lung="1" (="1" 30="1" zile).
Pentru RLS, rezultatele urmărite au fost din următoarele domenii:
1. Parestezii/disestezii, sau durere (prin simplă raportare subiectivă sau prin scale/chestionare subiective validate).
2. Indexuri polisomnografice ale disfuncţiei somnului (indexul mediu PLMS-I în somn, media PLMS-A, eficienţa somnului, latenţa somnului, activitatea actigrafică în somn).
3. Calitatea vieţii.
4. Reacţii adverse: efectul de amplificare, definit ca 'simptome RLS amplificate semnificativ în după-amiaza sau seara înainte de luarea următoarei dozei de noapte', a fost clasificat printre efectele adverse, la ultima actualizare.
5. Abandon terapeutic.
6. Rata pacienţilor care au ales să continue tratamentul după finalizarea studiului.
Pentru PLMD, rezultatele urmărite au aparţinut următoarelor domenii:
1. Indexurile polisomnografice ale disfuncţiei somnului.
2. Calitatea vieţii.
3. Reacţii adverse.
4. Abandon terapeutic.
În strategia de identificare a studiilor, s-au generat termeni de căutare pentru căutarea în următoarele baze de date electronice (vezi Tabel S1 pe site): Biblioteca Cochrane, Biblioteca Naţională a Medicinei MEDLINE (din 1966), EMBASE (din 1980), CINAHL (din 1982). Ghidurile existente au fost de asemenea căutate şi analizate. Au fost revăzute toate referinţele până la sfârşitul anului 2004 pentru a identifica potenţialele studii de inclus, şi s-a desfăşurat extragerea datelor. Pentru fiecare întrebare cheie s-a creat un tabel de evidenţă, enumerând design-ul şi clasificarea metodologică a fiecărui studiu. Pentru formularea recomandărilor de ghid, volumul evidenţelor, aplicabilitatea, generalitatea, consistenţa şi impactul clinic au fost rezumate de fiecare membru al Grupului de Lucru. Clasele de evidenţe şi nivelurile de recomandare au fost atribuite în conformitate cu Ghidul EFNS al Grupului de Lucru [9]. Dezacordurile s-au rezolvat prin discuţii. La final, fiecare membru al grupului a trebuit să declare un potenţial conflict de interese, dacă exista vreunul.
Rezultate
Studiile de clasă I până la III sunt raportate aici şi se face referire la ele în Tabelul S2 (pe site). Studiile de clasă IV au fost luate de asemenea în considerare, dar nu se face referire la ele decât în Tabelul S3 (pe site).
Medicamente ce acţionează asupra adrenoreceptorilor
15 rapoarte au făcut referire la folosirea medicamentelor ce acţionezi asupra adrenoreceptorilor (clonidină, fenoxibenzamină, propranolol, talipexol). În RLS primar, într-un studiu de clasă II [10], clonidină (doză medie 0,5 mg cu 2h înaintea debutului simptomelor) administrată timp de 2-3 săptămâni a ameliorat paresteziile şi neliniştea motorie (1,6 şi 1,7 puncte respectiv, pe o scală nevalidată) şi latenţa somnului (35,5 min), dar PLMS-I, PLMS-A, actigrafia şi eficienţa somnului au rămas neschimbate. Efectele adverse ale clonidinei (uscăciunea gurii, tulburările cognitive, constipaţia, libidoul scăzut, senzaţia de „plutire", somnolenţa, cefaleea) nu au dus la renunţări. Există dovezi de clasă III [11] conform cărora talipexolul (agonist atât al receptorilor dopaminergici D2 cât şi al autoreceptorilor adrenergici a2) în doză de 0,4-0,8 mg administrat la culcare, a îmbunătăţit simptomele şi eficienţa somnului şi a redus PLMS-I şi PLMS-A.
În RLS secundar, există dovezi de clasă III [12] conform cărora administrarea de două ori pe zi a 0,075 mg clonidină, pentru o perioadă de trei zile, la pacienţi cu uremie cronică, a dus la reducerea/atenuarea simptomelor în 9 din 10 cazuri comparativ cu unul din 10 pacienţi trataţi cu placebo .
Recomandări
Clonidină este probabil eficientă în reducerea simptomelor şi a latenţei somnului în RLS primar pe termen scurt (nivel B). Clonidină a avut mai multe efecte adverse care au fost tolerate (uscăciunea gurii, tulburări cognitive, scăderea libidoului, senzaţia de „plutire", somnolenţă, cefalee) (nivel B). Nu există suficiente dovezi pentru a emite o recomandare referitoare la talipexol, propranolol, fenoxibenzamină şi la clonidină în RLS secundar.
Medicamente antiepileptice
22 de rapoarte au vizat utilizarea medicamentelor antiepileptice (gabapentin, carbamazepină, lamotrigină, topiramat, valproat). În RLS primar există dovezi de clasă II [13] dintr-un studiu pe termen lung (5 săptămâni) conform cărora carbamazepină în doză de 100-300 mg (doză medie 236 mg) administrată la culcare a scăzut frecvenţa simptomelor RLS reducând atacurile de la o medie de 2,9 la 1,5 pe săptămână. Efectele adverse raportate ca 'nefiind importante' au apărut la 34 din 84 de pacienţi versus 20 din 90 pacienţi trataţi cu placebo . Există dovezi de clasă II [14] despre efectul benefic al carbamazepinei comparativ cu placebo , dar fără a se fi calculat semnificaţia statistică. Există dovezi de clasă I [15] conform cărora gabapentinul administrat în doză de 1800 mg pe zi (o treime din doza totală la ora 12 şi două treimi la ora 20) versus placebo a redus simptomele RLS cu 8,4 puncte conform Scalei de Clasificare RLS, a îmbunătăţit eficienţa somnului cu 9,8% şi a redus PLMS-I cu 9,8 episoade, pentru o perioadă de urmărire de 6 săptămâni. Efectele adverse au fost mai frecvente la pacienţii trataţi cu gabapentin (48% vs 20,8%) şi au inclus stare de rău general, somnolenţă şi simptome gastrointestinale. Nici unul dintre efectele adverse nu a dus la întreruperea tratamentului. Studii de clasă III cu gabapentin [16-19] au raportat o îmbunătăţire a simptomelor RLS pe termen lung (6-18 luni) cu efecte adverse minore (ameţeală, somnolenţă, sporirea efectelor alcoolului şi cefalee). Într-un studiu de clasă II pe 20 de pacienţi [20], administrarea de valproat cu eliberare prelungită, într-o doză medie de 600 mg, versus placebo a redus semnificativ intensitatea simptomelor RLS cu 1,7 puncte, în conformitate cu o scală nevalidată, şi durata simptomelor RLS cu 92,3 min/24 h, dar nu a redus şi PLMS-I şi PLSM-A, pentru o perioadă de urmărire de 3 săptămâni. Cel mai frecvent efect advers a fost somnolenţa.
În RLS secundar la pacienţii hemodializaţi, există evidenţe de clasă II [21] conform cărora gabapentinul, administrat într-o doză de 200/300 mg după fiecare şedinţă de hemodializă, versus placebo a redus simptomele RLS cu 2,8 puncte, pentru o perioadă de urmărire de 6 săptămâni. Doi pacienţi au renunţat din cauza somnolenţei şi letargiei datorate gabapentinului. Într-un studiu de clasă III [22], subiecţilor cu RLS secundar şi abuz de heroină, în program de detoxificare rapidă, cărora li s-a administrat gabapentin în doză de 1200 mg, li s-au redus simptomele cu 2 puncte pe o scală nevalidată, la 1 h după administrare.
Recomandări
Gabapentinul, în doză de 800-1800 mg/zi poate fi considerat eficient în RLS primar (nivel A) şi probabil eficient în RLS secundar după hemodializă (nivel B). Efectele adverse sunt blânde şi reversibile. Carbamazepina, în doză de 100-300mg şi valproatul cu eliberare prelungită, în doză de 600 mg/zi, pot fi considerate ca probabil eficiente în RLS primar (nivel B). Nu există dovezi suficiente pentru a face recomandări despre topiramat şi lamotrigină şi despre utilizarea medicamentelor antiepileptice în PLMD.
Benzodiazepine/hipnotice
36 de rapoarte au studiat eficacitatea benzodiazepinelor/hipnoticelor (alprazolam, clonazepam, diazepam, nitrazepam, oxazepam, temazepam, triazolam şi zolpidem). Pentru RLS primar, există dovezi conflictuale de clasă II [23,24] conform cărora clonazepamul, în doză de 0,5-2 mg, a redus/eliminat sau nu semnificativ paresteziile/disesteziile comparativ cu placebo (discrepanţa este legată probabil de modul diferit de administrare: înainte de culcare versus 4 doze/în timpul zilei). În ceea ce priveşte indicii polisomnografici, numai o îmbunătăţire de 14% a eficienţei somnului a fost raportată într-un studiu de clasă III pe termen scurt cu 1 mg de clonazepam administrat înainte de culcare [25]. Într-un studiu de clasă II [23], 1 mg de clonazepam administrat înainte de culcare a îmbunătăţit subiectiv calitatea somnului. Efectele adverse au fost absente într-un studiu de clasă II dar, în alt studiu de clasă II, cu clonazepam în doză de 0,5-2 mg, administrat în patru prize în timpul zilei, somnolenţa zilnică s-a raportat la 3 pacienţi (din 6) versus unul tratat cu placebo [24].
Pentru PLMD, există dovezi de clasă II conform cărora clonazepamul 1 mg nu a fost mai eficient decât temazepamul 30 mg [26] iar clonazepamul 0,5-1,5 mg nu a fost mai eficient decât terapia cognitiv-comportamentală [27]. Mai multe studii de clasă III au arătat că clonazepamul 0,5-2 mg administrat la culcare a micşorat PLMS-I şi uneori PLMS-A [26,28-31]. Efectele adverse la administrarea de clonazepam 0,5 mg la culcare au fost anxietate crescută, ducând la renunţare la unul din 6 pacienţi ([27], studiu clasă II) şi somnolenţă sau ameţeală la 2 pacienţi, unul din 10 pacienţi renunţând ([29], test clasa III). Există două studii de clasă II conform cărora triazolamul (0,125-0,50 mg) a îmbunătăţit eficienţa somnului şi a redus somnolenţa diurnă, fără efect asupra PLMS, la urmărirea pe termen scurt [32,33]. Există teste singulare de clasă III care arată că temazepamul (30 mg) [26] şi nitrazepamul (2,5-10 mg) [34] au îmbunătăţit eficienţa somnului, latenţa somnului şi PLMS-I.
Recomandări
Clonazepamul trebuie considerat probabil eficient în îmbunătăţirea simptomelor în RLS primar când este administrat în doză de 1mg la culcare, şi probabil ineficient când este administrat în 4 doze pe parcursul zilei (nivel B). În PLMD, clonazepamul (0,5-2 mg/zi) este probabil eficient în ameliorarea PLMS-I şi PLMS-A (nivel B) iar triazolamul (0,125-0,50 mg/zi) este probabil eficient în ameliorarea eficienţei somnului şi probabil ineficient în reducerea PLMS (nivel B). Efectele adverse ale benzodiazepinelor (sedare matinală, tulburări de memorie, somnolenţă diurnă şi slăbiciune musculară) au fost de obicei blânde, dependente de doză şi reversibile. Nu există dovezi suficiente pentru recomandări referitoare la alprazolam, nitrazepam, temazepam şi zolpidem. De asemenea nu pot fi făcute recomandări despre benzodiazepine/hipnotice în RLS secundar.
Agenţi dopaminergici
Levodopa
52 de rapoarte s-au concentrat pe utilizarea levodopei. Există dovezi de clasă I [35] că în RLS primar, pe o perioadă de urmărire de 4 săptămâni, levodopa/benserazidă, administrată în doză unică la culcare (doza medie: 159/40 mg) versus placebo a îmbunătăţit calitatea somnului cu 0,7 puncte pe o scală de la 1 la 5, a redus latenţa somnului cu 26 minute, a îmbunătăţit calitatea vieţii şi a redus PLMS-I cu 27,8 evenimente/oră. Acest studiu nu a avut drept obiectiv ameliorarea simptomelor RLS. Există studii de clasă II [20,36-41] care arată că pe termen scurt (1 noapte/4 săpt) levodopa, administrată în doză unică la culcare (100-200 mg), cu sau fără o doză suplimentară de 100 mg administrată la 3 ore după culcare, a redus moderat simptomele RLS, cu 0,5 puncte pe o scală de 4 puncte, cu 1,9 puncte pe o scală de 10 puncte, şi cu 29,3 puncte pe o Scală Vizuală Analoagă (VAS). Nu a mai fost demonstrat acelaşi lucru într-un alt studiu. Într-un studiu de clasă II pe pacienţi cu RLS s-au comparat levodopa/benserazidă cu eliberare imediată (doze de la 100/25 la 200/50 mg) cu levodopa/benserazidă cu eliberare imediată plus levodopa/benserazidă cu eliberare prelungită (doză 100/25 mg), administrate la culcare. Al doilea regim a redus simptomele RLS în a doua jumătate a nopţii, a îmbunătăţit subiectiv calitatea somnului şi a redus latenţa acestuia [40]. Efecte adverse raportate de majoritatea studiilor au fost diareea, greaţa, dispepsia, scăderea globala a controlului, slăbiciunea musculară, somnolenţa şi cefaleea. Înrăutăţirea RLS a fost raportată la 2 din 37 de pacienţi şi la 4 din 20 de pacienţi, sau la 16,7-26,7% dintre pacienţi.
Pe termen lung (2-24 luni), în studii deschise de clasă III, levodopa s-a dovedit încă 'eficientă' la 70,2% din pacienţi, 29-31% din pacienţi fiind satisfăcuţi de terapie, a ameliorat simptomele RLS cu 6,0-6,5 puncte pe o scală de 7 puncte şi a redus latenţa percepută a somnului cu 131 minute. Renunţările au fost numeroase, 30-70% în aceste serii, iar agravarea simptomatologiei a variat între 18,6% şi 82%.
Pentru RLS secundar, la urmărirea pe termen scurt, două studii de clasă II [38,42] au evaluat levodopa (plus benserazidă sau carbidopa) într-o doză unică la culcare (100-200 mg) versus placebo , la pacienţii cu uremie. Într-un studiu, simptomele RLS s-au redus (îmbunătăţire cu 0,9 puncte pe o scală de la 0 la 10). De aseemenea, PLMS-I şi PLMS-A s-au redus iar calitatea vieţii s-a îmbunătăţit. Totuşi, în studiul lui Walker et al. [42], s-a îmbunătăţit doar indexul PLMS nu şi simptomele RLS.
Pentru PLMD, există studii de clasă II cu levodopa (plus benserazidă sau carbidopa; 200 mg la culcare sau 100 mg de 5 ori pe zi) versus placebo în PLMD, cu sau fără RLS [43], PLMD cu narcolepsie [44] şi PLMD la pacienţii cu leziuni spinale complete [45]: PLMS-I şi PLMS-A s-au redus.
Recomandări
În RLS primar, pe termen scurt, levodopa a fost eficientă în reducerea simptomelor RLS, în ameliorarea calităţii somnului, în ameliorarea calităţii vieţii şi în reducerea PLMS (nivel A). Efectele adverse au fost minore dar mai frecvente decât la placebo (nivel A). Pe termen lung, levodopa a fost probabil eficientă, dar 30-70% din pacienţi au renunţat din cauza efectelor adverse sau lipsei eficienţei (nivel C). Agravarea simptomatologiei s-a produs probabil la 20-82% dintre pacienţii trataţi, conducând pentru un număr încă necunoscut dintre ei, la oprirea tratamentului. În RLS secundar uremiei, pe termen scurt, levodopa a fost probabil eficientă în reducerea simptomelor, ameliorând calitatea vieţii şi reducând PLMS-I şi PLMS-A (nivel B). În PLMD, pe termen scurt, levodopa a fost probabil eficientă în îmbunătăţirea PLMS-I şi PLMS-A (nivel B).
Derivaţii de Ergotamină
39 de rapoarte au studiat utilizarea derivatelor ergotamină (oc-dihidroergocriptină, bromocriptină, cabergolină, lisurid, pergolid şi tergurid).
Într-un studiu de clasă III, oc-dihidroergocriptina în doză de 10-40 mg a redus subiectiv simptomele RLS primar; s-a îmbunătăţit de asemenea calitatea somnului [46]. Într-un studiu de clasă II [47] bromocriptină, în doză de 7,5 mg, a adus îmbunătăţiri parţiale subiective ale senzaţiei de nelinişte şi ale paresteziilor la 5 din 6 pacienţi, fără efecte adverse semnificative. Pentru cabergolină (0,5, 1 şi 2 mg o dată pe zi), un studiu de clasă I pe 86 pacienţi [48] a arătat o schimbare de la situaţia iniţială de, respectiv, -13,1, -13,5 şi -15,7 puncte pe Scala Internaţională RLS, comparativ cu -3,3 la placebo , pentru o perioadă de urmărire de 5 săptămâni. Dispariţia simptomelor s-a obsevat la 36,4% dintre pacienţii grupului ce a primit 2 mg de cabergolină comparativ cu 4,4% dintre cei ce au primit placebo . Pe termen lung (1 an) tratamentul cu doze medii de 2,3 mg/zi sau 1,5 mg/zi timp de 26 săptămâni [49] a rămas eficient (clasa III). În cazul tratamentului pe termen lung, efectele adverse au dus la renunţarea a 11 pacienţi din 85; S-a observat agravarea simptomelor la 11% pacienţi. Pentru pergolid, există 6 studii pe termen scurt şi 5 pe termen lung. Într-un studiu de clasă I (număr total pacienţi 100) pergolidul, în doze de 0,05-1,5 mg, cu o doză medie de 0,4-0,55 mg/zi, a ameliorat semnificativ severitatea RLS, a ameliorat semnificativ calitatea somnului şi a diminuat semnificativ PLMS-I şi PLMS-A [50]. Rata respondenţilor ('mult îmbunătăţit' sau 'foarte mult îmbunătăţit' pe Scala Globală a Impresiilor Pacientului) la 6 săptămâni a fost 68% în grupul ce a primit pergolid versus 15% în grupul ce a primit placebo . Continuarea administrării tratamentului zilnic, într-o doză medie de 0,52 mg/zi, pe o perioadă de 12 luni, a dus la scăderea semnificativă a PLMS-I şi PLMS-A (clasă III). Efectele adverse au fost raportate de 40-70% dintre pacienţi ca fiind blânde: greaţă, cefalee, congestie nazală, ameţeală, hipotensiune ortostatică, controlate uşor într-un studiu cu domperidone 20mg. Nu s-au observat fenomene de rebound sau agravări ale simptomelor în studiile de clasă I şi II. Un studiu comparativ de clasă II, ce a studiat eficienţa pergolid-ului vs levodopa [51], a arătat un rezultat mai bun al tratamentului cu pergolid: pergolid 0,125 mg zilnic a atenuat complet simptomatologia la 82% dintre pacienţi comparativ cu 9% în cazul administrării de levodopa 250 mg; mai mult, pergolidul a dus la o scădere cu 79% a PLMS-I faţă de o scădere cu 45% obţinută cu levodopa. Terguride 0,25-0,5 mg/zi a îmbunătăţit simptomele RLS într-un studiu de clasă III.
În RLS secundar uremiei, la pacienţi hemodializaţi, pergolide 0,05-0,25 mg administrat pe termen scurt (10 nopţi) nu a modificat momentul debutului somnului, numărul trezirilor şi actigrafia pentru PLMS. Într-un studiu de clasă II s-au observat ameliorări subiective ale calităţii somnului şi ale simptomelor RLS la 5 din 8 pacienţi, dar rezultatele nu au fost validate prin analiză statistică versus placebo [52]. Efectele adverse au fost greaţa la un subiect şi coşmaruri la un altul. Există dovezi de clasă II că în PLMD din narcolepsie [53] bromocriptina (7,5 mg) a fost eficientă.
Recomandări
În RLS primar, s-a stabilit că pergolidul este eficient la doze medii de 0,4-0,55 mg/zi (nivel A) şi este posibil eficient pe termen lung (nivel C). PLMS-I şi PLMS-A s-au îmbunătăţit şi ele după administrarea de pergolid. Cabergolina este eficientă la doze de 0,5-2 mg/zi (nivel A) şi posibil eficientă pe termen lung (nivel C). Bromocriptina 7,5 mg poate fi recomandată ca probabil eficientă (nivel B). În RLS secundar asocia hemodializei cronice, pergolidul administrat pe termen scurt este probabil ineficient la doza de 0,25 mg/zi (nivel B). În PLMD asociat cu narcolepsie, bromocriptina este probabil eficientă (nivel B). Cele mai frecvente efecte adverse ale agoniştilor dopaminergici derivaţi din ergotamină (greaţă, cefalee, congestie nazală, ameţeală şi hipotensiune ortostatică) au fost controlate de domperidone. În studiile de clasă I nu s-a evaluat agravarea simptomatologiei după administrarea de pergolid. Nu există dovezi suficiente pentru a face recomandări cu privire la a-dihidroergocriptină, lisurid şi tergurid.
Agonişti dopaminergici non-ergot derivaţi
39 rapoarte au studiat utilizarea agoniştilor dopaminergici non-ergotaminici (pramipexole, ropinirole, rotigotine). La momentul alcătuirii acestui document, ropinirole era cel mai studiat medicament pentru RLS în studiile de clasă I. Pentru RLS primar, într-un test de clasă I pe 284 pacienţi [54], tratamentul cu ropinirole, în doză medie efectivă de 1,9 mg/zilnic, a dus la o reducere semnificativă pe Scala Internaţională RLS (11,04 puncte vs. 8,03 la placebo ) iar calitatea vieţii s-a ameliorat după 12 săptămâni. S-au obţinut rezultate similare în alte două studii de clasă I, unul pe 266 de pacienţi trataţi cu ropinirole în doză medie efectivă de 1,5 mg/zilnic (11,2 puncte reducere pe Scala Internaţională RLS vs. 8,7 cu placebo ) [55] şi un altul pe 22 de pacienţi trataţi cu ropinirole în doză medie de 4,6 mg/zilnic [56]. Efectele adverse blânde şi tranzitorii au inclus: greaţa, cefaleea, oboseala şi ameţeala. În ce priveşte indicii polisomnografici ai întreruperii somnului, într-un studiu de clasă I cu polisomnografie [57], ropinirole în doză medie de 1,8 mg/zilnic a ameliorat semnificativ PLMS-I (cu 76,2% vs. 14% placebo ), PLMS-A şi latenţa somnului. Efectele adverse au fost cefaleea şi greaţa, şi mai puţin frecvent ameţeala. Agravarea RLS, posibil din cauza efectului de amplificare, s-a observat la 4 din 59 (7%) pacienţi, în ceea ce priveşte pramipexol-ul, un studiu de clasă II (0,75-1,5 mg cu o oră înainte de culcare) pe 10 pacienţi [58] a demonstrat reducerea semnificativă a scorurilor subiective RLS şi ameliorări importante ale PLMS-I. Efectele adverse (greaţa, constipaţia, pierderea apetitului la 90% din pacienţi; ameţeală la 40%; oboseală diurnă la 30%) au fost raportate ca blânde şi tranzitorii, dar greaţa persistentă s-a observat la 33% dintre pacienţi la doza de 1,5 mg/zi. Tratamentul îndelungat cu pramipexol s-a dovedit eficient în studiile de clasă III.
Rotigotina (patch cu eliberare continuă transdermală -1,125, 2,25 şi 4,5 mg/zi) a ameliorat simptomele RLS (cu 10,5-15,7 puncte comparativ cu 8 la placebo ) într-un studiu de clasă I pe termen scurt pe 63 de pacienţi, semnificativ la doza de 4,5 mg/zi [59]. Efectele adverse şi tolerabilitatea pielii au fost similare cu placebo . Pentru că aceste date s-au obţinut după 1 săptămână de studiu, rămâne de văzut care este eficienţa rotigotinei pe termen mediu şi lung. Pentru RLS secundar uremiei, la pacienţii hemodializaţi, există un studiu de clasă II pe 11 pacienţi în care ropinirole 1,45 mg/zi a ameliorat simptomele mai bine ca levodopa 190 mg/zi[60].
Recomandări
În RLS primar, ropinirole în doză de 1,5-4,6 mg/zi are un nivel de eficienţă A. Rotigotina, sub formă de patch cu eliberare transdermală, este eficientă pe termen scurt (nivel A) iar pramipexole este probabil eficient (nivel B). În RLS secundar uremiei, ropinirole este probabil eficient (nivel B). Efectele adverse au fost acelea comune tuturor agenţilor dopaminergici. Efectul de amplificare nu a fost bine studiat pentru niciunul dintre aceste medicamente şi a fost raportată de 7% din pacienţii trataţi cu ropinirole (clasa I de evidenţă). Nu există probe suficiente pentru a face recomandări referitoare la utilizarea agoniştilor dopaminergici non-ergot derivaţi în PLMD.
Opioizii
22 de rapoarte au studiat utilizarea opioizilor (codeină şi dihidrocodeină, dextrometorfan, metadonă, morfină, oxicodon, propoxifen, tilidină şi tramadol). Pentr RLS primar există dovezi de clasă II [61] conform cărora oxicodonul pe termen scurt într-o doză medie de 11,4 mg/zi a generat o îmbunătăţire cu 52% a simptomelor RLS conform scalelor subiective. În acest studiu, oxicodonul a redus mult PLMS-I (cu 34%) şi PLMS-A (cu 23%), pe lângă îmbunătăţirea eficienţei somnului (cu 25%). Efectele adverse au fost constipaţia uşoară la 2 din 11 pacienţi şi letargie în timpul zilei la 1 din 11 pacienţi.
Pentru PLMD, există dovezi de clasă II [43] conform cărora propoxifenul pe termen scurt, în doze de 100-200 mg, administrat la culcare, nu a îmbunătăţit latenţa somnului, eficienţa acestuia şi PLMS-I, dar a redus PLMS-A cu 28,6 evenimente/oră versus placebo . Efectele adverse au fost depresia uşoară, ameţeala, greaţa şi unul din 6 pacienţi a renunţat din cauza urticariei şi tumefacţiei linguale.
Recomandări
Pentru RLS primar, oxicodona în doză medie de 11,4 mg poate fi considerată probabil eficientă în ameliorarea simptomelor RLS şi PLMS-I, PLMS-A şi eficienţei somnului pe termen scurt (nivel B). Efectele adverse (sedarea blândă şi rare disfuncţii respiratorii nocturne atunci când este utilizată îndelungat) au fost în general blânde şi reversibile, probleme legate de dependenţă putând fi observate foarte rar. Pentru PLMD, propoxifenul pe termen scurt este probabil ineficient în îmbunătăţirea calităţii somnului şi a PLMS-I (nivel B). Nu există probe suficiente pentru a face recomandări referitoare la morfină, tramadol, codeină şi dihidrocodeină, tilidină şi metadonă şi despre o cale intratecală de administrare. Nu există probe suficiente pentru a face o recomandare referitoare la utilizarea opioizilor în RLS secundar.
Alte tratamente
82 de rapoarte au studiat utilizarea altor tratamente. Subiecte ale acestor studii au fost: intervenţiile non-farmacologice cognitive sau cu agenţi fizici, medicamentele ce produc relaxare musculară, vitaminele/mineralele, hormonii (estrogeni, melatonină, eritropoietină) şi antidepresivele. Intervenţiile chirurgicale cu stimulare cerebrală profundă în boala Parkinson, scleroterapia venoasă şi transplantul de rinichi au fost de asemenea disponibile.
Pentru RLS primar, un studiu de clasă II cu administrare de sulfat de fier, 325 mg în formă lichidă, per os, timp de 12 săptămâni (în paralel cu alte tratamente) nu a arătat nici un efect semnificativ asupra simptomelor RLS sau calităţii somnului; 7 din 28 de pacienţi au renunţat şi efecte adverse relevante au fost greaţa, constipaţia, colorarea dinţilor, scaune închise la culoare, fracturi vertebrale şi înrăutăţirea RLS [62]. Într-un studiu de clasă II nu s-a observat nici un efect al vibraţiilor [23]. S-au raportat ameliorarea severităţii RLS, a eficienţei somnului sau diminuarea PLMS-I în studii de clasă III ce au evaluat eficacitatea dextranului de fier, administrat intravenos în doză unică de 1000 mg [63], oxidului de magneziu 12,4 mmoli [64] şi amantadinei 100-300 mg/zi [65].
Pentru RLS secundar uremiei, există dovezi de clasă II [66] pentru ameliorarea simptomelor RLS la administrarea intravenoasă de 1000 mg de dextran de fier; eficienţa a scăzut la 4 săptămâni după tratament, într-un studiu de clasă III, transplantul de rinichi a dus la dispariţia simptomelor RLS pe termen scurt la toţi cei 11 pacienţi, şi la 4 din 11 pe termen lung [67].
În PLMD, un studiu de clasă I cu estradiol administrat transdermal sub formă de gel, în doză de 2,5g/zi (sau 50 g/24 h pentru pacienţii cu vârsta peste 55 ani) nu a arătat nici un efect asupra PLMS-I şi PLMS-A la 3 luni [68]. Studii de clasă II au arătat că, în PLMD asociat narcolepsiei [69] modafinilul în doză de 200-440 mg/zi şi o şedinţă de hemodializă nocturnă [70] au fost ineficiente. În PLMD asociat insomniei, un studiu de clasă II bazat pe terapie cognitiv-comportamentală (educaţia somnului, controlul stimulilor, restricţia la somn) nu a găsit nici o diferenţă faţă de clonazepam 0,5-1,5 mg/zi [27]. Mai multe studii de clasă III bazate pe aplicarea unei presiuni pozitive nazale continue la pacienţii cu apnee obstructivă de somn au dus la rezultate conflictuale: PLMS-I fie a rămas neschimbat, fie a crescut, fie a scăzut, în PLMD ascociat insomniei din depresie, trazodonul în doză de 100 mg nu a modificat calitatea somnului sau PLMS-I, sau dimpotrivă a redus PLMS-I cu 10,8 (două studii de clasă III pe durata unei noapţi [71,72]). În studii de clasă III, 5-OH-triptofanul în doză de 500 mg nu a modificat PLMS-I/PLMS-A [73], în timp ce apomorfina, în doză unică de 0,5 mg administrată fie subcutanat fie transdermic [74,75] şi exerciţiile fizice la pacienţii cu PLMD cu leziuni spinale complete [76-78] au redus PLMS-I.
Recomandări
În RLS primar, atât sulfatul de fier cât şi vibraţiile sunt probabil ineficiente (nivel B). Nu există dovezi suficiente pentru a face recomandări referitoare la administrarea dextranului de fier intravenos, oxidului de magneziu şi amantadinei. În RLS secundar uremiei, dextranul de fier, 1000 mg în doză unică întravenoasă, este probabil eficient pe termen scurt (< 1 lună) (nivel B). În PLMD, s-a stabilit că estradiolul transdermal este ineficient (nivel A) iar modafinilul şi o şedinţă de hemodializă nocturnă sunt probabil ineficiente, în timp ce terapia cognitiv-comportamentală nu este diferită faţă de clonazepam (nivel B). 5-OH-triptofanul şi trazodona sunt posibil ineficiente iar apomorfina şi exerciţiul fizic (în mielopatie) sunt posibil eficiente (nivel C).
Discuţii
Înainte de a furniza comentariile finale, dorim să subliniem faptul că agenţii dopaminergici sunt la momentul actual cele mai bine studiate medicamente datorită interesului crescut al companiilor farmaceutice de a obţine indicaţii oficiale de tratament în RLS. Totuşi, cum s-a efectuat numai un număr mic de studii despre compuşii non-dopaminergici, iar unele au arătat efecte terapeutice promiţătoare, sperăm că atât industia cât şi cercetătorii vor face eforturi pentru a dezvolta noi alternative de tratament, în acest sens, lipsa studiilor controlate pentru multe clase de medicamente nu trebuie privită ca generatoare de dovezi negative de ineficientă. Punctele slabe cel mai des observate ale sus-menţionatelor studii controlate sunt defecte ale procedurilor de randomizare, absenţa obiectivului primar predefinit, folosirea peste măsură a obiectivelor primare nevalidate sau surogate în loc de obiective relevante clinic şi orientate către pacient (ex. rata remisiunii, calitatea vieţii). Astfel de probleme sunt comune în general, dar nu numai, pentru studiile anterioare anului 2000. Recent validatele scale internaţionale ale severităţii bolii şi ale calităţii vieţii în cazuri specifice de boală [6,7] vor reprezenta instrumente valoroase pentru a proiecta noi studii cu obiective primare relevante clinic. Mai mult, efectul de amplificare nu a fost evaluat adecvat în cazul multor medicamente (atât dopam inergice cât şi non-dopaminergice) şi se speră că, cu cât mai specifice şi mai de încredere sunt instrumentele în curs de dezvoltare, cu atât mai mult ele vor permite o evaluare mai bună atât al eficacităţii pe termen lung şi cât şi al efectului de amplificare.
Recomandări
Pentru RLS primar, ropinirol-ul administrat în doze medii de 1,5-4,6 mg/zi şi pergolidul administrat în doze de 0,4-0,55 mg/zi au nivel A confirmat de eficienţă în atenuarea paresteziilor şi neliniştii motorii. Cabergolina, levodopa şi rotigotina administrată transdermal sunt considerate de asemenea eficiente, ultimele două numai pentru utilizare de scurtă durată până acum (nivel A). Dintre medicamentele antiepileptice, gabapentinul trebuie considerat eficient în RLS primar (nivel A). Alte dopam inergice (pramipexol, bromocriptină) şi valproatul, carbamazepina, clonidina şi oxicodonul sunt considerate a fi probabil eficiente (nivel B), în timp ce clonazepamul este probabil eficient (atunci când este administrat în doză de 1 mg la culcare) şi probabil ineficient (atunci când este administrat în 4 doze/zi), în funcţie de orarul de dozelor (nivel B). Sulfatul de fier şi vibraţiile sunt probabil ineficiente (nivel B). Pe termen lung, levodopa este posibil eficientă (nivel C). Pentru RLS secundar uremiei, levodopa, ropinirol-ul 1,45 mg/zi, gabapentinul 200-300 mg/zi şi dextranul de fier 1000 mg i.v. sunt pobabil eficiente, ultimul atunci când este utilizat pe termen scurt (nivel B). Pentru PLMD, estradiolul transdermic este ineificient (nivel A). Clonazepamul şi levodopa sunt probabil eficiente în timp ce propoxifenul, triazolamul, modafinilul şi hemodializă de o noapte sunt probabil ineficiente (nivel B). Bromocriptină este probabil eficientă în PLMD asociat narcolepsiei (nivel B). 5-OH-triptofanul şi trazodona sunt posibil ineficiente iar apomorfina şi exerciţiul fizic posibil eficiente (nivel C). În ce priveşte efectele adverse, acestea au fost raportate în general ca fiind blânde şi reversibile la întreruperea tratamentului în majoritatea studiilor. În particular, efectele secundare periferice ale dopaminergicelor au fost atenuate cu uşurinţă de domperidon. Pentru această clasă de medicamente, efectul de amplificare reprezintă un efect advers supărător; deşi este raportat în special la levodopa, este greu de obţinut date comparative de încredere, mai ales în asbsenţa unei scale de amplificare. Recent, interesul pentru derivaţii de ergotamină a crescut datorită descoperirii mai multor defecte grave cardiace multivalvulare şi pericarditei constrictive şi fibrozei pleuropulmonare după uzul îndelungat în Boala Parkinson (raportate la cabergolină, pergolid şi bromocriptină). Dozele zilnice în aceste cazuri au fost egale sau mai mari de 4 mg pentru pergolid pentru mai multe luni. Regresia spontană ecocardiografică a insuficienţei valvulare, împreună cu îmbunătăţirea marcată clinică, s-a raportat după oprirea derivatelor ergot în anumite cazuri. S-a sugerat că dozele mari ar trebui evitate şi că pacienţii trataţi cu agonişti dopaminergici ar trebui să fie evaluaţi clinic cardiologie la intervale de 3-6 luni şi dacă există vreo suspiciune trebuie evaluaţi ecocardiografic. Totuşi, fibroza cardiopulmonară, ca efect secundar al derivatelor ergot a fost descrisă prea recent pentru a putea fi analizată relevant, în funcţie de diferiţii compuşi.
Comparaţia ghidurilor contradictorii deja publicate [79-81] demonstrează diferenţe minore de raţionament, parţial legate de diferitele seturi de probe utilizate. În toate ghidurile, agenţii dopaminergici sunt recomandaţi de elecţie pentru tratamentul RLS. Opioizii au o indicaţie încă discutabilă în prezentul document, iar pentru suplimentele cu fier am găsit numai studii favorabile de clasă II (pe termen scurt) sau chiar dovezi de ineficientă. Fierul a fost mai eficient la paciente cu deficit de fier. Din nefericire, sunt disponibile doar dovezi parţiale pentru RLS secundar, aproape toate fiind legate de RLS secundar uremiei şi de PLMD. Nu pot fi făcute recomandări pentru RLS în timpul sarcinii sau la copii, unde sunt necesare studii de calitate, în sfârşit, este util să subliniem faptul că aceste indicaţii nu trebuie considerate ca epuizând toate metodele de tratament al RLS sau PLMD. În funcţie de particularităţile fiecărui pacient, raţionament final referitor la tipul de îngrijire necesară rămâne întotdeauna a latitudinea medicului curant.
Recomandări finale de nivel A
Pentru RLS primar:
- Cabergolina (0,5-2mg o dată pe zi) ajută la îmbunătăţirea scorurilor RLS.
- Gabapentinul (doză 800-1800 mg/zi) reduce scorurile RLS şi îmbunătăţeşte eficienţa somnului şi PLMS-I.
- Levodopa/benserazida (doză medie 159/40 mg administrată la culcare) ameliorează simptomele RLS, calitatea somnului, latenţa acestuia, PLMS-I şi calitatea vieţii.
- Pergolidul (doze medii 0,4-0,55 mg/zi) este eficient în reducerea severităţii RLS şi în ameliorarea subiectivă a calităţii somnului.
- Ropinirole (doze medii 1,5-4,6 mg/zi) este eficient în ameliorarea scorurilor scalare RLS, a calităţii vieţii, şi în îmbunătăţirea latenţei somnului şi a PLMS-I/PLMS-A.
- Rotigotine, administrară transdermic sub formă de patch (4,5 mg) şi folosită pe termen scurt ameliorează simptomele RLS. Pentru PLMD:
- Estradiolul administrat transdermic este ineficient.
Conflicte de interese
Dr. Billiard a beneficiat de o educaţie medicală continuă din partea GlaxoSmithKline. Dr. Clarenbach a fost implicat într-un studiu cu Schwarz Pharma iar Dr. Montagna în studii cu GlaxoSmithKline, Schwarz Pharma şi a primit onorarii de consultant din partea Boehringer-lngelheim. Dr. Trenkwalder a primit grant-uri/suport de cercetare din partea GlaxoSmithKline, este consultant pentru Boehringer-lngelheim, GlaxoSmithKline şi Novartis, şi a primit onorariu pentru discursurile la simpozioanele educaţionale din partea GlaxoSmithKline, Hoffman La Roche şi Pfizer. Dr. Garcia-Borreguero a primit grant-uri de cercetare din partea Pfizer şi este consultant pentru Pfizer, GlaxoSmithKline, Schwarz Pharma şi Boehringer-lngelheim.
Mulţumiri
Dorim să mulţumim pentru ajutorul doamnei A. Laffi în tehnoredactarea manuscrisului şi doamnei S. Muzzi pentru ajutorul cu bibliografia. Susţinut de MURST, 60% grant. Material suplimentar Următorul material suplimentar poate fi găsit la: http://www.blackwellsynergy.com/toc/ene/13/10
Tabel S1: Strategia de cercetare pentru identificarea studiilor.
Tabel S2: Studii de Clasă I, II şi III
Tabel S3: Studii de Clasă IV.
Bibliografie
1. Willis T. The London Practice of Physice, 1 st edn. London:Thomas Bassett and William Crooke, 1685:404.
2. Ekbom KA. Restless legs. Acta Medica Scandinavica 1945; 158: 5-123.
3. American Academy of Sleep Medicine. Periodic limb movement disorder. International Classification of Sleep Disorders. Diagnostic and Coding Manual, 2nd edn.Westchester, IL: American Academy of Sleep Medicine,2005: 182-186.
4. Walters AS. Toward a better definition of the restless legs syndrome. The International Restless Legs Syndrome Study Group. Movement Disorders 1995; 10:634-642.
5. Allen RP, Picchietti D, Hening WA, Trenkwalder C, Walters AS, Montplaisir J. Restless legs syndrome: diagnostic criteria, special considerations, and epidemiology. A report from the restless legs syndrome diagnosis and epidemiology workshop at the National Institutes of Health. Sleep Medicine 2003; 4: 101-119.
6. Walters AS, LeBrocq C, Dhar A, et al. International Restless Legs Syndrome Study Group. Validation of the International Restless Legs Syndrome Study Group rating scale for restless legs syndrome. Sleep Medicine 2003; 4: 121-132.
7. Atkinson MJ, Allen RP, Du Chane J, Murray C, Kushida C, Roth T. RLS Quality of Life Consortium. Validation of the Restless Legs Syndrome Quality of Life Instrument (RLS-QLI): findings of a consortium of naţional experts and the RLS Foundation. Quality Life Research 2004; 13:679-693.
8. American Academy of Sleep Medicine. Restless legs syndrome. International Classification of Sleep Disorders. Diagnostic and Coding Manual, 2nd edn. Westchester, IL: American Academy of Sleep Medicine, 2005: 178-181.
9. Brainin M, Barnes M, Baron JC, et al. Guidance for the preparation of neurological management guidelines by EFNS scientific task forces -revised recommendations 2004. European Journal of Neurology 2004; 11: 577-581.
10. Wagner ML, Walters AS, Coleman RG, Hening WA, Grasing K, Chokroverty S. Randomized, double-blind, placebo -controlled study of clonidine in restless legs syndrome. Sleep 1996; 19:52-58.
11. Inoue Y, Mitani H, Nanba K, Kawahara R. Treatment of periodic leg movement disorder and restless leg syndrome with talipexole. Psychiatry and Clinical Neurosciences 1999; 53: 283-285.
12. Ausserwinkler M, Schmidt P. Erfolgreiche Behandlung des restless legs-Syndroms bei chronischer Niereninsuffizienz mit Clonidin. Schweizerische Medizinische Wochenschrift. Journal Suisse de Medecine 1989; 119:184-186.
13. Telstad W, Sorensen O, Larsen S, Lillevold PE, Stensrud P, Hansen R. Treatment of the restless legs syndrome with carbamazepine: a double blind study. British Medical Journal (Clinical Research Edition) 1984; 288: 444-446.
14. Lundvall O, Abom PE, Holm R. Carbamazepine in restless legs. A controlled pilot study. European Journal of Clinical Pharmacology 1983; 25: 323-324.
15. Garcia-Borreguero D, Larrosa O, de la Llave Y, Verger K, Masramon X, Hernandez G. Treatment of restless legs syndrome with gabapentin: a double-blind, crossover study. Neurology 2002; 59: 1573-1579.
16. Mellick GA, Mellick LB. Management of restless legs syndrome with gabapentin (Neurontin). Sleep1996; 19:224-226.
17. Happe S, Klosch G, Saletu B, Zeitlhofer J. Treatment of idiopathic restless legs syndrome (RLS) with gabapentin. Neurology 2001; 57: 1717-1719.
18. Happe S, Sauter C, Klosch G, Saletu B, Zeitlhofer J. Gabapentin versus ropinirole in the treatment of idiopathic restless legs syndrome. Neuropsychobiology 2003; 48: 82-86.
19. Adler CH. Treatment of restless legs syndrome with gabapentin. Clinical Neuropharmacology 1997; 20: 148-151.
20. Eisensehr I, Ehrenberg BL, Rogge-Solti S, Noachtar S. Treatment of idiopathic restless legs syndrome (RLS) with slow-release valproic acid compared with slow-release levodopa/benserazid. Journal of Neurology 2004; 251: 579-583.
21. Thorp ML, Morris CD, Bagby SP. A crossover study of gabapentin in treatment of restless legs syndrome among haemodialysis patients. American Journal of Kidney Diseases 2001; 38: 104-108.
22. Freye E, Levy JV, Partecke L. Use of gabapentin for attenuation of symptoms following rapid opiate detoxification (ROD) -correlation with neurophysiological parameters. Neurophysiologie Clinique 2004; 34: 81-89.
23. Montagna P, Sassoli-de-Bianchi L, Zucconi M, Cirignotta F, Lugaresi E. Clonazepam and vibration in restless legs syndrome. Acta Neurologica Scandinavica 1984; 69:428-430.
24. Boghen D, Lamothe L, Elie R, Godbout R, Montplaisir J. The treatment of the restless legs syndrome with clonazepam: a prospective controlled study. Canadian Journal of Neurological Sciences 1986; 13:245-247.
25. Saletu M, Anderer P, Saletu-Zyhlarz G, et al. Restless legs syndrome (RLS) and periodic limb movement disorder (PLMD): acute placebo -controlled sleep laboratory studies with clonazepam. European Neuropsychopharmacology 2001a; 11: 153-161.
26. Mitler MM, Browman CP, Menn SJ, Gujavarty K, Timms RM. Nocturnal myoclonus: treatment efficacy of clonazepam and temazepam. Sleep 1986; 9: 385-392.
27. Edinger JD, Fins Al, Sullivan RJ, Marsh GR, Dailey DS, Young M. Comparison of cognitive-behavioral therapy and clonazepam for treating periodic limb movement disorder. Sleep 1996; 19:442-444.
28. Ohanna N, Peled R, Rubin AH, Zomer J, Lavie P. Periodic leg movements în sleep: effect of clonazepam treatment. Neurology 1985; 35: 408-411.
29. Peled R, Lavie P. Double-blind evaluation of clonazepam on periodic leg movements în sleep. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 1987; 50: 1679-1681.
30. Inami Y, Horiguchi J, Nishimatsu O, et al. A polysomnographic study on periodic limb movements in patients with restless legs syndrome and neuroleptic-induced akathisia. Hiroshima Journal of Medical Sciences 1997; 46: 133-141.
31. Arens R, Wright B, Elliott J, et al. Periodic limb movement in sleep in children with Williams syndrome. Journal of Pediatrics 1998; 133: 670-674.
32. Doghramji K, Browman CP, Gaddy JR, Walsh JK. Triazolam diminishes daytime sleepiness and sleep fragmentation in patients with periodic leg movements în sleep. Journal of Clinical Psychopharmacology 1991; 11: 284-290.
33. Bonnet MH, Arând DL. Chronic use of triazolam in patients with periodic leg movements, fragmented sleep and daytime sleepiness. Aging 1991; 3: 313-324.
34. Moldofsky H, Tullis C, Quance G, Lue FA. Nitrazepam for periodic movements in sleep (sleep-related myoclonus). Canadian Journal of Neurological Sciences 1986; 13: 52-54.
35. Benes H, Kurella B, Kummer J, Kazenwadel J, Selzer R, Kohnen R. Rapid onset of action of levodopa in restless legs syndrome: a double-blind, randomized, multicenter, crossover trial. Sleep 1999; 22: 1073-1081.
36. Akpinar S. Restless legs syndrome treatment with dopaminergic drugs. Clinical Neuropharmacology 1987; 10:69-79.
37. Brodeur C, Montplaisir J, Godbout R, Marinier R. Treatment of restless legs syndrome and periodic movements during sleep with L-dopa: a double-blind, controlled study. Neurology 1988; 38: 1845-1848.
38. Trenkwalder C, Stiasny K, Pollmacher T, et al. L-dopa therapy of uremie and idiopathic restless legs syndrome:a double-blind, crossover trial. Sleep 1995; 18:681-688.
39. Montplaisir J, Boucher S, Gosselin A, Poirier G, Lavigne G. Persistence of repetitive EEG arousals (K-alpha complexes) în RLS patients treated with L-DOPA. Sleep 1996; 19: 196-199.
40. Collado-Seidel V, Kazenwadel J, Wetter TC, et al. A controlled study of additional sr-L-dopa în L-doparesponsive restless legs syndrome with late-night symptoms. Neurology 1999; 52: 285-290.
41. Saletu M, Anderer P, Hogi B, et al. Acute double-blind, placebo -controlled sleep laboratory and clinical followup studies with a combination treatment of rr-L-dopa and sr-L-dopa in restless legs syndrome. Journal of Neural Transmission 2003; 110: 611-626.
42. Walker SL, Fine A, Kryger MH. L-DOPA/carbidopa for nocturnal movement disorders în uremia. Sleep 1996; 19:214-218.
43. Kaplan PW, Allen RP, Buchholz DW, Walters JK. A double-blind, placebo -controlled study of the treatment of periodic limb movements in sleep using carbidopa/levodopa and propoxyphene. Sleep 1993; 16: 717-723.
44. Boivin DB, Montplaisir J, Poirier G. The effects of Ldopa on periodic leg movements and sleep organization în narcolepsy. Clinical Neuropharmacology 1989; 12:339-345.
45. de Mello MT, Poyares DL, Tufik S. Treatment of periodic leg movements with a dopaminergic agonist în subjects with total spinal cord lesions. Spinal Cord 1999; 37: 634-637.
46. Tergau F, Wischer S, Wolf C, Paulus W. Treatment of restless legs syndrome with the dopamine agonist alphadihydroergocryptine. Movement Disorders 2001; 16: 731-735.
47. Walters AS, Hening WA, Kavey N, Chokroverty S, Gidro-Frank S. A double-blind randomized crossover trial of bromocriptine and placebo in restless legs syndrome. Annals of Neurology 1988; 24: 455-458.
48. Stiasny-Kolster K, Benes H, Peglau I, et al. Effective cabergoline treatment în idiopathic restless legs syndrome. Neurology 2004; 63: 2272-2279.
49. Benes H, Heinrich CR, Ueberall MA, Kohnen R. Longterm safety and efficacy of cabergoline for the treatment of idiopathic restless legs syndrome: results from an open-label 6-month clinical trial. Sleep 2004; 27: 674-682.
50. Trenkwalder C, Hundemer HP, Lledo A, et al. Efficacy of pergolide in treatment of restless legs syndrome: The PEARLS Study. Neurology 2004; 62: 1391-1397.
51. Staedt J, Wassmuth F, Ziemann U, Hajak G, Ruther E, Stoppe G. Pergolide: treatment of choice in restless legs syndrome (RLS) and nocturnal myoclonus syndrome (NMS). A double-blind randomized crossover trial of pergolide versus L-Dopa. Journal of Neural Transmission 1997; 104:461-468.
52. Pieta J, Miliar T, Zacharias J, Fine A, Kryger M. Effect of pergolide on restless legs and leg movements in sleep in uremie patients. Sleep 1998; 21:617-622.
53. Boivin DB, Lorrain D, Montplaisir J. Effects of bromocriptine on periodic limb movements în human narcolepsy. Neurology 1993; 43: 2134-2136.
54. Trenkwalder C, Garcia-Borreguero D, Montagna P, et al. Ropinirole in the treatment of restless legs syndrome:results from the TREAT RLS 1 study, a 12 week, randomised, placebo controlled study în 10 European countries. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2004a; 75: 92-97.
55. Walters AS, Ondo W, Dreykluft T, Grunstein R, Lee D, Sethi K, TREAT RLS 2 Study Group. Ropinirole is effective in the treatment of restless legs syndrome. TREAT RLS 2: a 12-week, double-blind, randomized, parallel-group, placebo -controlled study. Movement Disorders 2004; 19: 1414-1423.
56. Adler CH, Hauser RA, Sethi K, et al. Ropinirole for restless legs syndrome: a placebo -controlled crossover trial. Neurology 2004; 62: 1405-1407.
57. Allen R, Becker PM, Bogan R, et al. Ropinirole decreases periodic leg movements and improves sleep parameters in patients with restless legs syndrome. Sleep 2004; 27: 907-914.
58. Montplaisir J, Nicolas A, Denesle R, Gomez-Mancilla B. Restless legs syndrome improved by pramipexole: a double-blind randomized trial. Neurology 1999; 52: 938-943.
59. Stiasny-Kolster K, Kohen R, Schollmayer E, Moller JC, Oertel WH, Rotigotine Sp 666 Study Group. Patch application of the dopamine agonist rotigotine to patients with moderate to advanced stages of restless legs syndrome: a double-blind, placebo -controlled pilot study. Movement Disorders 2004; 19: 1432-1438.
60. Pellecchia MT, Vitale C, Sabatini M, et al. Ropinirole as a treatment of restless legs syndrome in patients on chronic hemodialysis: an open randomized crossover trial versus levodopa sustained release. Clinical Neuropharmacology 2004; 27: 178-181.
61. Walters AS, Wagner ML, Hening WA, et al. Successful treatment of the idiopathic restless legs syndrome in a randomized double-blind trial of oxycodone versus placebo . Sleep 1993; 16: 327-332.
62. Davis BJ, Rajput A, Rajput ML, Aul EA, Eichhorn GR. A randomized, double-blind placebo -controlled trial of iron in restless legs syndrome. European Neurology 2000; 43: 70-75.
63. Earley CJ, Heckler D, Allen RP. The treatment of restless legs syndrome with intravenous iron dextran. Sleep Medicine 2004; 5: 231-235.
64. Hornyak M, Voderholzer U, Hohagen F, Berger M, Riemann D. Magnesium therapy for periodic leg movements-related insomnia and restless legs syndrome: an open pilot study. Sleep 1998; 21: 501-505.
65. Evidente VG, Adler CH, Caviness JN, HentzJG, Gwinn-Hardy K. Amantadine is beneficial in restless legs syndrome. Movement Disorders 2000; 15: 324-327.
66. Sloand JA, Shelly MA, Feigin A, Bernstein P, Monk RD. A double-blind, placebo -controlled trial of intravenous iron dextran therapy in patients with ESRD and restless leg syndrome. American Journal of Kidney Diseases 2004; 43: 663-670.
67. Winkelmann J, Stautner A, Samtleben W, Trenkwalder C. Long-term course of restless legs syndrome în dialysis patients after kidney transplantation. Movement Disorders 2002; 17: 1072-1076.
68. Polo-Kantola P, Rauhala E, Erkkola R, Irjala K, Polo O. Estrogen replacement therapy and nocturnal periodic limb movements: a randomized controlled trial. Obstetrics and Gynecology 2001; 97: 548-554.
69. Broughton RJ, Fleming JAE, George CFP, et al. Randomized, double-blind, placebo -controlled crossover trial of modafinil in the treatment of excessive daytime sleepiness în narcolepsy. Neurology 1997; 49: 444-451.
70. Hanly PJ, Gabor JY, Chan C, Pierratos A. Daytime sleepiness in patients with CRF: impact of nocturnal hemodialysis. American Journal of Kidney Diseases 2003; 41: 403-410.
71. Saletu-Zyhlarz GM, Abu-Bakr MH, Anderer P, et al. Insomnia related to dysthymia: polysomnographic and psychometric: comparison with normal controls and acute therapeutic trials with trazodone. Neuropsychobiology 2001; 44: 139-149.
72. Saletu-Zyhlarz GM, Abu-Bakr MH, Anderer P, et al. Insomnia în depression: differences în objective and subjective sleep and awakening quality to normal controls and acute effects of trazodone. Progress în Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry 2002; 26:249-260.
73. Guilleminault C, Mondini S, Montplaisir J, Mancuso J, Cobasko D, Dement WC. Periodic leg movement, Ldopa, 5-hydroxytryptophan, and L-tryptophan. Sleep 1987; 10: 393-397.
74. Priano L, Albani G, Brioschi A, et al. Nocturnal anomalous movement reduction and sleep microstructure analysis in parkinsonian patients during 1-night transdermal apomorphine treatment. Neurological Sciences 2003; 24: 207-208.
75. Haba-Rubio J, Staner L, Cornette F, et al. Acute low single dose of apomorphine reduces periodic limb movements but has no significant effect on sleep arousals: a preliminary report. Neurophysiologie Clinique 2003; 33: 180-184.
76. de Mello MT, Lauro FAA, Silva AC, Tufik S. Incidence of periodic leg movements and of the restless legs syndrome during sleep following acute physical activity în spinal cord injury subjects. Spinal Cord 1996; 34: 294-296.
77. de Mello MT, Silva AC, Rueda AD, Poyares D, Tufik S. Correlation between K complex, periodic leg movements (PLM), and myoclonus during sleep în paraplegic adults before and after an acute physical activity. Spinal Cord 1997; 35: 248-252.
78. de Mello MT, Silva AC, Esteves AM, Tufik S. Reduction of periodic leg movement în individuals with paraplegia following aerobic physical exercise. Spinal Cord 2002; 40:646-649.
79. Chesson AL, Jr, Wise M, Davila D, et al. Practice param eters for the treatment of restless legs syndrome and periodic limb movement disorder. An American Academy of Sleep Medicine Report. Standards of Practice Committee of the American Academy of Sleep Medicine. Sleep 1999; 22: 961-998.
80. Hening WA, Allen R, Earley C, Kushida C, Picchietti D, Silber M. The treatment of restless legs syndrome and periodic limb movement disorder. An American Academy of Sleep Medicine Review. Sleep 1999; 22: 970-999.
81. Hening WA, Allen RP, Earley CJ, Picchietti DL, Silber MH. An update on the dopaminergic treatment of restless legs syndrome and periodic limb movement disorder. Sleep 2004; 27: 560-583.
82. Garcia-Borreguero D, Larrosa O, Verger K, Masramon X, Hernandez G. Effects of gabapentin on restless legs syndrome accompanied by nocturnal pain: results of a double-blind, crossover study with polysomnographic control în 24 patients. European Journal of Neurology 2002; 9: 49-50.
83. Larsen S, Telstad W, Sorensen O, Thom E, Stensrud P, Nyberg-Hansen R. Carbamazepine therapy in restless legs. Discrimination between responders and nonresponders. Acta Medica Scandinavica 1985; 218: 223-227.
84. Zucconi M, Coccagna G, Petronelli R, Gerardi R, Mondini S, Cirignotta F. Nocturnal myoclonus in restless legs syndrome effect of carbamazepine treatment. Funcţional Neurology 1989; 4: 263-271.
85. Perez-Bravo A. Utilidad del topiramato en el tratam iento del sindrome de piernas inquietas. Actas Espanolas de Psiquiatria 2004; 32: 132-137.
86. Horiguchi J, Inami Y, Sasaki A, Nishimatsu O, Sukegawa T. Periodic leg movements in sleep with restless legs syndrome: effect of clonazepam treatment. The Japanese Journal of Psychiatry and Neurology 1992; 46: 727-732.
87. Wetter TC, Trenkwalder C, Stiasny K, et al. Behandlung des idiopathischen und uramischen Restless-legs-Syndrom mit L-Dopa -Eine doppelblinde Cross-over-Studie. Wiener Medizinische Wochenschrift 1995; 145: 525-527.
88. Collado-Seidel V. Treatment of the restless legs syndrome with a combination of standard and sustained release levodopa/benserazide (Madopar Depot): a double-blind controlled study. Pharmacopsychiatry 1997; 30: 158.
89. Trenkwalder C, Seidel VC, Kazenwadel J, et al. Treatment of the restless legs syndrome with a combination of standard and sustained-release levodopa/benserazide (Madopar Depot(R)): a double-blind controlled study. Journal of the Neurological Sciences 1997; 150: S204.
90. Montplaisir J, Godbout R, Poirier G, Bedard MA. Restless legs syndrome and periodic movements în sleep:physiopathology and treatment with L-dopa. Clinical Neuropharmacology 1986; 9: 456-463.
91. von Scheele C. Levodopa in restless legs. Lancet 1986; 2:426-427.
92. Becker PM, Jamieson AO, Brown WD. Dopaminergic agents in restless legs syndrome and periodic limb movements of sleep: response and complications of extended treatment în 49 cases. Sleep 1993; 16: 713-716.
93. Guilleminault C, Cetei M, Philip P. Dopam inergic treatment of restless legs and rebound phenomenon. Neurology 1993; 43: 445.
94. Allen RP, Earley CJ. Augmentation of the restless legs syndrome with carbidopa/levodopa. Sleep 1996; 19: 205-213.
95. Earley CJ, Allen RP. Pergolide and carbidopa/levodopa treatment of the restless legs syndrome and periodic leg movements in sleep in a consecutive series of patients. Sleep 1996; 19:801-810.
96. Trenkwalder C, Collado-Seidel V, Kazenwadel J, et al. One-year treatment with standard and sustained-release levodopa: appropriate long-term treatment of restless legs syndrome? Movement Disorders 2003; 18: 1184-1189.
97. Garcia-Borreguero D, Serrano C, Larrosa O, Jose-Granizo J. Circadian effects of dopam inergic treatment in restless legs syndrome. Sleep Medicine 2004; 5:413-420.
98. Stiasny-Kolster K, Magerl W, Oertel WH, Moller JC, Treede RD. Static mechanical hyperalgesia without dynamic tactile allodynia in patients with restless legs syndrome. Brain 2004; 127:773-782.
99. Stiasny K, Moller JC, Bodenschatz R, et al. Rotigotine CDS in the treatment of moderate to advanced stages of restless legs syndrome: a double-blind placebo -controlled study. Movement Disorders 2002; 17: S241.
100. Stiasny K, liberali M, Oertel WH. Cabergoline in restless legs syndrome (RLS) -a double-blind placebo -controlled multicenter dose-finding trial. European Journal of Neurology 2002; 9: 50.
101. Stiasny-Kolster K, Oertel WH. Low-dose pramipexole in the management of restless legs syndrome. An open labei trial. Neuropsychobiology 2004; 50: 65-70.
102. Stiasny K, Robbecke J, Schuler P, Oertel WH. Treatment of idiopathic restless legs syndrome (RLS) with the D2-agonist cabergoline -an open clinical trial. Sleep 2000; 23: 349-354.
103. Stiasny K. Clinical data on restless legs syndrome: a dose-finding study with cabergoline. European Neurology 2001; 46(Suppl. 1): 24-26.
104. Stiasny K. Handling the problem of augmentation in restless legs syndrome (RLS). European Journal of Neurology 2001; 8: 15.
105. Zucconi M, Oldani A, Castronovo C, Ferini-Strambi L. Cabergoline is an effective single-drug treatment for restless legs syndrome: clinical and actigraphic evaluation. Sleep 2003; 26: 815-818.
106. Trenkwalder C, Brandenburg U, Hundemer HP, et al. A randomized long-term placebo -controlled multicenter trial of pergolide in the treatment of restless legs syndrome with central evaluation of polysomnographic data. Neurology 2001; 56: A5-A6.
107. Trenkwalder C, Brandenburg U, Hundemer HP, Lledo A, Quail D, Swieca J. A long-term controlled multicenter trial of pergolide in the treatment of restless legs syndrome with central evaluation of polysomnographic data. Journal of the Neurological Sciences 2001; 187: S432.
108. Hundemer HP, Trenkwalder C, Lledo A, et al. The safety of pergolide in the treatment of restless legs syndrome (RLS): results of a randomized long-term multicenter trial of pergolide in the treatment of RLS. Neurology 2001; 56: A20.
109. Wetter TC, Stiasny K, Winkelmann J, et al. A randomized controlled study of pergolide in patients with restless legs syndrome. Neurology 1999; 52: 944-950.
110. Tagaya H, Wetter TC, Winkelmann J, et al. Pergolide restores sleep maintenance but impairs sleep EEG synchronization in patients with restless legs syndrome. Sleep Medicine 2002; 3: 49-54.
111. Staedt J, Hunerjager H, Ruther E, Stoppe G. Pergolide: treatment of choice în Restless Legs Syndrome (RLS) and Nocturnal Myoclonus Syndrome (NMS). Longterm follow up on pergolide. Short communication. Journal of Neural Transmission 1998; 105:265-268.
112. Earley CJ, Yaffee JB, Allen RP. Randomized, doubleblind, placebo -controlled trial of pergolide in restless legs syndrome. Neurology 1998; 51: 1599-1602.
113. Stiasny K, Wetter TC, Winkelmann J, et al. Long-term effects of pergolide in the treatment of restless legs syndrome. Neurology 2001; 56: 1399-1402.
114. Benes H, Deissler A, Clarenbach P, Rodenbeck A, Hajak G. Lisuride in the management of restless legs syndrome. Movement Disorders 2000; 15: S134-S135.
115. Sonka K, Pretl M, Kranda K. Management of restless legs syndrome by the parţial D2-agonist terguride. Sleep Medicine 2003; 4: 455-457.
116. Estivill E, de la Fuente V. Uso de ropinirol como tratamiento del sindrome de piernas inquietas. Revista de Neurologia 1999; 28: 962-963.
117. Estivill E, de la Fuente V. Eficacia del ropinirol como tratamiento del insomnio cronico secundario al sindrome de piernas inquietas: datos polisomnograficos. Revista de Neurologia 1999; 29: 805-807.
118. Ondo W. Ropinirole for restless legs syndrome. Movement Disorders 1999; 14: 138-140.
119. Saletu B, Gruber G, Saletu M, et al. Sleep laboratory studies in restless legs syndrome patients as compared with normals and acute effects of ropinirole. 1. Findings on objective and subjective sleep and awakening quality. Neuropsychobiology 2000; 41: 181-189.
120. Saletu M, Anderer P, Saletu B, et al. Sleep laboratory studies in restless legs syndrome patients as compared with normals and acute effects of ropinirole. 2. Findings on periodic leg movements, arousals and respiratory variables. Neuropsychobiology 2000; 41: 190-199.
121. Watts RL, Freeman A, Rye DB, Bliwise DL, Krulewicz S. Ropinirole for restless legs syndrome. Movement Disorders 2000; 15: S134.
122. Freeman A, Rye DB, Bliwise D, Chakravorty S, Krulewicz S, Watts RL. Ropinirole for restless legs syndrome (RLS): an open labei and double blind placebo -controlled study. Neurology 2001; 56: A5.
123. Ahmed I. Ropinirole in restless leg syndrome. Missouri Medicine 2002; 99: 500-501.
124. Montplaisir J, Nicolas A, Denesle R, Gomez-Mancilla B. Pramipexole alleviates sensory and motor symptoms of restless legs syndrome. Neurology 1998; 51: 311-312.
125. Becker PM, Ondo W, Sharon D. Encouraging iniţial response of restless legs syndrome to pramipexole. Neurology 1998; 51: 1221-1223.
126. Lin SC, Kaplan J, Burger CD, Fredrickson PA. Effect of pramipexole in treatment of resistant restless legs syndrome. Mayo Clinic Proceedings 1998; 73:497-500.
127. Montplaisir J, Denesle R, Petit D. Pramipexole in the treatment of restless legs syndrome: a follow-up study. European Journal of Neurology 2000; 7(Suppl. 1): 27-31.
128. Saletu M, Anderer P, Saletu-Zyhlarz G, Hauer C, Saletu B. Acute placebo -controlled sleep laboratory studies and clinical follow-up with pramipexole in restless legs syndrome. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience 2002; 252: 185-194.
129. Manconi M, Casetta I, Govoni V, Cesnik E, Ferini-Strambi L, Granieri E. Pramipexole in restless legs syndrome. Evaluation by suggested immobilization test. Journal of Neurology 2003; 250: 1494-1495.
130. Hening W, Walters AS, Wagner ML, et al. Successful oxycodone therapy for the restless legs syndrome: a double-blind study. Canadian Journal of Neurological Sciences 1993; 20: S212.
131. Lauerma H, Markkula J. Treatment of restless legs syndrome with tramadol: an open study. Journal of Clinical Psychiatry 1999; 60: 241-244.
132. van Dijk JG, Bollen EL, Slootweg J, van der Meer CM, Durian FW, Zwinderman AH. Geen verschil în werkzaamheid tussen hydrokinine en placebo bij het _restless legs_-syndroom. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde 1991; 135: 759-763.
133. Ausserwinkler M, Schmidt P. Clonidine is effective in the treatment of_restless leg_syndrome in chronic uraemic patients. Nephrology, Dialysis, Transplantation 1988; 3:530.
134. Ausserwinkler M, Schmidt P. Clonidine is effective in the treatment of _restless leg_ syndrome in chronic uraemia patients. Nephrology, Dialysis, Transplantation 1989; 4:149.
135. Micozkadioglu H, Ozdemir FN, Kut A, Sezer S, Saatci U, Haberal M. Gabapentin versus levodopa for the treatment of restless legs syndrome în hemodialysis patients:an open-label study. Renal Failure 2004; 26: 393-397.
136. Galvez-Jimenez N, Khan T. Ropinirole and restless legs syndrome. Movement Disorders 1999; 14: 890-892.
137. Miranda M, Fabres L, Kagi M, et al. Tratamiento del sindrome de piernas inquietas en pacientes uremicos en dialisis con pramipexole: resultados preliminares. Revista Medica de Chile 2003; 131: 700-701.
138. Miranda M, Kagi M, Fabres L, et al. Pramipexole for the treatment of uremie restless legs in patients undergoing hemodialysis. Neurology 2004; 62: 831-832.
139. Holman AJ, Neiman RA, Ettlinger RE. Preliminary efficacy of the dopamine agonist, pramipexole, for fibromyalgia:the first, open labei, multicenter experience. Journal of Musculoskeletal Pain 2004; 12: 69-74.
140. O'Keeffe ST, Gavin K, Lavan JN. Iron status and restless legs syndrome in the elderly. Age and Ageing 1994; 23: 200-203.
141. Evidente VG. Piribedil for restless legs syndrome: a pilot study. Movement Disorders 2001; 16: 579-581.
142. Ehrenberg BL, Eisensehr I, Corbett KE, Crowley PF, Walters AS. Valproate for sleep consolidation in periodic limb movement disorder. Journal of Clinical Psychopharmacology 2000; 20: 574-578.
143. Nishimatsu O, Horiguchi J, Inami Y, Sukegawa T, Sasaki A. Periodic limb movement disorder în neurolepticinduced akathisia. Kobe Journal of Medical Sciences 1997; 43: 169-177.
144. Roehrs T, Zorick F, Wittig R, Roth T. Efficacy of a reduced triazolam dose în elderly insomniacs. Neurobiology of Aging 1985; 6: 293-296.
145. Bonnet MH, Arând DL. The use of triazolam în older patients with periodic leg movements, fragmented sleep, and daytime sleepiness. Journal of Gerontology 1990; 45:M139-M144.
146. Kaplan PW, Allen RP, Buchholz DW, Walters JK. Double-blind comparison of L-dopa versus propoxyphene in patients with periodic limb movements în sleep. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology 1991; 79: 32P.
147. Bedard MA, Montplaisir J, Godbout R. Effect of Ldopa on periodic movements in sleep in narcolepsy. European Neurology 1987; 27: 35-38.
148. de Mello MT, Esteves AM, Tufik S. Comparison between dopaminergic agents and physical exercise as treatment for periodic limb movements in patients with spinal cord injury. Spinal Cord 2004; 42: 218-221.
149. Boivin DB, Montplaisir J, Lambert C. Effects of bromocriptine în human narcolepsy. Clinical Neuropharmacology 1993; 16: 120-126.
150. Hogi B, Rothdach A, Wetter TC, Trenkwalder C. The effect of cabergoline on sleep, periodic leg movements în sleep, and early morning motor function in patients with Parkinson's disease. Neuropsychopharmacology 2003; 28:1866-1870.
151. Saletu M, Anderer P, Saletu B, et al. Sleep laboratory studies in periodic limb movement disorder (PLMD) patients as compared with normals and acute effects of ropinirole. Human Psychopharmacology 2001; 16: 177-187.
152. Fantini ML, Gagnon J, Filipini D, Montplaisir J. The effects of pramipexole in REM sleep behavior disorder. Neurology 2003; 61: 1418-1420.
153. Buysse DJ, Reynolds CF, III, Hoch CC, et al. Longitudinal effects of nortriptyline on EEG sleep and the likelihood of recurrence în elderly depressed patients. Neuropsychopharmacology 1996; 14: 243-252.
154. Nofzinger EA, Fasiczka A, Berman S, Thase ME. Bupropion SR reduces periodic limb movements associated with arousals from sleep în depressed patients with periodic limb movement disorder. Journal of Clinical Psychiatry 2000; 61: 858-862.
155. Grewal M, Hawa R, Shapiro C. Treatment of periodic limb movements in sleep with selegiline HCI. Movement Disorders 2002; 17: 398-401.
156. Yamashiro Y, Kryger MH. Acute effect of nasal CPAP on periodic limb movements associated with breathing disorders during sleep. Sleep 1994; 17: 172-175.
157. Briellmann RS, Mathis J, Bassetti C, Gugger M, Hess CW. Patterns of muscle activity în legs in sleep apnea patients before and during nCPAP therapy. European Neurology 1997; 38: 113-118.
158. Kotterba S, Clarenbach P, Bommel W, Rasche K. Periodic leg movements in patients with obstructive sleep apnea syndrome during nCPAP therapy. Somnologie 2000; 4: 93-95.
159. Scholle S, Scholle HC, Zwacka G. Periodic leg movements and sleep-disordered breathing in children. Somnologie 2001; 5: 153-158.
160. Baran AS, Richert AC, Douglass AB, May W, Ansarin K. Change in periodic limb movement index during treatment of obstructive sleep apnea with continuous positive airway pressure. Sleep 2003; 26: 717-720.
161. Guilleminault C, Flagg W. Effect of baclofen on sleeprelated periodic leg movements. Annals of Neurology 1984; 15:234-239.
162. Bedard MA, Montplaisir J, Godbout R, Lapierre O. Nocturnal gamma-hydroxybutyrate. Effect on periodic leg movements and sleep organization of narcoleptic patients. Clinical Neuropharmacology 1989; 12: 29-36.
163. Kovacevic-Ristanovic R, Cartwright RD, Lloyd S. Nonpharmacologic treatment of periodic leg movements în sleep. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation 1991; 72: 385-389.
164. Lavie P, Nahir M, Lorber M, Scharf Y. Nonsteroidal antiinflammatory drug therapy în rheumatoid arthritis patients: lack of association between clinical improvement and effects on sleep. Arthritis and Rheumatism 1991; 34: 655-659.
165. Benz RL, Pressman MR, Hovick ET, Peterson DD. A preliminary study of the effects of correction of anemia with recombinant human erythropoietin therapy on sleep, sleep disorders, and daytime sleepiness în hemodialysis patients (the SLEEPO study). American Journal of Kidney Diseases 1999; 34: 1089-1095.
166. Kunz D, Bes F. Exogenous melatonin in periodic limb movement disorder: an open clinical trial and a hypothesis. Sleep 2001; 24: 183-187.
167. Campos H, Tufik S, Bittencourt L, Haidar M, Baracat EC. Progeston reduces periodic leg movements în menopause. Climacteric 2002; 5: 157 (abstract).
168. Saletu A, Gritsch F, Mailath-Pokorny G, Gruber G, Anderer P, Saletu B. Objektivierung der Therapieeffizienz eines neuartigen mandibularen Protrusionsbehelfs fur Schnarchen und schlafbezogene Atmungsstorungen mittels Polysomnographie. Wiener Klinische Wochenschrift 2002; 114: 807-815.
169. Michalsen A, Schlegel F, Rodenbeck A, et al. Effects of short-term modified fasting on sleep patterns and daytime vigilance în non-obese subjects: results of a pilot study. Annals of Nutrition and Metabolism 2003; 47: 194-200.
170. Simakajornboon N, Gozal D, Vlasic V, Mack C, Sharon D, McGinley BM. Periodic limb movements in sleep and iron status in children. Sleep 2003; 26: 735-738.
171. Cicolin A, Lopiano L, Zibetti M, et al. Effects of deep brain stimulation of the subthalamic nucleus on sleep architecture in parkinsonian patients. Sleep Medicine 2004; 5: 207-210.
172. Brenning R. Enantaldehydes and furaldehydes în molimina crurum nocturna including restless legs. A comparative trial with carbacholine, inositolnicotinate, and placebo . Nordisk Medicin1969; 81: 528-534.
173.Christiansen I. Mesionositolhexanikotinat (Hexanicit) og pentaerytritoltetranikotinat (Bufon) ved restless legs. Ugeskrift for Laeger 1970; 132: 1475-1476.
174. Hurlimann F. Restless legs and crampi in the night. Double blind study with circonyl in patients with defective peripheric arterial circulation. Schweizerische Rundschau fur Medizin Praxis 1974; 63: 194-195.
175. Noseda A, Nouvelle M, Lanquart JR, et al. High leg motor activity in sleep apnea hypopnea patients: efficacy of clonazepam combined with nasal CPAP on polysomnographie variables. Respiratory Medicine 2002; 96: 693-699.
176. Sorensen O, Telstad W. Carbamazepin (Tegretol) ved restless legs syndrom. Tidsskrift for den Norske Laegeforening 1984; 104: 2093-2095.
177. Handwerker J-VJ, Palmer RF. Clonidine in the treatment of restless leg syndrome. New England Journal of Medicine 1985; 313: 1228-1229.
178. Bamford CR, Sandyk R. Failure of clonidine to ameliorate the symptoms of restless legs syndrome. Sleep 1987; 10:398-399.
179. Zoe A, Wagner ML, Walters AS. High-dose clonidine in a case of restless legs syndrome. Annals of Pharmacotherapy 1994; 28: 878-881.
180. Riemann D, Gann H, Dressing H. Restless legs syndrome and periodic leg movements în sleep. TW Neurologie Psychiatrie 1995; 9: 1951.
181. Merren MD. Gabapentin for treatment of pain and tremor: a large case series. Southern Medical Journal 1998; 91: 739-744.
182. Morgan LK. Restless limbs: a commonly overlooked symptom controlled by Valium. Medical Journal of Australia 1967; 2: 589-594.
183. Matthews WB. Treatment of the restless legs syndrome with clonazepam. British Medical Journal 1979; 1:751.
184. Boghen D. Successful treatment of restless legs with clonazepam. Annals of Neurology 1980; 8: 341.
185. Montplaisir J, Godbout R, Boghen D, DeChamplain J, Young SN, Lapierre G. Familial restless legs with periodic movements în sleep: electrophysiologic, biochemical, and pharmacologic study. Neurology 1985; 35: 130-134.
186. Tollefson G, Erdman C. Triazolam in the restless legs syndrome. Journal of Clinical Psychopharmacology 1985; 5: 361-362.
187. Scharf MB, Brown L, Hirschowitz J. Possible efficacy of alprazolam in restless leg syndrome. The Hillside Journal of Clinical Psychiatry 1986; 8: 214-223.
188. Schenck CH, Mahowald MW. Long-term, nightly benzodiazepine treatment of injurious parasomnias and other disorders of disrupted nocturnal sleep în 170 adults. American Journal of Medicine 1996; 100: 333-337.
189. Stautner A, Stiasny-Kolster K, Collado-Seidel V, Bucher SF, Oertel WH, Trenkwalder C. Comparison of idiopathic and uremie restless legs syndrome: results of data base of 134 patients. Movement Disorders 1996; 11:S98.
190. Bezerra ML, Martinez JV. Zolpidem in restless legs syndrome. European Neurology 2002; 48: 180-181.
191. Akpinar S. Treatment of restless legs syndrome with levodopa plus benserazide. Archives of Neurology 1982; 39: 739.
192. von Scheele C, Kempi V. Long-term effect of dopaminergic drugs in restless legs. A 2-year follow-up. Archives of Neurology 1990; 47: 1223-1224.
193. Lauerma H. Nocturnal wandering caused by restless legs and short-acting benzodiazepines. Acta Psychiatrica Scandinavica 1991; 83: 492-493.
194. Oechsner M. Idiopathic restless legs syndrome: combination therapy with levodopa and ropinirole. Aktuelle Neurologie 1998; 25: 190-192.
195. Kumar VG, Bhatia M, Tripathi M, Srivastava AK, Jain S. Restless legs syndrome: diagnosis and treatment. Journal of the Association of Physicians of India 2003; 51:782-783.
196. Silber MH, Shepard J-WJ, Wisbey JA. Pergolide in the management of restless legs syndrome: an extended study. Sleep 1997; 20: 878-882.
197. Noel S, Korri H, Vanderheyden JE. Low dosage of pergolide in the treatment of restless legs syndrome. Acta Neurologica Belgica 1998; 98: 52-53.
198. Winkelmann J, Wetter TC, Stiasny K, Oertel WH, Trenkwalder C. Treatment of restless leg syndrome with pergolide -an open clinical trial. Movement Disorders 1998; 13: 566-569.
199. Benes H. Idiopathisches Restless-legs-Syndrom: Behandlung mit Lisurid. Nervenheilkunde 2001; 20: 119-122.
200. Danoff SK, Grasso ME, Terry PB, Flynn JA. Pleuropulmonary disease due to pergolide use for restless legs syndrome. Chest2001; 120: 313-316.
201. Bassetti C, Clavadetscher S, Gugger M, Hess CW. Pergolide-associated sleep attacks in a patient with restless legs syndrome. Sleep Medicine 2002; 3: 275-277.
202. Stiasny K, Moller JC, Oertel WH. Safety of pramipexole in patients with restless legs syndrome. Neurology 2000; 55: 1589-1590.
203. Ferini-Strambi L. Restless legs syndrome augmentation and pramipexole treatment. Sleep Medicine 2002; 3: S23-S25.
204. Teive HA, de Quadros A, Barros FC, Werneck LC. Sindrome das pernas inquietas corn heranca autossomica dominante piorada pelo uso de mirtazapina: relato de caso. Arquivos de Neuro-Psiquiatria 2002; 60: 1025-1029.
205. Silber MH, Girish M, Izurieta R. Pramipexole in the management of restless legs syndrome: an extended study. Sleep 2003; 26: 819-821.
206. Winkelman JW, Johnston L. Augmentation and tolerance with long-term pramipexole treatment of restless legs syndrome (RLS). Sleep Medicine 2004; 5: 9-14.
207. Trzepacz PT, Violette EJ, Sateia MJ. Response to opioids în three patients with restless legs syndrome. American Journal of Psychiatry 1984; 141: 993-995.
208. Hening WA, Walters A, Kavey N, Gidro-Frank S, Cote L, Fahn S. Dyskinesias while awake and periodic movements in sleep in restless legs syndrome: treatment with opioids. Neurology 1986; 36: 1363-1366.
209. Walters A, Hening W, Cote L, Fahn S. Dominantly inherited restless legs with myoclonus and periodic movements of sleep: a syndrome related to the endogenous opiates? Advances in Neurology 1986; 43: 309-319.
210. Sandyk R, Bernick C, Lee SM, Stern LZ, lacono RP, Bamford CR. L-dopa în uremie patients with the restless legs syndrome. International Journal of Neuroscience 1987; 35: 233-235.
211. Sandyk R, Bamford CR, Gillman MA. Opiates in the restless legs syndrome. International Journal of Neuroscience 1987; 36: 99-104.
212. Montplaisir J, Lorrain D, Godbout R. Restless legs syndrome and periodic leg movements în sleep: the primary role of dopam inergic mechanism. European Neurology 1991; 31: 41-43.
213. Vahedi H, Kuchle M, Trenkwalder C, Krenz CJ. Peridurale Morphiumanwendung bei Restless-Legs-Status. Anasthesiologie, Intensivmedizin, Notfallmedizin, Schmerztherapie 1994; 29: 368-370.
214. Walters AS, Winkelmann J, Trenkwalder C, et al. Longterm follow-up on restless legs syndrome patients treated with opioids. Movement Disorders 2001; 16: 1105-1109.
215. Jakobsson B, Ruuth K. Successful treatment of restless legs syndrome with an implanted pump for intrathecal drug delivery. Acta Anaesthesiologica Scandinavica 2002; 46: 114-117.
216. Ayres SJ, Mihan R. Leg cramps (systremma) and restless legs syndrome. Response to vitamin E (tocopherol). California Medicine 1969; 111:87-91.
217. Blattler W, Muhlemann M. Restless legs und nachtliche Beinkrampfe -Vergessenes zur Diagnose -Neues zur Therapie. Schweizerische Medizinische Wochenschrift. Journal Suisse de Medecine1982; 112: 115-117.
218. Mountifield JA. Restless leg syndrome relieved by cessation of smoking. CMAJ 1985; 133: 426-427.
219. Ha HC. Regional intravenous analgesia for restless legs syndrome. Pain Clinic 1988; 2: 121-123.
220. Sandyk R, Kwo-on-Yuen PF, Bamford CR. The effects of baclofen in the restless legs syndrome: evidence for endogenous opioid involvement. Journal of Clinical Psychopharmacology 1988; 8: 440-441.
221. Dimmitt SB, Riley GJ. Selective serotonin receptor uptake inhibitors can reduce restless legs symptoms. Archives of Internal Medicine 2000; 160: 712.
222. Hu J. Acupuncture treatment of restless leg syndrome. Journal of Tradiţional Chinese Medicine 2001; 21: 312-316.
223. Kapur N, Friedman R. Oral ketamine: a promising treatment for restless legs syndrome. Anesthesia and Analgesia 2002; 94: 1558-1559.
224. Lin Z. How to treat restless leg syndrome with tradiţional Chinese medicine? Journal of Tradiţional Chinese Medicine 2003; 23: 306-307.
225. Strâng RR. The symptom of restless legs. Medical Journal of Australia 1967; 1: 1211-1213.
226. Lipinski JF, Zubenko GS, Barreira P, Cohen BM. Propranolol in the treatment of neuroleptic-induced akathisia. Lancet 1983; 2: 685-686.
227. Derom E, Elinck W, Buylaert W, van der Straeten M. Which beta-blocker for the restless leg? Lancet 1984; 1:857.
228. Ginsberg HN. Propranolol in the treatment of restless legs syndrome induced by imipramine withdrawal. American Journal of Psychiatry 1986; 143: 938.
229. Bastani B, Westervelt FB. Effectiveness of clonidine în alleviating the symptoms of restless legs. American Journal of Kidney Diseases 1987; 10: 326.
230. Cavatorta F, Vagge R, Solari P, Queirolo C. Risultati preliminări con clonidina nella sindrome delle gambe senza riposo în due pazienti uremiei emodializzati. Minerva Urologica e Nefrologica 1987; 39: 93.
231. Novelli G, Mediaţi RD, Casali R, Palermo P. Treatment of restless legs syndrome with gabapentin. Pain Clinic 2000; 12:61-63.
232. Read DJ, Feest TG, Nassim MA. Clonazepam: effective treatment for restless legs syndrome în uraemia. British Medical Journal (Clinical Research Edition) 1981; 283: 885-886.
233. Salvi F, Montagna P, Plasmati R, et al. Restless legs syndrome and nocturnal myoclonus: iniţial clinical manifestation of familial amyloid polyneuropathy. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1990; 53: 522-525.
234. Horiguchi J, Yamashita H, Mizuno S, et al. Nocturnal eating/drinking syndrome and neuroleptic-induced restless legs syndrome. International Clinical Psychopharmacology 1999; 14: 33-36.
235. Bruno RL. Abnormal movements in sleep as a post-polio sequelae. American Journal of Physical Medicine and Rehabilitation 1998; 77: 339-344.
236. Walters AS, Mandelbaum DE, Lewin DS, KuglerS, England SJ, Miller M. Dopaminergic therapy in children with restless legs/periodic limb movements in sleep and ADHD. Dopaminergic Therapy Study Group. Pediatric Neurology 2000; 22: 182-186.
237. Sharif AA. Entacapone in restless legs syndrome. Movement Disorders 2002; 17:421.
238. Scherbaum N, Stuper B, Bonnet U, Gastpar M. Transient restless legs-like syndrome as a complication of opiate withdrawal. Pharmacopsychiatry 2003; 36: 70-72.
239. Lipinski JF, Sallee FR, Jackson C, Sethuraman G. Dopamine agonist treatment of Tourette disorder in children: results of an open-label trial of pergolide. Movement Disorders 1997; 12:402-407.
240. Brown LK, Heffner JE, Obbens EA. Transverse myelitis associated with restless legs syndrome and periodic movements of sleep responsive to an oral dopaminergic agent but not to intrathecal baclofen. Sleep 2000; 23: 591-594.
241. Hanna PA, Kumar S, Walters AS. Restless legs symptoms in a patient with above knee amputations: a case of phantom restless legs. Clinical Neuropharmacology 2004; 27: 87-89.
242. Estivill E, Fuente-Panell V, Segarra-lsern F, Albares-Tendero J. Sindrome de piernas inquietas en un paciente con amputacion de ambas piernas. Revista de Neurologia 2004; 39: 536-538.
243. Lauerma H, Markkula J, Hyvonen H, Kyyronen K. Idiopathic restless legs syndrome and psychoses. Nordic Journal of Psychiatry 1997; 51: 205.
244. Burns KE. Use of tramadol to control restless legs syndrome after orthopedic surgery. Hospital Pharmacy 2000; 35: 673.
245. Freye E, Levy J. Acute abstinence syndrome following abrupt cessation of long-term use of tramadol (Ultram): a case study. European Journal of Pain 2000; 4: 307-311.
246. Nordlander NB. Therapy in restless legs. Acta Medica Scandinavica 1953; 145: 453-457.
247. Popkin RJ. Orphenadrine citrate (Norflex) for the treatment of restless legs and related syndromes. Journal of the American Geriatrics Society 1971; 19: 76-79.
248. Morgan LK. Letter: Restless legs: precipitated by beta blockers, relieved by orphenadrine. Medical Journal of Australia 1975; 2: 753.
249. Botez Ml, Fontaine F, Botez T, Bachevalier J. Folateresponsive neurological and mental disorders: report of 16 cases. Neuropsychological correlates of computerized transaxial tomography and radionuclide cisternography în folie acid deficiencies. European Neurology 1977; 16:230-246.
250. Botez Ml, Cadotte M, Beaulieu R, Pichette LP, Pison C. Neurologic disorders responsive to folie acid therapy. Canadian Medical Association Journal 1976; 115:217-223.
251. Yatzidis H, Koutsicos D, Agroyannis B, Papastephanidis C, Plemenos M, Delatola Z. Biotin in the management of uremie neurologic disorders. Nephron 1984; 36:183-186.
252. Sandyk R. L-Tryptophan in the treatment of restless legs syndrome. American Journal of Psychiatry 1986; 143:554-555.
253. Yasuda T, Nishimura A, Katsuki Y, Tsuji Y. Restless legs syndrome treated successfully by kidney transplantation -a case report. Clinical Transplants 1986; 12: 138.
254. Sandyk R, lacono RP, Bamford CR. Spinal cord mechanisms în amitriptyline responsive restless legs syndrome în Parkinson's disease. International Journal of Neuroscience 1988; 38: 121-124.
255. Kerr PG, van Bakel C, Dawborn JK. Assessment of the symptomatic benefit of cool dialysate. Nephron 1989; 52: 166-169.
256. O'Keeffe ST, Noel J, Lavan JN. Restless legs syndrome in the elderly. Postgraduate Medical Journal 1993; 69:701-703.
257. Kanter AH. The effect of sclerotherapy on restless legs syndrome. Dermatologic Surgery 1995; 21:328-332.
258. Reuter I, Ellis CM, Ray-Chaudhuri K. Nocturnal subcutaneous apomorphine infusion în Parkinson's disease and restless legs syndrome. Acta Neurologica Scandinavica 1999; 100: 163-167.
259. Rye DB, DeLong MR. Amelioration of sensory limb disconfort of restless legs syndrome by pallidotomy. Annals of Neurology 1999; 46: 800-801.
260. Ishizu T, Ohyagi Y, Furuya H, et al. A patient with restless legs syndrome/periodic limb movement successfully treated by wearing a lumbar corset. Rinsho Shinkeigaku. Clinical Neurology 2001; 41: 438-441.
261. Kryger MH, Otake K, Foerster J. Low body stores of iron and restless legs syndrome: a correctable cause of insomnia în adolescents and teenagers. Sleep Medicine 2002; 3: 127-132.
262. Silber MH, Richardson JW. Multiple blood donations associated with iron deficiency in patients with restless legs syndrome. Mayo Clinic Proceedings 2003; 78: 52-54.
263. McLean AJ. The use of the dopam ine-receptor parţial agonist aripiprazole in the treatment of restless legs syndrome. Sleep 2004; 27: 1022.
264. Ware JC, Blumoff R, Pittard JT. Peripheral vasoconstriction in patients with sleep related periodic leg movements. Sleep 1988; 11: 182-186.
265. Laschewski F, Sanner B, Konermann M, Kreuzer I, Horstensmeyer D, Sturm A. Ausgepragte Hypersomnie einer 13jahrigen bei periodic leg movement. Pneumologie 1997; 3(Suppl. 51): 725-728.
266. Staedt J, Stoppe G, Riemann H, Hajak G, Ruther E, Riederer P. Lamotrigine in the treatment of nocturnal myoclonus syndrome (NMS): two case reports. Journal of Neural Transmission 1996; 103: 355-361.
267. Oshtory MA, Vijayan N. Clonazepam treatment of insomnia due to sleep myoclonus. Archives of Neurology 1980; 37: 119-120.
268. Rousseau JJ, Debatisse DF. Etude clinique et polygraphique de deux observations de nocturnal myoclonus sensibles au clonazepam. Acta Neurologica Belgica 1985; 85: 318-326.
269. Guilleminault C, Crowe C, Quera-Salva MA, Miles L, Partinen M. Periodic leg movement, sleep fragmentation and central sleep apnoea in two cases: reduction with clonazepam. European Respiratory Journal 1988; 1: 762-765.
270. Romano TJ. Pharmacotherapy. Presence of nocturnal myoclonus in patients with fibromyalgia syndrome. American Journal of Pain Management 1999; 9: 85.
271. Malek-Ahmadi P. Bupropion, periodic limb movement disorder, and ADHD. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 1999; 38: 637-638.
272. Leonhardt M, Abele M, Klockgether T, Dichgans J, Weller M. Pathological yawning (chasm) associated with periodic leg movements în sleep: cure by levodopa. Journal of Neurology 1999; 246: 621-622.
273. Picchietti DL, Walters AS. Moderate to severe periodic limb movement disorder în childhood and adolescence. Sleep 1999; 22: 297-300.
274. Rodrigues RN, Silva AA. Sonolencia diurna excessiva pos-traumatismo de cranio: associacao corn movimentos periodicos de pernas e disturbio de comportamento do sono REM: relato de caso. Arquivos de Neuro-Psiquiatria 2002; 60: 656-660.
275. Santamaria J, Iranzo A, Tolosa E. Development of restless legs syndrome after dopam inergic treatment in a patient with periodic leg movements în sleep. Sleep Medicine 2003; 4: 153-155.
276. Kavey N, Walters AS, Hening W, Gidro-Frank S. Opioid treatment of periodic movements in sleep in patients without restless legs. Neuropeptides 1988; 11:181-184.
277. Ancoli-lsrael S, Seifert AR, Lemon M. Thermal biofeedback and periodic movements în sleep: patients subjective reports and a case study. Biofeedback and Seif Regulation 1986; 11: 177-188.
278. Hanly P, Zuberi N. Periodic leg movements during sleep before and after heart transplantation. Sleep 1992; 15:489-492.
279. Lee MS, Choi YC, Lee SH, Lee SB. Sleep-related periodic leg involvements associated with spinal cord lesions. Movement Disorders 1996; 11:719-722.
280. Paradiso G, Khan F, Chen R. Effects of apomorphine on flexor reflex and periodic limb movement. Movement Disorders 2002; 17: 594-597.
281. Gulden J. Levodopa in the treatment of restless legs syndrome. Fortschritte derMedizin1994; 112:61-62.
282. Hain C. Development of opioid dependence în a not diagnosed restless legs syndrome. Psychiatrische Praxis 2002; 29: 321-323.
283. Horiguchi J, Inami Y, Miyoshi N, Kakimoto Y. Restless legs syndrome în four parkinsonian patients treated with amantadine. Rinsho Shinkeigaku. Clinical Neurology 1985; 25: 153-156.
284. Kastin AJ, Kullander S, Borglin NE, et al. Extrapigmentary effects of melanocyte-stimulating hormone în amenorrhoeic women. Lancet 1968; 1: 1007-1010.
285. Nassr DG. Paradoxical response to nitrazepam in a patient with hypersomnia secondary to nocturnal myoclonus. Journal of Clinical Psychopharmacology 1986; 6: 121-122.
286. Petiau C, Zamagni M, Trautmann D, Sforza E, Krieger J. Periodic movements during sleep syndrome. Journal de medecine de Strasbourg 1995; 26: 166-169.
287. Satzger-Harsch U. Current studies: therapy with Ldopa/benserazide relieves excruciating symptoms in restless leg syndrome. Arztliche Praxis Neurologie Psychiatrie 1998; 11: 40.
288. Schwarz J, Trenkwalder C. Restless legs syndrome:treatment with L-dopa or L-dopa slow release preparations. Aktuelle Neurologie 1996; 23: 26-29.
289. Staedt J, Stoppe G, Kogler A, et al. Nachtliches Myoklonie-Syndrom (NMS) und Restless-Legs-Syndrom (RLS) -Ubersicht und Fallbeschreibung. Fortschritte der Neurologie-Psychiatrie 1994; 62: 88-93.
290. Stiasny K. Restless legs syndrome: sometimes are hot and cold showers sufficient. A rztliche Praxis Neurologie Psychiatrie 1999; 3: 38-40.
291. Trenkwalder C. Dyskinesia on dopam inergic therapy for restless legs syndrome? Internistische Praxis 2003; 43:99-100.
292. Vaskivskyj M. Vliv hyperemizujici vodolecby na syndrom neklidnych nohou. Fysiatricky a Reumatologicky Vestnik 1973; 51: 308-309.
Anexa nr. 6: Recomandări privind testele neurofiziologice şi procedurile neuroimagistice în cefaleea non-acută
G. Sandrinia, L. Fribergb, W. Janigc, R. Jensend, D. Russelle, M. Sanchez del Riof, T. Sandg, J. Schoenenh, M. van Buchemi and J. G. van Dijkj
aUniversity Centre for Adaptive Disorders and Headache, IRCCS C. Mondino Foundation, Pavia, Italy; bDepartment of Clinical Physiology and Nuclear Medici ne, Bispebjerg Hospital, Copenhagen, Denmark; cPhysiologisches Institut, Christian-Albrechts-Universitat, Kiel, Germany; dDepartment of Neurology, Glostrup Hospital, University of Copenhagen, Glostrup, Denmark; eDepartment of Neurology, Rikshospitalet, Oslo, Norway; fDepartment of Neurology, Hospital Ruber Internacional, Madrid, Spain; gDepartment of Neurology, Norwegian University of Science and Technology, Trondheim, Norway; hUniversity Department of Neurology, CHR Citadelle, Liege, Belgium; iDepartment of Radiology, Leiden University Medical Centre, Leiden, The Netherlands; and jDepartment of Neurology and Clinical Neurophysiology, Leiden University Medical Centre, Leiden, The Netherlands
Cuvinte cheie: EEG, potenţiale evocate, recomandări (ghiduri), sensibilitate musculară, neuroimagistică, investigaţii neurofiziologice, cefalee non-acută.
Utilizarea examinărilor instrumentale la pacienţii cu cefalee variază în limite largi. Pentru a stabili utilitatea lor, cele mai comune proceduri instrumentale au fost evaluate, pe baza dovezilor din literatură, de către Un Grup de Lucru EFNS (TF) referitor la testele neurofiziologice şi procedurile imagistice la pacienţii cu cefalee non-acută. Concluziile Grupului de Lucru referitoare la fiecare tehnică sunt exprimate în următoarele recomandări pentru uzul clinic.
1. Electroencefalograma interictală (EEG) nu este indicată de rutină pentru evaluarea diagnostică a pacienţilor cu cefalee. EEG interictală este însă recomandată dacă istoricul clinic sugerează un posibil diagnostic de epilepsie (diagnostic diferenţial). EEG ictală ar putea fi utilă la anumiţi pacienţi cu migrenă hemiplegică şi bazilară.
2. Înregistrarea potenţialelor evocate nu este recomandată pentru diagnosticul afecţiunilor cefalalgice.
3. Nu există dovezi care să justifice recomandarea testelor funcţiei autonome pentru evaluarea clinică de rutină a pacienţilor cu cefalee.
4. Palparea manuală a muşchilor pericranieni, cu o presiune standardizată de palpare, poate fi recomandată pentru a împărţi pacienţii în grupuri, dar nu pentru diagnostic. Algometria bazată pe presiune şi electromiografia (EMG) nu pot fi recomandate ca teste clinice de diagnostic.
5. La pacienţii adulţi şi copii, cu migrenă, fără modificări recente ale aspectului atacurilor, fără istoric de crize epileptice şi fără alte semne sau simptome neurologice de focar, utilizarea de rutină a tehnicilor neuroimagistice nu este justificată. La pacienţii cu un aspect atipic al cefaleei, cu istoric de crize epileptice şi/sau cu semne sau simptome neurologice de focar imagistica prin rezonanţă magnetică nucleară (RMN) poate fi indicată.
6. Dacă episoadele dureroase pot fi incadrate într-una din categoriile clasificării standard a cefaleei [Societatea Internaţională a Cefaleei IHS], efectuarea tomografiei cu emisie de pozitroni (PET) sau a tomografiei computerizate cu emisie de fotoni (SPECT) nu are, în general, valoare diagnostică suplimentară.
7. Examinările circulaţiei cerebrale şi metabolismului cerebral, prin tehnici de imagistică nucleară, pot fi efectuate la subgrupuri de pacienţi cu cefalee pentru diagnostic şi evaluare a complicaţiilor, atunci când pacienţii au atacuri neobişnuit de severe sau atunci când aspectul sau severitatea atacurilor s-au schimbat.
8. Examinarea Doppler transcraniană nu este folositoare pentru diagnosticul cefaleei.
Deşi multe din examinările descrise au o valoare mică sau nu au valoare în practica clinică, cele mai multe au un vast potenţial pentru explorările viitoare privind fiziopatologia cefaleei şi efectele tratamentului farmacologic.
Introducere
Cele mai importante instrumente în diagnosticul şi tratamentul afecţiunilor cefalalgice sunt, fără îndoială, examinarea clinică neurologică atentă şi investigarea detaliată a istoricului pacientului şi a simptomatologiei. Aplicând criteriile de diagnostic ale Societăţii Internaţionale de Cefalee (Clasificarea IHS, 1988), poate fi formulat un diagnostic probabil care duce la un tratament adecvat. Totuşi, în multe cazuri, în special atunci când cefaleea este atipică cu caracteristici clinice schimbătoare sau când este un simptom al unei alte boli primare, neurologii consideră necesar să suplimenteze evaluarea clinică a pacientului cu teste paraclinice. Diagnosticul diferenţial al cefaleei acute (ex: cefaleea primară thunderclap) versus cefalee simptomatică are mai multe dificultăţi şi investigaţiile neuroimagistice sunt obligatorii. Acest raport reprezintă o analiză critică a literaturii de specialitate referitoare la utilizarea testelor neurofiziologice şi a procedurilor neuroimagistice la pacienţii cu cefalee non-acută. Alături de aprecierea utilităţii clinice a acestor teste şi proceduri în scop diagnostic, am încercat să conturăm ghiduri pentru utilizarea lor, aşa cum au încercat şi diferiţi autori (Silberstein, 2000; Lewis et al., 2002). Dintre toate tehnicile disponibile, neuroimagistica, în special rezonanţa magnetică nucleară (RMN), este metoda paraclinică de testare cea mai potrivită şi avantajoasă din punct de vedere cost-eficienţă la pacienţii cu cefalee, cu cea mai mare rată de diagnostic. În final, luăm în considerare potenţiala utilizare a acestor metode în studiile de cercetare asupra cefaleei. O analiză extensivă a principalelor referinţe din literatură, împreună cu o actualizare a celor mai importante contribuţii privind patogeneza cefaleei primare aduse de studiile de neurofiziologie, este publicată în altă parte (Friberg etal., 2003)
Scopuri şi metode
Intenţia evaluării informaţiilor şi alcătuirii acestui document a fost de a formula recomandări care să ajute medicii să facă cele mai potrivite alegeri referitoare la utilizarea testelor instrumentale la pacienţii cu cefalee non-acută. Au fost evaluate analizele dovezilor clinice publicate (din 1988 până în 2002). Datele din literatură publicate anterior Clasificării IHS (1988) au fost analizate cu deosebită atenţie întrucât aceste studii au aplicat diferite criterii de diagnostic pentru cefalee. Aceste recomandări au fost formulate în conformitate cu criteriile EFNS (Hughes et al., 2001) iar nivelul de evidenţă şi gradul de recomandare au fost exprimate în conformitate cu această referinţă.
Principalele dovezi pentru diferite tehnici
Electroencefalograma
Utilitatea electroencefalogramei (EEG) în diagnosticul cefaleei este dezbătută. Deşi studii EEG timpurii referitoare la migrenă au evidenţiat înregistrări frecvent anormale, autori contemporani le-au criticat pe cele mai multe dintre ele din cauza unor variate omisiuni metodologice şi defecte (Sand, 1991). Societatea Americană de Neurologie concluzionează "EEG nu este utilă pentru evaluarea de rutină a pacienţilor cu cefalee (recomandare)", admiţând însă că EEG poate fi utilizată la pacienţii cu cefalee şi simptome asociate ce sugerează o afecţiune epileptică (Rosenbergetal., 1995). Electroencefalograma este cea mai bună tehnică de laborator în susţinerea diagnosticului clinic de epilepsie, având o sensibilitate bună (80-90% în înregistrări seriate) şi o specificitate bună (rate fals pozitive la 0,2-3,5% din subiecţii sănătoşi) (Walcyak and Jazakar, 1998). Are de asemenea un rol important în evaluarea altor afecţiuni focale sau difuze ale sistemului nervos central (CNS).
Analiza cantitativă a frecvenţei EEG (QEEG), cu sau fără mapping topografic, este o metodă mai obiectivă decât interpretarea EEG convenţională, deşi există un număr de posibile capcane metodologice care ar trebui evitate. Utilizarea QEEG este în general recomandată numai împreună cu interpretarea vizuală a EEG de către un observator experimentat (Nuwer, 1997).
Potenţialele evocate
Potenţialele evocate (EPs) sunt potenţiale EEG corticale asociate temporal unui stimul senzorial specific. Deşi toţi stimulii senzoriali contribuie la activitatea EEG generală, EPs nu pot fi identificate pe EEG normală din cauză că nu sunt separabile de activitatea EEG în desfăşurare. Totuşi, atunci când este posibilă definirea temporală clară a stimulului (ex: în cazul unui debut brusc), scurte înregistrări ale EEG post-stimul pot fi mediate. Orice activitate care nu este corelată temporal cu stimulul dispare în urma medierii, în timp ce răspunsul EEG la stimulul respectiv rămâne. În acest mod, răspunsul cortical la stimuli foarte specifici poate fi investigat în detaliu spaţial şi temporal, în migrenă, multă atenţie a fost acordată stimulilor vizuali, ceea ce nu este surprinzător, dată fiind prezenţa aurei vizuale şi a fotofobiei în această afecţiune. EPs au făcut posibilă documentarea excitabilităţii corticale, a fenomenelor de habituare şi "gating" (control de poarta) în migrenă (Ambrosini et al., 2003).
Răspunsurile reflexe
S-au utilizat diferite tehnici electrofiziologice pentru a urmări reflexele polisinaptice la pacienţii cu cefalee. Reflexul de clipit (BR) şi reflexul cornean (CR) constau în închiderea bilaterală a pleoapelor ca răspuns la un stimul, de obicei, în condiţii de laborator, stimularea electrică a nervului supraorbital. Reflexul de clipit constă în trei componente: o componentă precoce ipsilaterală (R1), o componentă tardivă bilaterală (R2) şi o componentă foarte tardivă bilaterală (R3). Natura precisă a R1 şi R2 este încă dezbătută, R3 fiind considerată o componentă nociceptivă. Reflexul cornean este alcătuit din două componente bilaterale tardive simetrice, probabil echivalente componentei R2. La pacienţii cu cefalee au fost descrise mai multe anomalii ale reflexelor de clipit şi cornean, dar datele care să ateste specificitatea şi sensibilitatea acestor teste (Sandrini et al., 1991, 2002, 2003; Proietti Cecchini et al., 2003) sunt insuficiente. Supresia exteroceptivă (ES) a activităţii muşchilor masticatori este un reflex trigemino-trigeminal ce constă în inhibiţia bifazică (ES1 şi ES2) a contracţiei voluntare (de durată variabilă) ce apare bilateral ca răspuns la stimuli exteroceptivi variaţi. Efectul inhibitor este mediat de interneuroni localizaţi în formaţiunea reticulată propriobulbară şi pontină, în apropierea nucleului motor al nervului trigemen de fiecare parte. Literatura de specialitate conţine date contradictorii referitoare la anomaliile ES la pacienţii cu cefalee tensională (Schoenen şi Bendtsen, 2000).
Reflexele de flexie la stimuli nociceptivi (NFRs), evocate la nivelul muşchiului biceps femural prin stimularea electrică a nervului sural, sunt considerate un instrument folositor pentru studierea sistemului de control al durerii la oameni, dar au fost făcute numai câteva studii referitoare la NFR la pacienţii cu cefalee (Sandrini et al., 1993).
Teste ale funcţiei autonome
Sistemul nervos vegetativ ("autonomie nervous system" - ANS) constă din trei părţi: sistemul nervos simpatic, sistemul nervos parasimpatic şi sistemul nervos enteric. Fiecare din acestea este divizat în subsisteme în funcţie de organul efector inervat de neuronii terminali.
Neuronii "simpatici" şi "parasimpatici" sunt de fapt definiţi mai degrabă pe baza unor criterii anatomice decât a unora funcţionale; de aceea, neuronii aferenţi ce inervează organele viscerale nu sunt numiţi simpatici sau parasimpatici, ci viscerali (Janig şi McLachlan, 1999; Janig, 2003a). Când luăm în considerare rolul ANS în diferitele tipuri de cefalee trebuie să avem în minte trei întrebări (Janig, 2003b):
1. Este ANS implicat în generarea şi menţinerea durerii? Ipoteze privind mecanismele unei posibile implicări a sistemului nervos simpatic în generarea şi menţinerea durerii au fost formulate şi testate în modele experimentale umane şi animale. (Janig, 1999; Janig şi Baron, 2001,2002).
2. Disfuncţiile funcţionale autonome asociate diferitelor tipuri de cefalee sunt consecinţa, şi prin urmare secundare, cefaleei? Această întrebare s-a născut în urma observaţiei că orice durere este însoţită de reacţii autonome care se bazează pe căi reflexe centrale nevraxiale şi pe integrarea centrală a sistemelor nociceptive cu sistemele vegetative. În condiţii biologice normale, astfel de reacţii vegetative sunt în primul rând protective pentru organism, dar această situaţie s-ar putea să nu fie adevărată şi în cazul unor condiţii biopatologice.
3. Cefaleea şi disfuncţiile autonome sunt evenimente paralele şi prin urmare consecinţa unei posibile disfuncţii centrale? Dacă sunt, atunci ar putea fi utilă evaluarea disfuncţiilor sistemului autonom în încercarea elucidării unor modificări fiziopatologice centrale care ar putea sta la baza atât a cefaleei cât şi a disfuncţiilor autonome. Diagnosticul şi managementul tulburărilor autonome sunt strâns dependente de procedurile de testare utilizate (Mathias şi Bannister, 1999). Tehnicile neurofiziologice au relevat câteva tulburări autonomice în cefaleea primară şi în particular în cefaleea de tip cluster (Saunte et al., 1983; Salvesen et al., 1988), dar importanţa clinică a acestor descoperiri rămâne să fie stabilită (Schoenen şi Thomsen, 2000).
Evaluarea sensibilităţii musculaturii pericraniene
Cefaleea tensională (TTH) a fost divizată în două subgrupuri în clasificarea IHS, pentru a aprecia relevanţa fiziopatologică a musculaturii pericraniene în această afecţiune. Această subdivizare a fost impusă de anumite observaţii clinice că o mare parte din pacienţii cu TTH au tensiune crescută, sensibilitate dureroasă şi contractură la nivelul muşchilor gâtului şi umerilor, în timp ce un grup mai restrâns, dar mult mai dificil de tratat, nu prezintă această sensibilitate muculară. Clasificarea IHS nu a impus metode diagnostice specifice şi, la timpul respectiv, nu au fost stabilite bazele ştiinţifice ale acestei subdivizări. Deşi de atunci au fost efectuate câteva studii (Schoenen et al., 1991; Jensen et al., 1993, 1994; Jensen şi Rasmussen, 1996), rămâne în continuare neclar dacă mecanismele fiziopatologice ale cefaleei sunt diferite în aceste două subgrupuri. Demonstrarea sensibilităţii musculare a fost un subiect larg dezbătut având în vedere dificultatea comparaţiei rezultatelor unor observatori diferiţi. Un studiu metodologic relativ recent a arătat că palparea manuală este o metodă simplă şi de încredere în studierea sensibilităţii dureroase miofasciale în practica clinică, plecând de la premiza unei intensităţi controlate a presiunii aplicate. (Bendtsen et al., 1995).
Înregistrarea pragului presiunii dureroase (PPT) este deasemenea recomandată în clasificarea IHS (1988), deşi nu sunt specificate metodologia de utilizat şi nici locul de examinare. Algometria bazată pe presiune, care nu necesită abilităţi specifice şi nu are nici cerinţe tehnice particulare, este o metodă uşoară şi sigură pentru uzul clinic. Metoda PPT, ca o evaluare cantitativă a durerii, poate fi efectuată fie într-un punct dureros localizat, fie într-un punct fix la toţi subiecţii indiferent de rezultalele palpării. Studii anterioare au demonstrat că această ultimă metodă oferă rezultate de încredere şi reproductibile în cazul aceluiaşi subiect, însă variind considerabil când este luată în discuţie comparaţia între mai mulţi subiecţi (Jensenetal., 1993).
Neuroimagistica
Examinările radiologice sunt adesea luate în calcul la pacienţii cu cefalee. Cei mai mulţi din cei care suferă de cefalee şi se adresează unui centru medical se tem de posibilitatea unei afecţiuni severe şi solicită adeseori investigaţii radiologice. Cum examinarea radiologică nu este în mod particular invazivă sau inconfortabilă şi este utilă în detecţia unei patologii intracraniene pragul solicitării acesteia este foarte scăzut. Totuşi, când se decide efectuarea sau nu a unei evaluări radiologice trebuie luată în considerare probabilitatea detecţiei unei patologii subiacente la pacienţii cu cefalee (Mitchell et al., 1993). În literatura medicală studiile care au utilizat tehnici radiologice la pacienţii cu cefalee pot fi împărţite în trei categorii. Prima, studiile care investighează etiologia şi mecanismele fiziopatologice ale cefaleei; a doua, studii concentrate asupra sechelelor patologice ale cefaleei; a treia, studii asupra rolului tehnicilor radiologice în evaluarea pacienţilor cu cefalee. Cum obiectivul lucrării de faţă este acela de a oferi un ghid referitor la utilitatea metodelor radiologice în evaluarea cefaleei la pacienţii cu examen neurologic normal am luat în considerare un subset de studii din cea de a treia categorie. A fost analizată literatura de specialitate cu scopul stabilirii unor recomandări privind utilizarea pe viitor a metodelor radiologice la pacienţii cu cefalee (Frishberg, 1994) şi până la momentul actual sunt anumite limitări. Deşi este necesară efectuarea unor studii specific orientate asupra acestui subiect, din datele existente pot fi trase câteva concluzii (Frishberg, 1994).
Utilizarea tehnicilor roentgen convenţionale (radiografii de craniu) în evaluarea pacienţilor cu cefalee nu este utilă, având în vedere că patologia subiacentă cefaleei la aceşti subiecţi este localizată în interiorul craniului şi prin urmare nu este detectabilă prin astfel de mijloace. Angiografia cu substracţie digitală (DSA) este o procedură invazivă asociată cu o morbiditate şi mortalitate semnificativă. DSA pare a fi superioară altor tehnici radiologice în detectarea malformaţiilor arterio-venoase intracraniene (AVMs) şi fistulelor. Totuşi, este relativ rar ca una din aceste condiţii să fie cauza cefaleei şi, mai mult, anumite leziuni de acest tip sunt deasemnea vizibile folosind tehnici non-invazive [cum ar fi tomografia computerizată (CT) sau RMN]. De aceea nu este recomandată utilizarea DSA în screening-ul pentru afectare intracraniană la pacienţii cu cefalee. Atât CT cât şi RMN pot fi efectuate cu sau fără administrare intravenoasă de substanţă de contrast. RMN este mai sensibilă în detectarea unei afectări intracraniene în comparaţie cu CT, iar sensibilitatea ambelor tehnici creşte atunci când se utilizează agenţi de contrast administraţi pe cale intravenoasă.
Depistarea unei hemoragii intracraniene recente este uşor de făcut cu ajutorul unui CT. Totuşi s-a demonstrat că RMN este cel puţin la fel de sensibil în detectarea hemoragiei în spaţiul subarahnoidian, dacă se folosesc secvenţe adecvate precum FLAIR („fluid attended inversion recovery") (Noguchi et al., 1997). Recent, RMN funcţională cerebrală (fRMN) a permis studii foarte interesante ale timpului de perfuzie cerebrală, difuziei moleculare a apei şi activării corticale cerebrale. Totuşi, aceste tehnici şi aplicaţia lor practică sunt încă în stadiu de evoluţie. Măsura în care acestea pot fi folosite în examinarea pacienţilor cu cefalee nu este clară, deşi s-ar putea dovedi utile în diferenţierea dintre leziunea ischemică şi aură prelungită a migrenei la anumiţi pacienţi în timpul atacurilor migrenoase. (Ay et al., 1999).
SPECT şi PET
Tomografia computerizată cu emisie de fotoni (SPECT) şi tomografia cu emisie de pozitroni (PET) sunt metode de imagistică nucleară (De Deyn et al., 1997), amândouă necesitând administrarea de trasor radioactiv. Metoda SPECT implică evaluarea radiaţiei emise prin intermediul unei camere gamma ale cărei capete de captare sau colimatoare se deplasează în jurul capului subiectului în timpul achiziţiei semnalului. Deoarece camerele SPECT sunt versatile, mai puţin costisitoare şi procedura în întregul ei mai ieftină decât o metodă PET, tehnica SPECT este utilizată în majoritatea spitalelor mari. Tipul de SPECT cerebral efectuat cel mai frecvent relevă modificările fluxului sangvin cerebral regional (rCBF). Prin administrarea inhalatorie sau i.v. de Xe133 este posibilă cuantificarea rCBF, deşi în detrimentul rezoluţiei spaţiale (Croft, 1990). Aprecierea rCBF cu ajutorul radionuclizilor marcaţi cu Tc99m sunt cea mai utilizată în practică deoarece trasorul Tc99m este larg răspândit în toate departamentele de medicină nucleară.
Evaluarea rCBF prin SPECT poate furniza informaţii despre modificările acute în perfuzia regională ce apar adeseori în relaţie cu simptomele neurologice asociate fazei de aură a migrenei (Friberg, 1999; Friberg et al., 2003). Mai mult, SPECT în combinaţie cu examinarea Doppler transcranian (TCD) poate furniza informaţii privind schimbările în diametrul arterelor intracraniene de calibru mai mare. (Friberg et al., 1991). Tomografia cu emisie de pozitroni este o tehnică greoaie şi mai scumpă decât SPECT. Cu excepţia radiotrasorului marcat cu F18 (ty2=110 min) majoritatea izotopilor utilizaţi în PET au timp de degradare foarte scurt. De aceea PET necesită ciclotron local şi unitate activă de producţie radiochimică (Saha et al., 1992). Izotopii cu emitere de pozitroni precum C11, O15 şi F18 sunt în mod natural încorporaţi în molecule biologic active. Aceasta a facilitat sinteza unui număr mare de trasori marcaţi radioactiv destinaţi pentru PET, cum ar fi liganzi receptor-specifici şi markeri de metabolism. Totuşi doar o mică parte din aceştia sunt utilizaţi în practica clinică. Datorită costului ridicat al creării şi menţinerii unei unităţi PET disponibilitatea acestei tehnici este limitată. Majoritatea ţărilor din Europa beneficiază de un număr redus de centre cu acces la PET, localizate în spitale universitare.
Examinarea Doppler transcraniană
Principiul Doppler este utilizat în medicină în modul următor: un semnal ultrasunet este transmis în organism iar ulterior se captează modificările în frecvenţa sunetului ce apar datorită reflexiei sau împrăştierii de către elementele sangvine aflate în mişcare.
Acurateţea înregistrării velocităţilor TCD este influenţată de unghiul expunerii la ultrasunete care, la rândul său, este determinat de tehnica adoptată şi de anatomia locală a vaselor. Presupunând că unghiul expunerii este constant, velocitatea (V) este dependentă de volumul fluxului (F) prin vas şi de aria transversală a vasului (A), conform formulei F = V x A. Ca urmare va fi influenţată de factori care modifică CBF, diametrul vaselor sau ambele. Efectuarea simultană de TCD şi de măsurători ale rCBF poate contribui la determinarea modificărilor vasculare la pacienţii cu cefalee, ţinând cont că fiecare vas cerebral irigă un volum tisular cerebral definit (Dahl et al., 1990). TCD este utilizată în principal în evaluarea reactivităţii vasculare în migrenă (Friberg et al., 2003).
Recomandări şi ghiduri
Electroencefalograma
EEG de rutină cu interpretare vizuală standard
EEG interictală nu este indicată de rutină în evaluarea diagnostică a pacienţilor cu cefalee. EEG interictală este indicată numai atunci când istoricul clinic sugerează un posibil diagnostic de epilepsie, de ex. În cazul: (i) episoade neobişnuit de scurte de cefalee; (ii) simptome neobişnuite ale aurei (ex. senzaţii gastrice/olfactive, imagini vizuale circulare); (iii) cefalee asociată cu aure sau fenomene aura-like neobişnuit de scurte; (iv) cefalee asociată cu deficite neurologice severe; şi (v) alţi factori de risc pentru epilepsie. EEG ictală este indicată în timpul episoadelor ce sugerează aură complicată şi în timpul episoadelor de aură asociată cu alterarea conştientei sau confuzie.
Metode EEG cantitative (analiză de frecvenţă cu sau fără mapping topografic)
Metodele EEG cantitative nu sunt indicate de rutină în evaluarea diagnostică a pacienţilor cu cefalee. Analiza cantitativă a frecvenţei EEG trebuie întotdeauna înregistrată împreună cu datele EEG neprocesate şi interpretată de către un medic antrenat pentru a fi evitate erorile de interpretare ale artefactelor tehnice, fluctuaţiilor normale ale statusului şi variatelor ritmuri fiziologice.
Analiza răspunsului la stimulare luminoasă
Răspunsul la stimularea fotică poate fi exagerat la pacienţii cu migrenă şi cefalee tensională în comparaţie cu subiecţii fără cefalee. Specificitatea acestei metode nu este încă suficient documentată. Nu sunt suficiente dovezi care să ateste că metodele de stimulare vizuală care se folosesc în mod curent pot distinge cu acurateţe fie între pacienţii cu cefalee primară migrenoasă şi non-migrenoasă, fie între pacienţii cu cefalee primară şi cei fără cefalee. Aceste recomandări se bazează pe un nivel de dovezi de clasa II şi gradul de recomandare este B.
Potenţiale evocate
Datele din literatură, adesea controversate, au eşuat în a demonstra utilitatea EPs ca metodă de diagnostic în migrenă. Rezultatele raportate până în prezent vor trebui confirmate înainte ca potenţialele evocate vizuale (VEPs) să fie recomandate în diagnosticul migrenei (nu sunt suficiente date referitoare la alte tipuri de cefalee). În concluzie, nu recomandăm folosirea EP în diagnosticul cefaleei.
Aceste recomandări se bazează pe un nivel de dovezi de clasa II, dar literatura conţine date controversate şi semnificaţia clinică a modificărilor este puţin înţeleasă. Gradul de recomandare este B.
Răspunsurile reflexe
Majoritatea tehnicilor de investigare neurofiziologică au doar utilitate limitată în diagnosticul cefaleei. Sunt necesare cercetări în populaţii largi pentru a stabili care markeri electrofiziologici pot fi relevanţi în practica clinică. Aceste recomandări se bazează pe dovezi de clasa IV în privinţa reflexului de flexie la stimuli nociceptivi (studii deschise) şi de clasa III în priinţa reflexului cornean şi de clipire. Gradul de recomandare este C şi, respectiv, B. Referitor la supresia exteroceptivă a activităţii muşchilor masticatori câteva studii oarbe (clasa III) nu au confirmat concluziile investigaţiilor anterioare: gradul de recomandare este C.
Teste ale funcţiei autonome
Studiile funcţiilor autonome în migrenă şi cefaleea de tip cluster au fost concentrate în majoritatea cazurilor asupra sistemelor autonome ce inervează organe ţintă specifice care, anatomic şi funcţional, nu sunt în mod necesar legate de presupusa origine vegetativa a durerii. Parametrii autonomiei sunt influenţaţi de caracteristicile răspunsului organului efector. Prin urmare nu există dovezi clare care să justifice recomandarea utilizării testelor funcţiilor autonome în examinarea de rutină a pacienţilor cu cefalee.
Aceste recomandări se bazează pe un nivel de dovezi de clasa IV şi gradul recomandării este C.
Teste clinice, PPT şi EMG (cu referire în special la TTH)
Sensibilitatea dureroasă la palparea manuală este cel mai sensibil şi specific test la pacienţii cu TTH şi de aceea este recomandată ca test de rutină, spre deosebire de EMG şi PPTs. Totuşi, această palpare manuală este nespecifică şi nu poate fi utilizată pentru diferenţierea între diferitele tipuri de cefalee primară sau secundară coexistente.
Aceste recomandări se bazează pe un nivel de dovezi de clasa IV şi gradul recomandării este C (puţine studii oarbe, majoritatea implicând subiecţi voluntari sănătoşi).
Neuroimagistica
În situaţiile în care se impune evaluarea neuroimagistica, trebuie utilizată metoda cea mai sensibilă, prin urmare în aceste cazuri recomandăm recurgerea la RMN şi nu la CT.
Gradul de recomandare este C, având în vedere că majoritatea studiilor sunt non-analitice şi, deşi există câteva studii clinice randomizate, parte din ele nu sunt direct relevante pentru aceste recomandări (clasa IV).
Recomandările noastre specifice sunt:
1. La pacienţii adulţi sau copii cu migrenă, fără modificări recente ale pattern-ului tabloului clinic, fără istoric de crize epileptice şi fără semne sau simptome neurologice de focar, utilizarea de rutină a neuroimagisticii nu se impune.
2. La pacienţii cu aspecte clinice atipice ale cefaleei, istoric de crize epileptice şi/sau semne sau simptome neurologice sau afecţiuni simptomatice precum tumori, sindromul imunodeficienţei dobândite (SIDA) şi neurofibromatoză, explorarea prin RMN poate fi indicată (indicaţia trebuie evaluată de la caz la caz).
SPECT şi PET
Dacă atacurile pot fi încadrate conform clasificării standard a cefaleei (IHS), evaluarea prin SPECT sau PET de obicei nu are în general valoare diagnostică suplimentară.
Metodele imagistice nucleare referitoare la circulaţia cerebrală şi metabolismul cerebral pot fi efectuate la subgrupuri de pacienţi cu cefalee în vederea diagnosticului şi evaluării complicaţiilor. rCBF poate avea o utilitate particulară la pacienţii care nu se încadrează pe deplin într-o categorie a clasificării standard (IHS), care prezintă atacuri neobişnuit de severe, sau la care tipul sau severitatea atacurilor a suferit modificări. Înregistrarea rCBF ar trebui efectuată aţâţ în timpul unui episod dureros (dacă este posibil înregistrări repetate) cât şi interictal (la un interval >5 zile după un atac). Măsurătorile cantitative ale rCBF sunt preferabile imaginilor de distribuţie.
Aceste recomandări se bazează pe un nivel de dovezi de clasa IV, i.e. majoritatea studiilor sunt rapoarte de cazuri sau serii de cazuri, şi de aceea gradul de recomandare este C. Sunt dovezi insuficiente pentru a face recomandări specifice.
Examinarea Doppler transcraniană
Examinarea Doppler transcraniană nu este utilă în diagnosticul cefaleei. Totuşi, este o modalitate de evaluare non-invazivă cu rezoluţie temporală excelentă care se dovedeşte utilă în aprecierea aspectelor vasculare are fiziopatologiei cefaleei şi a efectelor vasculare ale medicaţiei anti-cefalee. Informaţiile obţinute prin această metodă sunt mai uşor de interpretat dacă se fac comparaţii prin alăturarea datelor în paralel („side-to-side") sau dacă se combină cu măsurători ale rCBF.
Aceste recomandări se bazează pe un nivel de dovezi de clasa IV şi gradul recomandării este C.
Mulţumiri
Aducem mulţumiri Dr. Alberto Proietti Cecchini, şi secretarelor Heidi Ulm şi Cristina Rivieccio pentru ajutorul deosebit acordat în pregătirea acestui raport, şi Dnei Catherine Wrenn pentru revizuirea lingvistică a manuscriptului. Suntem deasemenea recunoscători pentru comentariile şi sugestiile făcute de către Prof. Jes Olesen şi Prof. Peer Tfelt-Hansen. Mulţumim firmelor Pfizer, Inc. şi GlaxoSmithKline, Inc. pentru suportul financiar acordat în realizarea acestei lucrări.
Bibliografie
Ambrosini A, Maertens de Noordhout A, Sandor P, Schoenen J (2003). Electrophysiological studies în migraine: a comprehensive review of their interest and limitations. Cephalalgia 23(Suppl. 1):13-31.
Ay H, Buonanno FS, Rordorf G et al. (1999). Normal diffusion-weighted MRI during stroke-like deficits. Neurology 52:1784-1792.
Bendtsen L, Jensen R, Jensen NK, Olesen J (1995). Pressure-controlled palpation: a new technique which increases the reliability of manual palpation. Cephalalgia 15:205-210.
Croft BY (1990). Instrumentation and computers for brain single photon emission computed tomography. J Nuci Med 20:281-289.
Dahl A, Russell D, Nyberg-Hansen R, Rootwelt K (1990). Cluster headache: transcranial Doppler ultrasound and rCBF studies. Cephalalgia 10:87-94.
De Deyn PP, Nagels G, Pickut BA et al. (1997). SPECT în neurology and psychiatry. In: De Deyn PP, Dierckx RA, Alavi A, Pickut BA, eds. SPECT în Headache with Special Reference to Migraine, vol. 54, 1st edn. John Libbey & Co. Ltd, London, pp. 455-466.
Friberg L (1999). Migraine pathophysiology and its relation to cerebral hemodynamic changes. In: Edvinsson L, ed. Migraine and Headache Pathophysiology. Martin Dunitz Ltd, London, pp. 133-140.
Friberg L, Olesen J, Iversen HK, Sperling B (1991). Migraine pain associated with middle cerebral artery dilatation: reversal by sumatripan. Lancet 338:13-17.
Friberg L, Sandrini G, Ja" nig W et al. (2003). Instrumental investigations in primary headache. An updated review and new perspectives. Funct Neurol 8:27-44.
Frishberg BM (1994). The utility of neuroimaging in the evaluation of headache in patients with normal neurological examinations. Neurology AAA191-1197.
Hughes RAC, Barnes MP, Baron JC, Brainin M (2001). Guidance for the preparation of neurological management guidelines by EFNS scientific task forces. Eur J Neurol 8:549-550.
IHS Classification (1988). Classification and diagnostic criteria for headache disorders, cranial neuralgias and facial pain. Headache Classification Committee of the International Headache Society. Cephalalgia 8(Suppl. 7): 1-96.
Janig W (1999). Pain and the sympathetic nervous system: pathophysiological mechanisms. In: Bannister R, Mathias CJ, eds. Autonomie Failure, 4th edn. Oxford University Press, Oxford, pp. 99-108.
Janig W (2003a). The autonomie nervous system and its co-ordination by the brain. In: Davidson RJ, Scherer KR, Goldsmith HH, eds. Handbook of Affective Sciences. Part II Autonomie Psychophysiology. Oxford University Press, New York, pp. 135-186.
Janig W (2003b). Relationship between pain and autonomie phenomena in headache and other pain syndromes. Cephalalgia 23(Suppl. 1):43-48.
Janig W, Baron R (2001). The role of the sympathetic nervous system in neuropathic pain: clinical observations and animal models. In: Hansson PT, Fields HL, Hill RG, Marchettini P, eds. "Neuropathic Pain: Pathophysiology and Treatment". Progress in Pain Research and Management, Vol. 21. IASP Press, Seattle, WA, pp. 125-149.
Janig W, Baron R (2002). Complex regional pain syndrome is a disease of the central nervous system. Clin Auton Res 12:150-164.
Janig W, McLachlan EM (1999). Neurobiology of the autonomie nervous system. In: Bannister R, Mathias CJ, eds. Autonomie Failure, 4th edn. Oxford University Press, Oxford, pp. 3-15.
Jensen R, Rasmussen BK (1996). Muscular disorders în tension-type headache. Cephalalgia 16:97-103.
Jensen R, Rasmussen BK, Pedersen B, Olesen J (1993). Muscle tenderness and pressure pain thresholds in headache. A population study. Pain 52:193-199.
Jensen R, Fuglsang-Frederiksen A, Olesen J (1994). Quantitative surface EMG of pericranial muscles in headache. A population study. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 93:335-344.
Lewis DW, Ashwal S, Dahl G et al. (2002). Practice parameter. Evaluation of children and adolescents with recurrent headaches: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the Practice Committee of the Child Neurology Society. Neurology 59:490-498.
Mathias CJ, Bannister R (1999). Investigation of autonomie disorders. In: Bannister R, Mathias CJ, eds. Autonomie Failure, 4th edn. Oxford University Press, Oxford.
Mitchell CS, Osborn RE, Grosskreutz SR (1993). Computed tomography in the headache patient: is routine evaluation really necessary? Headache 33:82-86.
Noguchi K, Ogawa T, Seto H et al. (1997). Subacute and chronic subarachnoid hemorrhage: diagnosis with fluid attenuated inversion-recovery MR imaging. Radiology 203:257-262.
Nuwer M (1997). Assessment of digital EEG, quantitative EEG and EEG brain mapping. Report of the American Academy of Neurology and the American Clinical Neurophysiology Society. Neurology 49:277-292.
Proietti Cecchini A, Sandrini G, Fokin IV, Moglia A, Nappi G. (2003). Trigemino-facial reflexes in primary headaches. Cephalalgia 23(Suppl. 1): 33-42.
Rosenberg J, Alter M, Byrne TD et al. (1995). Practice parameter: the electroencephalogram in the evaluation of headache. Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 45:1411-1413.
Saha GB, Maclntyre WJ, Go RT (1992). Cyclotrons and positron emission tomography radiopharmaceuticals for clinical imaging. Semin Nuci Med 22:150-161.
Salvesen R, Sand T, Sjaastad O (1988). Cluster headache: combined assessment with pupillometry and evaporimetry. Cephalalgia 8:211-218.
Sand T (1991). EEG în migraine: a review of the literature. Funct Neurol 6:7-22.
Sandrini G, Alfonsi E, Ruiz L et al. (1991). Impairment of corneal pain perception în cluster headache. Pain 3:299-304.
Sandrini G, Arrigo A, Bono G, Nappi G (1993). The nociceptive flexion reflex as a tool for exploring pain control systems in headache and other pain syndromes. Cephalalgia 13:21-27.
Sandrini G, Proietti Cecchini A, Milanov I, Tassorelli C, Buzzi MG, Nappi G (2002). Electrophysiological evidence for trigeminal neuron sensitization in patients with migraine. Neurosci Lett 317:135-138.
Sandrini G, Friberg L, Schoenen J, Nappi G (2003). Exploring pathophysiology of headache. Cephalalgia 23(suppl 1):1-52.
Saunte C, Russell D, Sjaastad O (1983). Cluster headache: on the mechanisms behind attack-related sweating. Cephalalgia 3:175-185.
Schoenen J, Bendtsen L (2000). Neurophysiology of tension-type headache. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA, eds. The Headaches, 2nd edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA.
Schoenen J, Thomsen LL (2000). Neurophysiology and autonomie dysfunction în migraine. In: Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch KMA, eds. The Headaches, 2nd edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA.
Schoenen J, Gerard P, de Pasqua V, Sianard-Gainko J (1991). Multiple clinical and paraclinical analyses of chronic tension-type headache associated or unassociated with disorder of pericranial muscles. Cephalalgia 11:135-139.
Silberstein SD (2000). Practice parameter: evidence-based guidelines for migraine headache (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. [erratum appears in Neurology 2000 Jan 9;56(1):142]. Neurology 55:754-762.
Walczak T, Jayakar P (1998). Interictal EEG în epilepsy. In: Engel J, Pedley T, eds. A Comprehensive Textbook. Lippincott Raven, Philadelphia, New York, pp. 831-848.
Notă
În timp ce lucrarea prezentă era dată spre tipărire, a fost publicată noua Clasificare a sindroamelor cefalalgice a International Headache Society (Cephalalgia 2004, vol. 24, Suppl. 1). Această referinţă de bază include criterii clinice şi instrumentale pentru diferenţierea între cefaleea primară şi secundară iar consultarea ei este imperios recomandată.
Prezentul ghid şi recomandările incluse au intenţia de a oferi cititorului informaţii bazate pe dovezile existente în literatură cu privire la utilitatea evaluării instrumentale în cefaleea non-acută; este clar totuşi că judecata clinică unui caz este responsabilitatea fiecărui medic în parte.
Această lucrare de sinteză are la bază un număr vast de publicaţii, chiar dacă numai referinţele cheie au putut fi incluse. Următoarele articole furnizează liste de referinţe exhaustive:
- Friberg L, Sandrini G, Janig W et al. (2003). Instrumental investigations in primary headache. An updated review and new perspectives. Funct Neurol 8:27-44
- Sandrini G, Friberg L, Schoenen J, Nappi G (2003). Exploring pathophysiology of headache. Cephalalgia 23(suppl 1): 1 -52
Anexa nr. 7: Ghidul EFNS privind terapia prin neurostimulare în durerea neuropatică
G. Cruccua,b, T.Z. Azizc, L. Garcia-I_arreaa,d, P. Hanssona,e, T.S.Jensena,f, J.-P Lefacheurg, B.A. Simpsonh şi R.S. Taylori
aGrupul de lucru EFNS pentru Durerea Neuropatică, Viena, Austria; bDepartamentul de ştiinţe Neurologice, Universitatea La Sapienza, Roma, Italia; cNeurochirurgia Funcţională Oxford, Departamentul de Neurochirurgie, Radcliffe Infirmary, Oxford, UK; dINSERM 'Integrarea centrală a durerii (U879), Bron, Universitatea Lyon I, Franţa; eDepartamentul de Neurochirurgie, Centrul Durerii, Spitalul Universitar şi Departamentul Durere Karolinska, Departamentul de Medicină Moleculară şi Chirurgie, Institutul Karolinska, Stockholm, Suedia; fCentrul Danez de Cercetare a Durerii, Spitalul Universitar Aarhus, Aarhus, Danemarca; gDepartamentul de Fiziologie, Spitalul Henri Mondor, AP-HP, Creteil, Franţa;hDepartamentul de Neurochirurgie, Spitalul Universitar din Wales, Heath Park, Cardiff, UK; şi iŞcoala Medicală Peninsula, Universităţile din Exeter şi Plymouth, UK
Cuvinte cheie:
Sindromul durerii regionale complexe, stimulare cerebrală profundă, sindromul postchirurgical (failed back surgery syndrome), stimularea cortexului motor, durere neuropatică, terapie prin neurostimulare, stimularea repetitivă magnetică transcraniană, stimularea măduvei spinării, stimulare electrică nervoasă transcutanată
Ameliorarea farmacologică a durerii neuropatice este deseori insuficientă. Neurostimularea electrică este eficientă în durerea neuropatică cronică şi în alte afecţiuni neurologice. Federaţia Europeană a Societăţilor Neurologice (EFNS) a înfiinţat un Grup de Lucru pentru a evalua datele referitoare la aceste tehnici şi pentru a formula recomandări relevante. Am cercetat literatura dintre anii 1968 şi 2006, căutând date despre neurostimulare în durerea neuropatică şi am clasificat studiile conform schemei EFNS de nivele de evidenţă a intervenţiilor terapeutice. Stimularea măduvei spinării (SCS) este eficientă în sindromul postchirurgical (failed back surgery syndrome) (FBSS) şi în sindromul durerii regionale complexe (CRPS) de tipul I (nivel de recomandare B). Stimularea electrică nervoasă transcutanată de înaltă frecvenţă (TENS) poate fi mai bună decât placebo (nivel de recomandare C), dar mai puţin eficientă decât electro-acupunctura (nivel B). Un anumit tip de stimulare repetitivă magnetică transcraniană (SMTr) prezintă o eficienţă tranzitorie în durerile neuropatice centrale şi periferice (nivel B). Stimularea cortexului motor (MCS) este eficientă în durerea post accident vascular cerebral şi în durerea facială. Stimularea cerebrală profunda (DBS, deep brain stimulation) ar trebui aplicată numai în centrele cu experienţă. Dovezile pentru stimulările periferice implantate sunt inadecvate. TENS şi rTMS nu sunt invazive şi sunt potrivite ca intervenţii preliminare sau complementare. Studii controlate ulterioare sunt justificate pentru SCS şi în alte afecţiuni decât sindromul postchirurgical sau CRPS şi deasemenea, pentru MCS şi DBS. Aceste tehnici de implant cronic oferă în general o ameliorare satisfăcătoare a durerii în cazul multor pacienţi, inclusiv în cazul acelora rezistenţi la medicaţie sau la alte mijloace.
Context şi obiective
Deşi cercetarea farmaceutică face eforturi majore în domeniul durerii neuropatice, la un număr considerabil de pacienţi nu se obţine o ameliorare suficientă a durerii doar cu terapie medicamentoasă. În viaţa reală, un nivel suficient de uşurare a durerii este probabil acela, care permite pacientului să ducă o viaţă de o calitate acceptabilă. În studiile despre durere bazate pe dovezi, sunt consideraţi în mod uzual 'respondenţi' la tratament acei pacienţi care raportează o ameliorare a durerii cu mai mult de 50%. Având în vedere această observaţie, cele mai recente analize şi Ghidurile Federaţiei Europene a Societăţilor Neurologice (EFNS) arată că numai 30-40% dintre pacienţii cu durere cronică neuropatică ating acest procent de ameliorare prin terapie medicamentoasă [1,2]. Totuşi, regula de 50% este din ce în ce mai controversată pentru că, la mulţi dintre pacienţi markerii obiectivi ai ameliorării durerii pot co-exista cu nivele nominale de ameliorare pe scalele de evaluare a durerii mult sub 50% [3,4]. S-a propus astfel ca o reducere semnificativă clinic a durerii cronice în studiile placebo controlate să fie o descreştere cu 2 puncte sau cu 30% pe o scală numerică între 0-10 [5]. Tratamentele complementare care sunt inofensive, cum ar fi terapiile fizicale şi psihologice, sunt aplicate deseori. Deşi îi pot ajuta să reziste, ele nu sunt deseori suficiente pentru pacienţii cu dureri severe. Printre alternative un număr de câteva tehnici chirurgicale uzuale înainte, care aveau scopul de a uşura durerea neuropatică (cum ar fi neurotomiile), au fost acum abandonate.
Terapia prin neurostimulare se foloseşte din ce în ce mai mult fie ca substitut al tehnicilor chirurgicale fie adiţional la terapia medicală actuală, în cazul câtorva afecţiuni ce includ boala Parkinson, distoniile, tulburarea obsesiv-compulsivă şi durerea refractară. Există studii în desfăşurare privind eficienţa neurostimulării în alte afecţiuni ca tulburările de motilitate (movement disorders), afecţiuni psihiatrice, epilepsie şi migrenă. Tehnicile de neurostimulare propuse pentru tratarea durerii sunt: stimularea electrică nervoasă transcutanată (TENS), stimularea nervoasă periferică (PNS), stimularea rădăcinei nervoase (NRS), stimularea măduvei spinării (SCS), stimularea cerebrală profundă (DBS), stimularea epidurală a cortexului motor (MCS) şi stimularea repetitivă magnetică transcraniană (rTMS). Aceste tehnici sunt foarte diferite ca grad de invazivitate, structuri stimulate şi indicaţii, dar sunt toate ajustabile şi reversibile. Grupul nostru de lucru a încercat să furnizeze neurologului recomandări bazate pe dovezi care ar putea ajuta să determine când anume un pacient cu durere neuropatică ar trebui să încerce o procedură neurostimulatoare. Pentru a furniza o înţelegere mai bună, rezultatele sunt precedate de o descriere a procedurii şi a presupusului mod de acţiune.
Metode de cercetare
Membrii Grupului de Lucru au fost împărţiţi în subgrupuri şi au fost însărcinaţi cu cercetarea procedurilor specifice de neurostimulare, câte două persoane desfăşurând o cercetare independentă pentru fiecare procedură. S-a implementat o abordare bifazică a literaturii de specialitate. Iniţial s-au căutat analize sistematice în bazele de date MEDLINE, EMBASE şi Cochrane, de la data înfiinţării până în Mai 2006. Căutările detaliate sunt listate în Anexa 1. Tratate recente cunoscute autorilor au fost de asemenea studiate pentru referinţe relevante. Aceste analize sistematice şi tratate, s-au folosit pentru a identifica literatura primară. Ulterior, cu ajutorul datelor obţinute, s-a desfăşurat o cercetare actualizată a studiilor primare (studii controlate randomizate, studii controlate nerandomizate, studii comparative observaţionale şi serii de cazuri). Studiile identificate prin această cercetare s-au adăugat dovezilor pentru fiecare procedură de neurostimulare.
Au fost incluse toate formele de studii, exceptând raporturile de caz şi seriile de cazuri foarte mici (<8). Mai mult, am exclus acele serii de cazuri cu indicaţii multiple fără rezultate separate raportate. Fiecare dintre cele două persoane responsabile de cercetarea unei anumite proceduri a efectuat selecţia studiilor. Pentru fiecare indicaţie, au fost menţionate numărul şi tipul studiilor şi un sumar al eficacităţii şi reacţiilor adverse. Unde a existat mai mult de o analiză sistematică sau publicaţie iniţială pe aceeaşi serie de pacienţi, am extras cea mai cuprinzătoare analiză. Dovezile au fost notate şi s-a formulat o recomandare pentru fiecare indicaţie, în conformitate cu regulile EFNS [6]. Lista completă de referinţe ale tuturor studiilor evaluate poate fi consultată în Anexa 2 (Material suplimentar).
Rezultate
Stimulările periferice (TENS, PNS şi NRS)
Derivată din tradiţia populară, noţiunea conform căreia frecarea unei zone dureroase alină durerea a găsit suport ştiinţific în teoria controlului intrării propusă de Melzack şi Wall [7]. De atunci, stimulările electrice pentru ameliorarea durerii s-au extins în toată lumea. Cea mai cunoscută tehnică este TENS. Electrozi de suprafaţă sunt aplicaţi pe aria dureroasă sau pe nervul care o inervează şi apoi se foloseşte stimulare de înaltă frecvenţă şi intensitate scăzută (sub pragul de durere), pentru a produce o activare intensă a aferentelor Abeta şi parestezii care acoperă aria dureroasă. O abordare complet diferită este aceea a folosirii stimulilor de frecvenţă joasă şi intensitate mare, care provoacă senzaţii dureroase (această tehnică este numită acupuncture-like sau - când sunt utilizaţi electrozi cu ace - electroacupunctură). În ambele cazuri, sesiunile de stimulare cu durată variabilă (deseori 20-30 minute) sunt repetate la intervale variabile. Pentru că ameliorarea durerii este imediată dar de scurtă durată, mulţi pacienţi folosesc un stimulator portabil, care poate fi purtat câteva ore sau pornit în cazul agravărilor intermitente. Pentru a oferi o stimulare mai stabilă şi mai eficientă, electrozii pot fi implantaţi percutanat pentru a face contact cu nervul (de obicei nervii principali ai membrelor dar şi ramurile nervilor trigemen sau occipital), şi conectaţi subcutanat la o unitate de stimulare (PNS). Pentru a acoperi zonele dureroase inaccesibile de la suprafaţă, cum ar fi viscerele pelvine, un conductor pentru SCS poate fi implantat profund, la ieşirea rădăcinii din măduva spinării (NRS) sau în cavitatea lui Meckel, pentru a stimula ganglionul Gasser.
În cazul tuturor acestor tehnici, când curenţii sunt aplicaţi cu frecvenţă înaltă şi intensitate joasă, mecanismul acceptat este acela al inhibiţiei homotopice exercitată prin aferentele de dimensiuni mari din tracturile spinotalamice. Nu are importanţă din punct de vedere practic dacă această inhibiţie este exercitată predominant pe terminaţiile presinaptice sau pe neuroni de ordin II, dacă implică circuite lungi, sau dacă este mai eficientă pe neuronii laminei I sau laminei V. Este important să ştim că inhibiţia este strict homotopică (adică stimularea fibrelor mari trebuie să genereze parestezii care să acopere întreaga zonă dureroasă) şi că ameliorarea durerii încetează repede după finalul stimulării. Cea mai puţin folosită tehnică de stimulare cu frecvenţă joasă şi intensitate ridicată (acupuncture-like) se presupune că activează, printr-un circuit lung, sistemele antinociceptive; Efectul analgezic se presupune că este mediat şi de sistemul opioid, pentru că este, cel puţin parţial, naloxon-reversibil [8.9]. Astfel, teoretic, această tehnică poate fi eficientă şi în cazul durerii centrale. Este important de reţinut că stimularea periferică trebuie să fie dureroasă, poate fi heterotopică şi are efecte de lungă durată. Indicaţiile principale sunt stabilite mai puţin în funcţie de diagnostic şi mai degrabă din raţiuni terapeutice. În stimularea electrică nervoasă trancutanată standard, durerea trebuie restrânsă la o zonă relativ mică sau la un teritoriu inervat de un nerv relativ accesibil. Altă condiţie importantă se referă la conservarea funcţiei fibrelor Abeta: pacienţii cu pierderi severe ale acestor fibre (uşor de evaluat prin senzaţiile evocate TENS) nu sunt potriviţi pentru acest tip de terapie. În sfârşit, din cauză că stimulările transcutanate sunt virtual inofensive (exceptând posibile interferenţe cu pacemaker-ele cardiace), TENS este folosită deseori ca suport adiţional la medicamente sau la alte terapii fizicale, într-o gamă largă de boli. În schimb, stimularea nervoasă periferică şi stimularea rădăcinii nervoase au indicaţii mai restrânse şi sunt folosite pentru pacienţii rezistenţi tratamentul medicamentos.
Dovezile identificate
În timp ce există multe studii controlate şi meta-analize privind durerea nociceptivă, căutările despre durerea neuropatică au avut rezultate dezamăgitoare. Am identificat o analiză sistematică în serviciile ambulatorii pentru durerea cronică [10], care analiza 38 de studii controlate randomizate (doar două studii analizau durerile neuropatice) şi am ajuns la concluzia clară că efectul TENS de ameliorare a durerii creşte odată cu doza (durata sesiunii x frecvenţa sesiunilor x durata totală). Analiza noastră privitoare la stimularea electrică nervoasă transcutanată în durerea neuropatică (Tabel 1) a scos la iveală nouă studii controlate (clasele II-IV) care, deşi nu analizau exclusiv durerea neuropatică, ne-au permis să extragem date despre aproximativ 200 de pacienţi cu durere identificată ca fiind de origine neuropatică. Patru studii analizau neuropatia diabetică dureroasă: un studiu de clasa II a arătat că stimularea la frecvenţă foarte înaltă a muşchilor membrilor inferioare este mai eficientă decât TENS standard [11]; celelalte (toate de clasă III) au arătat că TENS de frecvenţă joasă sau tehnica acupuncture-like sunt mai eficiente decât stimularea simulată [12-14]. Două studii de clasa III au analizat mononeuropatiile periferice: ambele au găsit că TENS standard este mai bună decât placebo [15,16]. Un mic studiu controlat, randomizat, a arătat că la pacienţii cu nevralgie post-herpetică (PHN) TENS convenţională are un efect scăzut în timp ce electroacupunctura are efecte mult mai bune [17]. Un studiu crossover, cu puţini pacienţi (clasa III) a arătat că, la cei cu radiculopatie cervicală dureroasă, TENS standard aplicată în regiunea cervicală are efecte mai bune decât placebo , dar că o TENS cu variaţie aleatorie a frecvenţei era superioară (Tabel 1) [18]. În ce priveşte PNS, am găsit 6 studii clinice (nici unul controlat randomizat), cu 202 pacienţi cu diferite tipuri de neuropatii periferice sau dureri mixte. Aceste studii, niciunul controlat adecvat, au raportat o rată de succes medie de 60%. În ce priveşte NRS, am găsit doar două studii de clasa IV pe pacienţi cu dureri pelvine sau cistită interstiţială (Tabel 1).
Recomandări
Nu putem trage nici o concluzie în cazul PNS şi NRS. Chiar şi pentru TENS, este dificil să emitem recomandări concluzive. Numărul total de pacienţi cu dureri neuropatice identificate a fost în jur de 200, cu boli, comparatori şi rezultate care au variat considerabil de la studiu la studiu. Parametrii de stimulare variază de asemenea considerabil în studii, folosind unde pulsate diferite şi o gamă variată de frecvenţe, fără a mai menţiona numărul şi durata sesiunilor, în concluzie, TENS standard de frecvenţă înaltă este posibil mai bună decât placebo (nivel C), deşi probabil inferioară tehnicii acupuncture-like sau stimulării electrice de alt tip (nivel B).
Stimularea măduvei spinării
Această tehnică constă în introducerea electrozilor în spaţiul epidural posterior al măduvei toracice sau cervicale, ipsilateral cu durerea (dacă este unilaterală) şi la un nivel rostro-caudal adecvat pentru a provoca parastezii corespondente topografic, parestezii ce reprezintă condiţii premergătoare ale succesului stimulării (dar nu îl garantează). Cateterul sau electrozii cu fir pot fi introduşi percutanat sub anestezie locală sau generală; sistemele de electrozi placă ('chirurgicali') necesită operaţie deschisă dar pot fi mai eficienţi. Puterea este furnizată printr-un generator de puls implantat (IPG). Introducerea SCS a urmat teoriei porţii de control [7] a 'transmiterii durerii', dar SCS nu are o simplă acţiune antinociceptivă. Ea poate modula elementele spontane şi evocate ale durerii neuropatice, inclusiv allodinia, are o acţiune antiischemică şi cardiacă şi periferică, şi are şi alte efecte autonome, inclusiv normalizarea manifestărilor autonome în sindroamele durerii regionale complexe (CRPS). Contribuţiile relative ale acţiunilor locale segmentale asupra măduvei spinării şi efectele asupra circuitelor lungi nu au fost încă elucidate. Se ştie că efectul SCS este mediat de fibrele aferente bine mielinizate Abeta, ale căror colaterale urcă în coloanele dorsale. În timp ce pierderea senzorială datorată axonopatiei distale sau leziunilor nervului periferic nu este un criteriu de excludere, integritatea coloanelor dorsale este probabil necesară [19].
Selecţia pacienţilor se bazează în principal pe diagnostic. Se ştie că SCS poate fi eficientă în mai multe sindroame dureroase ischemice şi specific neuropate. Teste adiţionale pot fi folositoare pentru a confirma indicaţiile SCS, cum ar fi potenţialele evocate somatosenzoriale (SEP-uri) [19], în timp ce răspunsul la TENS nu pare a fi un ghid de încredere. Stimularea de probă prin conductoare externalizate este larg folosită: va identifica pacienţii care nu tolerează senzaţia produsă de SCS şi pe aceia la care nu poate fi obţinută stimularea adecvată. Totuşi, această testare nu poate garanta succesul pe termen lung în durerea neuropatică.
Dovezile identificate
Am identificat un număr de analize sistematice şi meta-analize [20-22] şi câteva analize narative, dar detaliate [23-25]. Majoritatea analizelor sistematice, ca şi studiile primare, până la ora actuală s-au concentrat pe pacienţii cu sindrom postchirurgical {failed back surgery syndrome FBSS) sau cu sindromul durerii regionale complexe (CRPS). În ce priveşte FBSS există două studii controlate randomizate de clasă II, primul arătând că SCS este mai eficientă decât reintervenţia chirurgicală [26] şi al doilea că este mai eficientă decât terapia medicală convenţională singulară [27,28]. În aceste studii, respondenţii (ameliorare a durerii cu > 50%) la SCS au fost 47-48% vs 9-12% la lotul comparativ, la 6-24 luni. Din datele extrase din seriile de cazuri, ce cuprind 3307 de pacienţi cu FBSS, proporţia respondenţilor a fost de 62%. În CRPS tip I rezultatele şi nivelurile de evidenţă sunt de asemenea bune, cu un singur studiu controlat randomizat de clasă II ce compară SCS cu îngrijirea convenţională [29,30]. În acest studiu, SCS a redus scorul vizual analog cu o medie de 2,6 cm la 6 luni şi 1,7 cm la 5 ani mai mult decât cei din lotul comparativ. În datele extrase din seriile de cazuri (n=561) cu CRPS I şi II, proporţia respondenţilor a fost de 67%. Atât studiile controlate randomizate cât şi cazurile serie au consemnat îmbunătăţiri semnificative în capacitatea funcţională şi în calitatea vieţii. Dintr-o analiză de siguranţă a SCS referitoare la toate indicaţiile, efectele nedorite au fost cu precădere disfuncţii ale aparatul stimulator: migrarea conductorului (13,2%), ruperea conductorului (9,1%) şi alte probleme minore de hardware [20]. De asemenea complicaţiile medicale au fost minore şi niciodată ameninţătoare de viaţă, de obicei fiind rezolvate, ca şi problemele hardware, prin înlăturarea dispozitivului. Rata generală de infecţie a fost de 3,4%. Efectul SCS a fost de asemenea studiat în cazul multor altor afecţiuni. Am găsit dovezi pozitive în seriile de cazuri pentru CRPS II, leziuni nervoase periferice, neuropatia diabetică, nevralgia post-herpetică, leziunea plexului brahial, amputări (durere la nivelul bontului şi la nivelul membrului fantomă) şi leziuni parţiale ale măduvei spinării, şi dovezi negative în cazul durerii centrale de origine cerebrală, avulsiei rădăcinii nervoase şi secţiunii medulare complete. În orice caz, toate rapoartele sunt de clasă IV, neputând să tragem astfel, nici o concluzie clară. Eficienţa şi siguranţa rezultatelor SCS sunt detaliate per indicaţie în Tabelul 2.
Recomandări
Am găsit dovezi de nivel B cu privire la eficienţa SCS în FBSS şi CRPS I. Există de asemenea dovezi disponibile pentru CRPS II, leziunile nervoase periferice, neuropatia diabetică, nevralgia postherpetică, leziunile plexului brahial, amputaţii (durere la nivelul bontului şi durere la nivelul membrului fantomă) şi leziuni parţiale ale măduvei spinării, dar sunt necesare studii comparative de confirmare înainte ca SCS să poată fi recomandată fără rezerve în aceste afecţiuni.
Stimularea cerebrală profundă
Stimularea cerebrală profundă în tratamentul durerilor cronice refractare a precedat teoria porţii de control în transmisia durerii [31]. Ţintele cerebrale profunde folosite actualmente includ talamusul senzorial (ventral posterior) şi substanţa cenuşie periventriculară (PVG) contralaterală durerii (dacă durerea este unilaterală), sau bilaterală dacă este indicat. Ambele locaţii au fost ţintele stimulării cerebrale profunde cu scop analgezic timp de trei decenii [32,33]. După o localizare precisă a ţintelor folosind rezonanţa magnetică nucleară, tomografia stereotactică computerizată şi co-înregistrarea hărţii cerebrale (co-registration of brain atlas), un electrod este inserat stereotactic subcortical, sub anestezie locală. Electrozii sunt conectaţi la un generator de puls implantat subcutanat (IPG), plasat la nivel toracic sau abdominal. Mecanismele prin care DBS uşurează durerea rămân neclare. Experimentele pe animale au demonstrat că stimularea talamică a atenuat durerea prin dezaferentare, cel mai probabil prin căile descendente talamo-corticofugale. Efectele autonom ice ale stimulării substanţei cenuşii periventriculare sunt în curs de cercetare, demonstrându-se până acum la oameni o corelaţie pozitivă între eficacitatea analgezică şi magnitudinea reducerii tensiunii arteriale [34]. Se presupune că stimularea substanţei cenuşii periventriculare anterioare produce analgezie non-opioid dependentă (apreciată prin comportamentul de cooperare pasivă) în timp ce stimularea substanţei cenuşii periventriculare dorsale produce analgezie opioid-dependentă de tip „luptă sau fugi" şi efecte autonomice asociate.
Efectul frecvenţei (frecvenţele joase de 5-50 Hz fiind analgezice şi frecvenţele înalte >70Hz provocând durere) sugerează un model dinamic prin care oscilaţiile sincrone modulează percepţia durerii. Ca şi în cazul oricărei tehnici de neurostimulare implantate, ce are ca scop ameliorarea durerii, selecţia pacienţilor este o provocare majoră. Stimularea de probă prin conductoare externalizate poate identifica persoanele la care DBS nu este eficientă sau este puţin tolerată [35,36]. Totuşi, stimulările de probă de succes nu au avut rezultate pe termen lung în aproape jumătate din cazuri. Contraindicaţiile includ boală psihiatrică, coagulopatie incorectabilă şi ventriculomegalie care împiedică tranziţia directă a electrozilor către ţinta chirurgicală [37].
Dovezile identificate
Am identificat mai multe analize şi o meta-analiză [37], care concluzionează că DBS este mai eficientă în durerea nociceptivă decât în cea neuropatică (63% vs 47% rezultate pozitive pe termen lung). La pacienţii cu durere neuropatică s-au observat rate moderat mai mari de succes în cazul în care pacienţii aveau leziuni periferice (durere la nivelul membrelor fantomă, radiculopatii, plexopatii şi neuropatii) [37]. Am identificat un număr de studii primare, pentru 623 de pacienţi şi o rată medie de succes pe termen lung de 46% (Tabel 3). Totuşi, majoritatea studiilor au fost de clasă IV. Dintre acestea, două studii (Tabel 4) ţinteau talamusul somatosenzorial sau PAG/PVG, folosind standardele actuale RMN în localizarea ţintei şi actualele dispozitive DBS: unul dintre studii, pe 15 pacienţi cu durere centrală post-accident vascular cerebral (CPSP-central post-stroke pain), consideră DBS de succes (uşurarea durerii cu > 30%) la 67% dintre pacienţii urmăriţi pe termen lung [36%]; celelalte, pe 21 de pacienţi cu durere neuropatică de diferite etiologii, au concluzionat că DBS are eficienţă scăzută, cu doar 24% dintre pacienţi menţionând o ameliorare pe termen lung (dacă au fost dispuşi să folosească DBS timp de 5 ani), nici unul dintre aceşti pacienţi neavând CPSP [38]. Alt studiu, comparând eficienţa SCS, DBS (ţintind talamusul) şi MCS la 45 de pacienţi cu CPSP, a raportat succesul DBS în doar 25% dintre cazuri [39]. Celelalte studii erau mai vechi de 10 ani şi aveau obiective variate; rezultatele lor sunt grupate în funcţie de indicaţia clinică în Tabelul 5 şi per ţintă de stimulare în Tabelul 6.
Recomandări
Pentru folosirea DBS există puţine probe pozitive în ce priveşte durerea neuropatică periferică, incluzând durerea după amputare şi durerea facială (opinia experţilor necesită studii de confirmare). În CPSP, rezultatele DBS sunt echivoce şi necesită studii comparative.
Stimularea cortexului motor
În ultimii 10 ani, MCS a apărut ca un instrument promiţător pentru tratamentul pacienţilor cu durere rezistentă la medicamente. Această tehnică presupune implantarea electrozilor epidurali suprajacent ariei motorii. Electrozii se introduc de obicei printr-o craniotomie frontoparietală (40x50mm) deasupra zonei centrale, sub anestezie generală, sau printr-o simplă zonă circulară de mici dimensiuni, sub anestezie locală. Craniotomia minimizează riscul de hematom epidural şi face mai uşoară folosirea tehnicilor electrofiziologice pentru localizarea sulcusului central, de obicei cu SEP-uri concomitente cu 'neuronavigarea' ghidată prin rezonanţă magnetică nucleară. Stimularea corticală intraoperatorie cu evaluare clinică sau cu înregistrări EMG pot ajuta la determinarea poziţiei electrozilor. Unul sau doi electrozi cvadripolari sunt implantaţi peste reprezentarea motorie a zonei dureroase, fie paralel fie ortogonal faţă de şanţul central. Electrodul este conectat la un generator de puls implantat (IPG) subcutan. Parametrii de stimulare sunt optimizaţi postoperator, menţinând intensitatea sub pragul motor, şi stimularea este de obicei setată pe modul ciclic (perioade alternative de on şi off). Mecanismul de acţiune a MCS rămâne ipotetic. Tsubokawa şi colab. [40] au arătat că MCS atenuează la pisici hiperactivitatea talamică anormală după secţionarea tracturilor spinotalamice ghidată tomografie, şi au considerat că un asemenea efect implică activarea retrogadă a cortexului somatosenzorial prin axoni cortico-corticali [41]. Totuşi, tomografia cu emisie de pozitroni (PET) şi SEP-urile nu au arătat o activare semnificativă a cortexului somatosenzorial în timpul MCS, în timp ce o activare focală puternică s-a observat în talamus, insulă, joncţiunea cingulară-orbitofrontală şi la nivelul trunchiului cerebral [42,43], sugerând că ameliorarea durerii indusă de MCS poate fi legată de (i) activarea descendentă a sistemelor de control al durerii plecând de la cortexul motor la talamus, şi posibil la nucleii motori ai trunchiului cerebral şi de (ii) diminuarea reacţiilor afective la durere prin activarea cortexului cingular anterior, orbitofrontal [43]. Ambele ipoteze au fost susţinute recent de studiile pe animale şi pe oameni [44-46]. Faptul că multe regiuni activate prin MCS conţin cantităţi mari de receptori opioizi sugerează că efectele MCS de lungă durată pot implica de asemenea secreţia de opioizi endogeni.
Pacienţii eligibili trebuie să fie rezistenţi sau intoleranţi la principalele medicamente utilizate în durerea neuropatică [1,2]. Anumite studii includ sesiuni preoperatorii de stimulare magnetică transcraniană, metodă ce se presupune că prezice rezultatul MCS (vezi Stimularea repetitivă magnetică transcraniană). Unii dintre candidaţii la MCS au suferit deja un eşec la alte proceduri neurochirurgicale, cum ar fi radicelectomia (leziune DREZ), cordotomia anterolaterală, chirurgia nervului trigemen sau SCS.
Dovezile identificate
Cercetarea noastră nu a descoperit nici o analiză sistematică sau meta-analiză, dar a găsit un număr relativ mare de studii (majoritatea serii de cazuri) despre CPSP şi durerea facială neuropată. Pentru CPSP am selectat 143 pacienţi diferiţi din 20 de serii de cazuri: rata medie a succesului a fost de aproximativ 50%. Rezultate puţin mai bune (60% respondenţi, bazat pe 60 de pacienţi din 8 serii) s-au obţinut referitor la durerea facială neuropatică, centrală sau periferică. Majoritatea acestor serii de cazuri au fost de clasă IV. Două studii pot fi incluse în clasa III, pentru că au dispus de un comparator (rezultatele altor tratamente, chirurgicale sau farmaceutice) iar evaluarea rezultatelor şi tratamentului au fost disociate: Katayama et al. [39] au avut o rată de succes de 48% la pacienţii cu CPSP iar Nuti et al. [4] o rată de succes de 52% la 31 de pacienţi cu durere neuropatică de diferite origini, majoritatea CPSP. Una dintre aceste lucrări a furnizat rezultatele urmăririi pe termen lung până la 4 ani [4]. Despre durerea la nivelul membrelor fantomă, leziunile plexului brahial, leziunile trunchiurilor nervoase, leziunile măduvei spinării sau CRPS, am găsit doar raporturi de cazuri. Majoritatea evenimentelor adverse nedorite obişnuite s-au referit la anumite nefuncţionări ale aparatului stimulator (ex. descărcarea neaşteptată a bateriei). Au fost de asemenea raportate crize epileptice, infecţia rănilor, sepsisul, hematomul extradural şi durerea indusă de MCS. Aproximativ 20% dintre pacienţi au suferit una sau mai multe complicaţii, în general de natură benignă. Detaliile cercetării cu rezumatul beneficiilor/reacţiilor adverse se găsesc în Tabelele 7 şi 8.
Recomandări
Există nivel C de evidenţă (două studii convingătoare de clasă III, 15-20 serii convergente de clasă IV) că MCS este utilă în cazul a 50-60% dintre pacienţii cu CPSP şi durere facială neuropată centrală sau periferică, cu risc scăzut de complicaţii medicale. Dovezile referitoare la alte afecţiuni sunt insuficiente.
Stimularea repetitivă magnetică transcraniană (rTMS)
Folosirea rTMS la pacienţii cu durere cronică este menită să producă efecte analgezice prin intermediul unei stimulări corticale noninvazive [47]. Stimularea se produce prin aplicarea pe scalp, deasupra unei regiuni corticale ţintă, a unei bobine ce aparţine unui stimulator magnetic. O stimulare focală folosind o buclă cu formă de 8 este obligatorie. Intensitatea stimulării se exprimă ca procentaj al pragului motor al unui muşchi relaxat din teritoriul dureros. Stimularea se produce imediat sub acest prag motor. Frecvenţa şi numărul total de pulsuri depind de protocolul fiecărui studiu. O singură sesiune ar trebui să dureze cel puţin 20 de minute şi să includă cel puţin 1000 pulsuri. Sesiunile zilnice pot fi repetate timp de una sau mai multe săptămâni. Nu există durere indusă şi nu este nevoie de anestezie sau de internare în timpul tratamentului. Raţionamentul este acelaşi ca în cazul MCS implantat.
Stimularea se crede că activează anumite fibre care traversează cortexul motor şi se proiectează către structuri implicate în procesarea durerii neuropate (componente emoţionale sau senzorial-discriminative). Metoda este neinvazivă şi poate fi aplicată oricărui pacient rezistent la medicamente, cu durere cronică neuropatică, care poate fi eligibil pentru implantarea stimulatorului cortical. Din moment ce efectele clinice sunt mai degrabă modeste şi de scurtă durată după o singură sesiune de stimulare, această metodă nu poate fi considerată o terapie, doar dacă sesiunile sunt repetate mai multe zile sau săptămâni.
Dovezile identificate
Am identificat anumite analize, nici una sistematică şi 14 studii controlate care au folosit stimularea „aparentă" în grupuri intersectate sau paralele, 280 de pacienţi cu durere neuropatică definită (CPSP, leziuni ale măduvei spinării, leziuni ale nervului trigemen, plexului brahial sau leziuni ale nervilor membrelor, durere la nivelul membrelor fantomă şi CRPS II). Eficienţa, depinde de cele mai multe ori de parametrii de stimulare, mai degrabă decât de variatele condiţii ale durerii. Există un consens derivat din două studii randomizate, controlate, la pacienţii cu CPSP sau diferite leziuni nervoase periferice, care arată că rTMS a cortexului motor primar, aplicată la frecvenţă joasă (1 Hz sau mai puţin), este ineficientă (clasa II) [48,49]. Stimulările focale cu rată înaltă (5-20 Hz), de durată lungă (cel puţin 1000 de pulsuri) şi probabil sesiunile repetate, induc ameliorarea durerii (>30%) pentru aproximativ 50% dintre pacienţi (clasa II/III) [50-52]. Efectul începe câteva zile mai târziu şi durează puţin, mai puţin de o săptămână după o singură sesiune. Alt aspect important este acela că răspunsul pozitiv la rTMS de frecvenţă înaltă prezice probabil un rezultat pozitiv al MCS epidurală cronică (clasa II) [49].
Nu există suficiente dovezi pentru alte indicaţii sau tehnici, inclusiv stimularea magnetică a cortexului dorsolateral prefrontal sau a cortexului parietal, precum şi stimularea transcraniană directă prin curent. Eficienţa şi siguranţa stimulării magnetice transcraniane sunt detaliate în Tabelele 9 şi 10.
Recomandări
Există dovezi de nivel moderat că rTMS a cortexului motor, folosind o buclă în formă de opt şi frecvenţă înaltă (5-20 Hz) induce o ameliorare semnificativă a durerii în CPSP şi alte dureri neuropatice (nivel B). Totuşi, pentru că efectul este modest şi de scurtă durată, rTMS nu trebuie folosită ca tratament singular în durerea cronică neuropatică. Poate fi propusă pentru dureri de scurtă durată sau pentru identificarea candidaţilor potriviţi la implanturile epidurale (MCS). Prin contrast, în aceleaşi condiţii de durere, rTMS de frecvenţă joasă este probabil ineficientă (nivel B).
Comentarii generale
Majoritatea studiilor privind procedurile de neurostimulare pentru ameliorarea durerii nu au corespuns cerinţelor medicinei bazate pe dovezi, deseori din cauza dificultăţii de a folosi un comparator adecvat pentru aceste stimulări. Recomandări de nivel B au putut fi emise totuşi pentru anumite proceduri în durerea de anumite origini. Fireşte, anumite proceduri neurostimulatoare sunt relativ noi, astfel că dovezile disponibile nu sunt consolidate încă şi ar fi prematur să tragem concluzii negative (Fig 1). Stimulările periferice s-au folosit foarte puţin în durerea neuropatică. Stimulările acupuncture-like sunt probabil mai eficiente decât TENS de înaltă frecvenţă, dar nu avem dovezi clare. Spre deosebire de alte câteva proceduri de neurostimulare, TENS este extrem de uşor de aplicat şi lipsită de orice fel de risc. De aceea TENS este atât de folosită la pacienţii cu durere acută şi cronică, deşi este posibil ca ameliorarea să se datoreze unui efect placebo . Acest lucru poate fi adevărat şi în cazul pacienţilor cu durere neuropatică. SCS beneficiază de studii controlate randomizate de clasă II. Eficienţa sa a fost demonstrată până acum în două afecţiuni, care nu sunt „cu certitudine neuropatice": FBSS şi CRPS tip I. Durerea în FBSS este deseori mixtă şi este dificil de delimitat componenta neuropatică, iar CRPS I este încă o durere 'presupus neuropatică'. Stimularea măduvei spinării, DBS şi MCS sunt folosite în mod tipic când alte tratamente au eşuat. Acest context trebuie luat în considerare atunci când sunt emise recomandări. Noi am analizat doar dovezile publicate. Mii de stimulatori sunt implantaţi în fiecare an şi numai o mică parte apare în studiile publicate. Lipsa dovezilor nu înseamnă lipsa efectului, iar dovezilor de nivel scăzut (cazurile serie) trebuie să li se acorde o anumită credibilitate. Pentru anumite indicaţii au existat multe descoperiri „pozitive" în cazurile serie, uneori pe perioade lungi de timp. Mai mult, întregul domeniu a fost caracterizat pe larg ca fiind foarte dependent de procentul de 50% de ameliorare a durerii ca indicator al succesului, după ambele stimulări, test şi definitivă, ceea ce poate distorsiona adevăratul tablou. Altele au găsit că o reducere cu 30% nivelului de durere este un succes clinic [5], şi că factorii post-schimbare a intensităţii durerii sunt de asemenea relevanţi.
Deşi nu este o terapie nouă, DBS s-a schimbat considerabil în ultimii 10 ani, concomitent cu progresele în tehnologia stimulatoarelor şi tehnicilor neuroimagistice, ducând la o eficienţă crescută şi la complicaţii reduse. DBS trebuie implementată în centre cu experienţă, specializate, folosind scale prestabilite de evaluare a rezultatelor iar ulterior aceste rezultate ar trebui publicate. În timp ce eficienţa în CPSP este controversată, DBS apare ca fiind mai promiţătoare în durerea la nivelul membrelor fantomă şi în durerea neuropatică trigeminală. Stimularea cortexului motor este folositoare în CPSP şi în durerea facială centrală sau periferică. În mod interesant, proporţia rezultatelor bune şi excelente creşte considerabil la pacienţii cu durere facială în comparaţie cu alte clase. Motivul nu a fost încă stabilit. Candidaţii pentru MCS au durere neuropatică rezistentă la medicamente şi deseori la alte intervenţii. În vederea dezvoltării potenţiale a acestei metode, este foarte important ca studiile de tip dublu-orb placebo-controlate să crească nivelul dovezilor, mai ales pentru că MCS, nepercepută de pacient, permite un placebo perfect, în ce priveşte TENS, eficienţa rTMS pare a creşte odată cu doza: cu cât este mai înaltă frecvenţa, cu cât cresc durata sesiunii şi numărul sesiunilor, tinde să producă rezultate mai bune. Pentru că efectele clinice sunt mai degrabă modeste şi de scurtă durată, rTMS nu poate fi considerată o metodă terapeutică pe termen lung, doar dacă sesiunile de stimulare sunt repetate pe parcursul mai multor zile sau săptămâni. Actualmente, rTMS poate fi propusă ca test terapeutic noninvaziv pre-operator pentru pacienţii cu durere cronică rezistentă la medicamente care sunt candidaţi la MCS implantat cronic chirurgical.
În ce priveşte riscurile (detaliate în Tabele), TENS şi rTMS sunt virtual inofensve. SCS, DBS şi MCS pot avea efecte adverse în proporţie mare (până la 20% din cei cu MCS şi 40% din cei cu SCS întâmpină una sau mai multe complicaţii). Totuşi, majoritatea sunt simple migrări ale conductorului sau descărcări ale bateriei, care nu produc rău fizic şi se pot rezolva de obicei. Adevăratele efecte negative sunt puţine, de obicei infectarea rănii (3,4% la cei cu SCS, 7,3% la cei cu DBS şi 2,2% la cei cu MCS) şi sunt cazuri foarte rare -de obicei cazuri singulare -meningită aseptică, parapareză tranzitorie, hematom epidural, crize epileptice şi reacţii cutanate, niciuna punând viaţa în pericol. Cercetarea noastră a descoperit doar un caz de moarte pre-operatorie în urmă cu 20 de ani [53]. Într-adevăr, unul dintre motivele pentru folosirea terapiei de neurostimulare este acela că aplicarea curenţilor electrici de intensitate joasă nu este asociată cu nici unul dintre efectele secundare provocate de medicamente.
În sfârşit, credem că terapia prin neurostimulare se va dovedi folositoare pentru indicaţii mai largi decât cele sugerate de cercetarea noastră. Sperăm că studiile viitoare să fie proiectate luând în considerare cerinţele medicinei bazate pe dovezi. Deşi este dificil să se găsească un placebo credibil pentru terapia prin neurostimulare, cercetătorii pot compara procedurile cu alte tipuri de tratamente. Mai mult, recomandăm investigatorilor să acorde atenţie definiţiilor de diagnostic, criteriilor de includere, evaluării „în orb" a rezultatelor şi impactului asupra variabilelor legate de pacient cum ar fi calitatea vieţii şi activităţile zilnice.
Declaraţia conflictelor de interese
RST are un contract de consultanţă cu Medtronic, în calitate de expert în Politica îngrijirilor Medicale şi Designul Testelor Clinice. PH, LGL, JPL şi BS au primit onorariu din partea Medtronic pentru conferinţe sau comitete de consultanţă. Ceilalţi autori nu au nimic de declarat.
Tabelul 1. Sumar privind eficienţa şi siguranţa stimulărilor periferice (TENS, PNS, NRS)

Tehnica/afecţiunea

Dovezi disponibile

Nr. pacienţi

Sumar privind eficienţa

Sumar privind efectele adverse

Comparator

Orb

Random

Clasa EFNS

Comentarii

TENS/durere cronică

O metaanaliză [10] ce analizează 38 RCTs, doar doua privitoare la durerea neuropatică: Thorsteinsson 1977 şi Rutgers 1988 [16,17]

-

Nu există dovezi; dar este clar ca efectul creşte cu doza (durata sesiunii x frecvenţa sesiunilor x durata totală)

Practic fără efecte adverse

Variate

Da

Da

I

 

TENS/NeP neuropatie diabetică dureroasă

Reichstein 2005 [11]

25

TENS comparată cu stimularea musculară HF: 25% succes cu TENS şi 69% cu HF

Practic fără efecte adverse

Stimularea musculară cu frecvenţă înaltă

Da

Da

II

Reichstein [11] nu are placebo , TENS este de departe mai ineficientă decât stimularea musculară HF

Neuropatie diabetică

Forst2004[14]

19

LF TENS a redus VAS cu 23%, diferenţă semnificativă faţă de placebo

Practic fără efecte adverse

Placebo

Da

Da

III

 

Neuropatie diabetică dureroasă

Hamza 2000 [13]

50

PENS dureroasă a redus VAS cu 60%, diferenţă semnificativă faţă de stimularea simulată, şi a îmbunătăţit QoL

Practic fără efecte adverse

Stimularea simulată

 

Da

III

Crossover cu un comparator inadecvat (ace fără curent)

Neuropatie diabetică

Kumar1997 [12]

35

LF TENS cu stimulare bifazică exponenţial descrescătoare a fost semnificativ mai eficientă decât stimularea simulată în reducerea simptomelor neuropatiei

Practic fără efecte adverse

Stimularea simulată

 

Da

III

Stimulare simulată inadecvată şi raportarea ameliorării tuturor simptomelor

Neuropatie traumatică;

Cheing 2005 [15]

19

Semnificativ mai bine decât placebo

Practic fără efecte adverse

Placebo

Da

Da

II

 

Radiculopatie

Bloodworth 2004 [18]

11

TENS aleator şi TENS în regiunea cervicală posterioară au fost semnificativ mai bune decât placebo , cu R-TENS mai bună decât TENS

Practic fără efecte adverse

Placebo şi TENS random

Da

Da

III

Puţini pacienţi şi crossover

Durere de etiologie mixtă

CTTulgar1991 (control intern)

8

La doi nu s-a obţinut o ameliorare suficientă a durerii; La unul s-a obţinut ameliorarea de durată a durerii; la trei a fost superioară TENS cu "salve", la unul TENS modulată cu frecvenţă înaltă, la unul TENS modulată cu frecvenţă joasă

Practic fără efecte adverse

Patru moduri de stimulare TENS

Da

Nu

IV

Puţini pacienţi care au ales modul de stimulare TENS preferat

PHN

RCT Rutgers 1988 [17]

cat iva

 

Practic fără efecte adverse

Acupunctura

Vezi McQua y et al. 1997 [10]

   

Neuropatie periferică

RCT Thorsteinsson 1977 [16]

24

Semnificativ mai bine decât placebo

Practic fără efecte adverse

Placebo

Da

Da

  

PNS/NeP

CRPS II

Periferic (n)

Post traumatic

Mixt (variat)

Mixt (variat)

Radiculopatie periferică (n),

Amputaţie Total

Fără meta-analize, fără RCTs Buschmann 1999 Nashold1982 Law1980 Picaza 1977 Campbell 1976 Picaza 1975

52

35

22

37

33

23

20

2

De succes la 47

De succes la 15

De succes la 13

De succes la 18

De succes la 8

De succes la 20

De succes la 121

(60%)

Uneori necesitatea reoperării

Fără

Nu

Nu

IV - fără suficiente dovezi pentru orice recomandare

Document e foarte puţine şi foarte vechi, se pare că această tehnică nu devine populară

NRS/NeP

Durere neuropatică pelvină

Cistita interstiţială

Fără meta-analize, fără RCTs CT Everaert 2001 Whitmore 2003, fără control

36

33

De succes la 16

Îmbunătăţire semnificativă

Uneori necesitatea reoperării

Fără

Nu

Nu

IV - fără suficiente dovezi pentru orice recomandare

 

TENS, stimulare electrică nervoasă transcutanată; LF TENS, TENS cu intensitate înaltă şi frecvenţă joasă, aşa numita acupuncture-like; PNS, stimulare nervoasă periferică cu electrozi implantaţi; NRS, stimularea rădăcinii nervoase cu electrozi implantaţi; QoL, calitatea vieţii; CT, studiu controlat; HF, frecvenţă înaltă; PENS, stimulare electrică nervoasă percutanată, VAS - scala vizuală analogă.

Tabelul 2. Sumar privind eficienţa şi siguranţa stimulării măduvei spinării (SCS)

Indicaţia

Volumul dovezilor [nr. de studii (nr. de pacienţi)]

Clasa EFNS

Sumar privind eficacitatea

Sumar privind efectele adverse

Grad EFNS

Comentarii

FBSS

Analiza sistematică şi meta-analiza Taylor et al. 2005 [21] şi Cameron 2004 [20] [1 RCT (60)] (SCS vs. reoperare) [1 studiu de cohortă (44)] [72 serii de cazuri (2956)] Noi studii primare [1 RCT (100)] (SCS vs. CMM) "PROCESS" Kumar et al. (2005, 2007) [27,28] [ 6 serii de cazuri (361)] Kumar et al. 2006; North et al. 2005i&ii [26]; Spincemaille et al. 2005; Van Buyten et al, 2003; May etal. 2002

II

RCTs

Ameliorarea durerii > 50%: SCS 9/24 (37,5%) vs. reop. 3/26 (11,5%)(P=0,475) la 2 ani SCS 24/48 (48%) vs. CMM 4/52 (9%) P<0,0001 la 6 luni Utilizarea opioidelor: SCS 3/23 vs. reop. 11/16 (P=0,0005) la 2 ani SCS 25/48 (50%) vs. CMM 31/52 (70%) (P=0,058) la 6 luni Serii de cazuri Ameliorarea durerii > 50%: 62% (95% CI: 56-72) Dizabilitate Analiza rezultatelor cumulate din doua serii de cazuri arata îmbunătăţirea ODI după SCS, la o urmărire medie de 6 luni

Calitatea vieţii Analiza rezultatelor cumulate din doua serii de cazuri arata o îmbunătăţire semnificativă a SIP după SCS, la o urmărire medie de 6 luni

Cele mai comune complicaţii au fost: Migrarea electrozilor 361/2753 (13,2%) Infecţia 100/2972 (3,4%) Ruperea firelor 250/2753 (9,1%) Defect hardware 80/2753 (2,9%) Terminarea bateriei 35/2107 (1,6%) Stimulare nedorita 65/2753 (2,4%) "Majoritatea complicaţiilor nu au fost ameninţătoare de viaţă şi s-au rezolvat de obicei prin îndepărtarea dispozitivului". În ansamblu, 43% din pacienţi au prezentat una sau mai multe complicaţii

B

PROCES S study:

Protocolul studiului publicat [27]

Prima prezentare orală la EFIC Istanbul, sept 2006

Rezultatele finale publicate [28]

Failed neck surgery syndrome

Nu au fost găsite dovezi

  

Ca şi FBSS

  

CRPS

Analiza sistematică/meta-analiza Taylor et al. 2006 şi Cameron 2004 [20,21] [1 RCT (54)] -CRPS tip I În ansamblu [25 de serii de cazuri (500)] (12 serii de cazuri pentru tipul I, 8 serii de cazuri pentru tipul II, 5 serii de cazuri pentru tipul I şi II) Noi studii primare Urmărirea pe 5 ani în RCT Kembler et al. 2006 [30] [2 serii de cazuri (61)] Kumar et. Al. 2006; Harke et al. 2005

Tipul I:

II

Tipul II:

IV

RCT (la 6 luni, la 12 luni şi la 5 ani) Schimbarea durerii conform VAS: SCS+terapie fizicală - 2,4 (SD 2,5) vs. terapie fizicală: 0,2(1,6) PO.0001 la 6 luni Calitatea vieţii: (EQ-5D)L-2,7 (SD 2,8) vs 0,4 (1,8) P<0,001 la 6 luni Serii de cazuri: Ameliorarea durerii > 50: 67% (95% CI: 51-74) Dizabilitate: 3/3 studii au arătat o îmbunătăţire semnificativa a capacităţii funcţionale după SCS Calitatea vieţii: 2/2 studii au arătat o îmbunătăţire semnificativa a HRQoL după SCS Câteva dovezi ca gradul de ameliorare a durerii la pacienţii cu CRPS tip II > la cei cu CRPS tip I

Ca şi FBSS

În ansamblu, 33% din pacienţi au prezentat una sau mai multe complicaţii

CR

PS

tip I: B

CR

PS

tip II: D

 

Leziuni nervoase periferice

O serie de cazuri retrospectiva din doua centre [n=152] Lazorthes et al. 1995

IV

85% bine şi excelent la > 2 ani

Fara rezultate individualizate. Parapareza temporara la 1/692 (toate seriile)

D

Evaluare NRS, a durerii, activităţii şi consumul ui de analgezic e

Neuropatie diabetica

O serie prospectiva de cazuri [n=8] Tesfaye et al. 1996; Daousi et al. 2004 0 serie de cazuri mixte restrospectiv a[n=14] Kumar et al. 2006

IV

IV

Ameliorarea durerii >50% ameliorare a durerii la 6/8 la 14 luni (6/7: un pacient a murit la 2 luni) >50% ameliorare la 5/6 la 3 ani (durere permanenta şi exacerbări) >50% ameliorare la 4/4 la 7 ani (exacerbări) Toleranta la efort Crescută cu 150% la 6/6 Ameliorarea durerii >50% ameliorare la 12/14 "pe termen lung"

Migrarea firelor la 2/8 Infecţii superficiale la 2/8 Reacţii cutanate la 1/8

D

VAS + McGilI prospectiv e Evaluare separate a elementelor durerii Păstrarea fibrelor lungi (simt vibrator şi mioartrokinetic) a fost esenţiala Cinci obiective ale studiului Existenta unui al treilea evaluator Urmărire pe termen lung neclara

Alte neuropatii periferice

O serie mixta de cazuri retrospectiva [n=23] Kim et al. 2001

IV

Ameliorarea durerii >50% ameliorare la 10/23 (43,5%) la un an

Nu au fost raportate separat

D

 

Nevralgie post-herpetica

Patru serii de cazuri retrospective (3 mixte) [10;28;8;4 (50)] Kumar et al. 2006 Harke et al. 2002 Meglio etal. 1989 Sanchez-Ledesma et al. 1989

IV

Ameliorarea durerii Semnificativa pe termen lung la 38/50 (rezultate cumulate) Medicaţie întreruptă la 21/31 Opiozi întrerupţi la 18/19

Ruperea firelor la unul Receptor defect la unul Fire înlocuite la trei pentru a îmbunătăţi acoperirea

D

Succesul variază intre serii din cauza raportării separate a rezultatei or

Nevralgie intercostala

Nu au fost găsite dovezi referitoare la acest diagnostic

     

Avulsia/Leziunea plexului brahial

Doua serii retrospective de cazuri (2 mixte) [8; 8 (16)] Simpson et al. 2003 Hood; Siegfried 1984

IV

Ameliorarea durerii Ameliorare semnificativa la 8/16

Absente sau neraportate separat

D

Diferite metode de clasificare Dovada avulsiei complete a unor rădăcini nervoase specifice relevante nu a existat întotdeauna

Durere post amputaţie (la nivelul membrului fantomă sau bontului)

Trei serii retrospective de cazuri [25; 9; 61 (95)] Lazorthes et al. 1995; Simpson 1991 Krainick + Thoden 1989; Krainick et al. 1975

IV

Durere fantoma Ameliorare semnificativa la 7/14 Durere la nivelul bontului Ameliorare semnificativa la 5/9 Durere mixta - nespecificat dacă la nivelul bontului sau fantoma Seria Krainick's 56% din 61 au avut o ameliorare > 50% (precoce), scăzând la 43% (tardiv) - corelat cu reducerea dozelor de medicaţie Lazorthes: 60% din 25 bine sau excelent pe termen lung (> 2 ani)

Infecţie 1,6% Revizuiri chirurgicale 31%

D

Durerea fantoma şi durerea la nivelul bontului nu au fost întotdeauna diferenţiate

Durere facială (trigeminop atica) Durere centrală de origine spinală

Dovezi insuficiente Cinci serii retrospective de cazuri (4 mixte) [19; 11; 101; 9; 35 (175)]Kumar et al. 2006; Barolat et al. 1998; Lazorthes et al. 1995; Cioni etal. 1995; Meglio et al. 1989; Taskeret al. 1992

IV

Ameliorarea durerii a) leziune spinala;in ansamblu ameliorare a durerii pe termen incompleta: 11/33 ameliorare semnificativa completa: 0/11 ameliorare semnificativa b) MS: ameliorarea durerii pe termen lung la cinci măsurători ale rezultatelor la 15/19 (Kumar) funcţia intestinala/sfincteri ana ameliorata la 16/28 îmbunătăţi rea mersului la 15/19 (fără detalii) c) mixta inel traume chirurgie oncologica, viral etc: 34% bine/excelent la >2 ani (Lazorthes; n=101). Ameliorarea durerii, administrarea de analgetice şi activitate

Nemenţionate/nu au fost raportate separat în patru studii Meningita aseptica 1/9 Infecţii superficiale 1/9 Dislocarea electrozilor 1/9

D

Detalii despre gradul leziunii nespecificate întotdeauna Succes mai mare în leziuni clinic incomplet e Succesul se corelează cu tulburările de sensibilitate: cu cât afectarea sensibilităţii a fost mai mica cu atât au fost mai bune rezultatele

Durere centrală de origine cerebrală

Două serii de cazuri retrospective (1 mixta) [45; 10 (55)] Katayama et al. 2001; Simpson 1991 [39]

IV

Ameliorarea durerii Semnificativa la 6/55 > 60% reducere a VAS la 3/45

Nemenţionate/nu au fost raportate separat

D

 

CMM, management medical convenţional; ODI, Oswestry Disability Index; SIP, profil al impactului bolii; VAS, scală vizuală analoagă; HRQoL, calitatea vieţii raportată la sănătate; NRS, scala de evaluare numerică; MS, scleroza multiplă.

Tabelul 3 Sumarul studiilor referitoare la stimularea cerebrală profundă
Tabelul 4. Sumar al eficienţei şi siguranţei stimulării cerebrale profunde în funcţie de indicaţie, conform celor mai recente şi aplicabile studii

Indicaţie

Volumul dovezilor: nr. de studii (nr. de pacienţi)

Clasa EFNS

Sumar al eficienţei (%)

Sumar al siguranţei

Durere post-amputaţie (fantoma şi la nivelul bontului)

2(5;1)

IV

100; 100

Nu sunt indicate complicaţii specifice: patru infecţii la nivelul inciziei, două rupturi ale firelor, o criză epileptică intraoperator, o eroziune la nivelul găurii de trepan

Post - AVC

2(16;8)

IV

69; 0

 

Durere faciala (trigeminopatica)

2 (4;4)

IV

100; 25

 

Cefalalgie, fără a include durerea trigeminopatica

2(3;1)

IV

100; N/A

 

Durere centrala de origine spinala

2 (2;4)

IV

0;25

 

Durerea dat. sclerozei multiple

1(2)

IV

50

 

Altele şi traume

2(4;1)

IV

75; 100

 

Pentru evaluarea durerii s-a folosit cel puţin o VAS (scala vizuala analoaga); MPQ (Chestionarul McGill referitor la durere); N1T (N al unui studiu); HRQoL, calitatea vieţii referitoare la sănătate; NRS, scla de evaluare numerica; Sunt prezentate aici doar rezultatele pe o VAS ce arata o îmbunătăţire peste 50%.

Tabelul 5. Sumar al eficienţei şi siguranţei stimulării cerebrale profunde în funcţie de indicaţie, conform altor studii mai vechi (după Bittar et al. 2005) [371

Indicaţie

Volumul dovezilor (nr. de pacienţi)

Succesul stimulării iniţiale

Succesul stimulării cronice

Procentul succesului pe termen lung

Durere post amputatie (fantoma, la nivelul bontului)

9

7

4

44

Durere post AVC

45

24

14

31

FBSS

59

54

46

78

Leziuni ale nervilor periferici

44

36

31

70

Nevralgie post-herpetica

11

6

4

36

Nevralgie intercostala

4

3

1

25

Avulsia/Leziunea plexului brahial

12

9

6

50

Durerea din neoplazii

23

19

15

65

Durerea faciala (trigeminopatica)

32

21

12

38

Durere centrala de origine spinala

47

28

20

43

Altele

35

28

22

63

Tabelul 6. Sumar al eficienţei şi ţintelor anatomice, conform altor studii mai vechi (după Bitter et al. 2005 [5])

Localizarea anatomică a DBS

Volumul dovezilor (nr. de pacienţi)

Numărul succeselor pe termen lung

Procentul de succes

PVG

148

117

79

PVG şi ST sau IC

55

48

87

ST

100

58

58

ST sau IC

16

6

38

PVG, substanţa cenuşie periventriculară; ST, talamusul senzitiv; IC, capsula internă.

Tabelul 7. Sumar al eficienţei şi siguranţei MCS în CPSP

Indicaţie

Volumul dovezilor [nr. de studii (nr. de pacienţi)]

Clasa EFNS

Sumar al eficienţei

Sumar al efectelor adverse

Comentarii

CPSP

Analize sistematice sau meta-analize nici una Studii primare (1991-2006) Nici un RCT [20 de serii de cazuri, cu multe suprapuneri (143 de pacienţi ce nu se suprapun)] Rasche et al. 2006, Nuti et al. 2005 [4] (+ Mertens et al. 1999 + G-Larrea et al. 1999) [43] Saitoh et al. 2003 (+ Saitoh et al. 2001) Fukaya et al. 2003 + Katayama et al. 2001 [39] +Katayama et al. 1998 + Yamamoto et al. 1997 Nguyen et al. 2000 +Nguyen et al. 2000 +Nguyen et al. 1999 +Nguyen et al. 1997 Nandi et al. 2002 Carroll et al. 2000 Fujii etal. 1997 Katayama et al. 1994 Tsubokawa et al. 1993 +Tsubokawa et al. 1991 Drouot et al. 2002

Toate de clasa IV (doar dacă nu este indicat altfel) III

Ser/7 de cazuri (8-45 cazuri) Ameliorarea satisfăcătoare a durerii (> 50%) raportata la 0-100% din cazuri (toate seriile) În seriile de cazuri cu n > de 20 de cazuri ameliorarea satisfăcătoare a durerii la 48-52% din pacienţi

Cele mai multe, complicaţii comune: 26% (terminarea bateriei, crize epileptice, infecţii la nivelul inciziei şi sepsis) Durere indusa de MCS Durere fantoma Hematom extradural Crize epileptice Disfuncţii hardware În ansamblu, 20% dintre pacienţi au prezentat una sau mai multe complicaţii, în general de natură benignă

Multe duplicări de pacienţi şi reintervenţii, ceea ce face dificil de calculat nr. total de cazuri. Rapoartele cu date duplicate au fost cumulate. Eficienta datorata răspunsului preoperator la medicamente? (Yamamoto 1997, n=28) Eficienta referitoare la tlburarile de sensibilitate? (Druot 2002, n=11) Eficienta referitoare la simptomele motorii? (Katayama 1998, n=31)

CPSP, durere centrală post AVC; MCS, stimularea cortexului motor.

Tabelul 8. Sumar al eficienţei şi siguranţei stimulării cortexului motor în durerea facială

Indicaţie

Volumul dovezilor [nr. de studii (nr. de pacienţi)]

Clasa EFNS

Sumar al eficienţei

Sumar al efectelor adverse

Comentarii

Durere faciala

Analize sistematice şi meta-analize: Niciuna Studii primare (1991-2006) Nici un RCT Ser/7 de cazuri (60 pac) Rasche et al. 2006 (3/50) Brown Ptiliss 2005(10/60) Nuti et al. 2005 [4] (5/60) Drouot et al. 2002(15) Nguyen et al. 2000a (12/83) + Nguyen et al. 2000b +Nguyen et al. 1999 +Nguyen et al. 1997(7/100) Ebeletal. 1996 (7/43) Katayama et al. 1994(3/66) Meyersonl 1993 (5/100)

Toate de clasa IV

Serii de cazuri Ameliorarea satisfăcătoare a durerii (>50%) raportata la 43-100% din cazuri (toate seriile) Toate seriile cu n < 20 de cazuri Procentul mediu al pacienţilor cu ameliorare satisfăcătoare a durerii: 66%

Cele mai multe, complicaţii comune: 26% (terminarea bateriei, crize epileptice, infecţii la nivelul inciziei, sepsis) Durere indusa deMCS Hematom extradural Crize epileptice Disfuncţii hardware In ansamblu, 20% din pacienţi au prezentat una sau mai multe complicaţii, în general de natură benignă.

Multe duplicări de pacienţi şi reintervenţii, ceea ce face dificil de calculat nr. total de cazuri. Rapoartele cu date duplicate au fost cumulate. Serii mici dar uneori urmărire de lungă durată: 72 m

MCS, stimularea cortexului motor

Tabelul 9. Sumar al eficienţei şi siguranţei rTMS, stimularea cortexului motor primar, 1 Hz sau mai puţin

Indicaţie

Volumul dovezilor [nr. de studii (nr. de pacienţi)]

Clasa EFNS

Sumar al eficienţei

Sumar al efectelor adverse

Grad EFNS

Comentarii

AVC (n=32), Leziuni ale măduvei spinării (n=4), Leziunea nervului trigemen (n=1), Leziunea plexului brahial sau a unui nerv al membrelor (n=8), Durere la nivelul membrului fantoma (n=14)

Noi studii primare Trei studii "sham-controlled" Toate negative (59

P-) Lefaucheur et al. 2001a Andre-Obadia et al. 2006 Irlbacher et al. 2006

II

II

III

Fără eficienţă Ameliorarea durerii > 30%: 5% (ameliorare medie a durerii: 4%)

Nu au fost raportate complicaţii

B

Fără efect semnificativ comparativ cu stimularea simulată

Tabelul 10. Sumar al eficienţei şi siguranţei rTMS, stimularea cortexului motor primar, 5 Hz sau mai mult

Indicaţie

Volumul dovezilor [nr. de studii (nr. de pacienţi)]

Clasa EFNS

Sumar al eficienţei

Sumar al efectelor adverse

Grad EFNS

Comentarii

AVC (n=98), Leziuni ale măduvei spinării (n=24), Leziuni ale nervului trigemen (n=60), Leziunea plexului brahial sau a unui nerv al membrelor (n=36), CRPS(n=10)

Studii primare noi [11 studii "sham-controlled" (281 p.)] Studii pozitive (228

P-) Lefaucheur et al. 2001a Lefaucheur et al. 2001b Lefaucheur et al. 2004a Plegeret al. 2004 Khedr et al. 2005 Hirayama et al. 2006 Lefaucheur et al. 2006a Lefaucheur et al. 2006b

II

II

II

III

II

II

II

II

Ameliorarea durerii > 30%: 46% (ameliorare medie a durerii: 26%) 104 respondenţi/206 pacienţi. Eficienta în funcţie de indicaţie: idem pt. AVC vs. leziune a nerv trigemen (Lefaucheur et al. 2004; Khedr et al. 2005) sau leziune a plexului brahial (Lefaucheur et al. 2004); superioara pt. AVC talamic vs. AVC de trunchi cerebral (Lefaucheur et al. 2004); rezultate mai slabe pt. leziuni ale măduvei spinării (Lefaucheur et al. 2004) CRPS: fără diferenţa semnificativa faţă de celelalte cauze (Pleger et al. 2004)

Nu au fost raportate complicaţii

B

Nici un efect semnificativ comparativ cu stimularea simulată în cazul dispozitivului circular (Rollnik et al. 2002) sau 5Hz-rTMS (Irlbacher et al. 2006) şi < 1000 de pulsuri per sesiune (Rollnik et al. 2002; Irlbacher et al. 2006) Ameliorare superioară a durerii în cazul sesiunilor repetate (Khedr et al. 2005) sau stimulării ariilor corticale adiacente (Lefaucheur et al. 2006b) Durata ameliorării durerii: < o săpt. după o singură sesiune; aprox două săpt. după o săpt. de stimulare

AVC (n=20), Leziuni ale măduvei spinării (n=6), Leziuni ale nervului trigemen (n=1), Leziunea plexului brahial sau a unui nerv al membrelor (n=8), Durere la nivelul membrului fantoma (n=15) CRPS (n=2), non-neuropatică (n=1)

Studii negative (53 p.): Rollnik et al. 2002 And re Obadia et al. 2006 Irlbacher et al. 2006

III

II

III

    

rTMS, stimulare magnetică transcraniană repetitivă; CRPS, sindromul durerii regionale complexe.

Materiale suplimentare
Următoarele materiale suplimentare sunt disponibile pentru acest articol:
- Anexa 1 - Strategii de cercetare pentru SCS
- Anexa 2 - Lista completă a studiilor
Acest material este disponibil ca parte a articolului online la:
http://www.blackwell-svnerqy.eom/doi/abs/10.1111/i.1468-1331.2007.01916.x
(Acest link vă va duce la extrasul articolului).
Notă: Blackwell Publishing nu este responsabil pentru conţinutul sau funcţionalitatea niciunui material suplimentar al autorilor. Orice probleme (altele decât material lipsă) trebuie adresate autorului corespunzător al articolului.
Bibliografie
1. Finnerup NB, Otto M, McQuay HJ, et al. Algorithm for neuropathic pain treatment: an evidence based proposal. Pain 2005; 118: 289-305.
2. Attal N, Cruccu G, Haanpaa M, et al. EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain. European Journal of Neurology 2006; 13: 1153-1169.
3. Cruccu G, Anand P, Attal N, et al. EFNS guidelines on neuropathic pain assessment. European Journal of Neurology 2004; 11: 153-162.
4. Nuti C, Peyron R, Garcia-Larrea L, et al. Motor cortex stimulation for refractory neuropathic pain: four year outcome andpredictors of efficacy. Pain 2005; 118: 43-52.
5. Farrar JT, Young JP Jr, LaMoreaux L, et al. Clinical importance of change in chronic pain intensity measured on an 11-point numerical pain rating scale. Pain 2001; 94:149-158.
6. Brainin M, Barnes M, Baron JC, et al. Guideline Standards Subcommittee of the EFNS Scientific Committee.Guidance for the preparation of neurological management guidelines by EFNS scientific task forces -revised recommendations. European Journal of Neurology 2004; 11: 577-581.
7. Melzack R, Wall PD. Pain mechanisms: a new theory.Science (NY) 1965; 150: 971-979.
8. Fukazawa Y, Maeda T, Hamabe W, et al. Activation of spinal anti-analgesic system following electroacupuncture stimulation în rats. Journal of Pharmacological Science 2005; 99: 408-414.
9. Zhang GG, Yu C, Lee W, et al. Involvement of peripheral opioid mechanisms în electro-acupuncture analgesia. Explore (NY) 2005; 1: 365-371.
10. McQuay HJ, Moore RA, Eccleston C, et al. Systematic review of outpatient services for chronic pain control. Health Technology Assessment 1997; 1: 1-135.
11. Reichstein L, Labrenz S, Ziegler D, et al. Effective treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy by highfrequency external muscle stimulation. Diabetologia 2005; 48: 824-828.
12. Kumar D, Marshall HJ. Diabetic peripheral neuropathy: amelioration of pain with transcutaneous electrostimulation.Diabetes Care 1997; 20: 1702-1705.
13. Hamza MA, White PF, Craig WF, et al. Percutaneous electrical nerve stimulation: a novel analgesic therapy for diabetic neuropathic pain. Diabetes Care 2000; 23: 365-370.
14. Forst T, Nguyen M, Forst S, et al. Impact of low frequency transcutaneous electrical nerve stimulation on symptomatic diabetic neuropathy using the new salutaris device. Diabetes, Nutrition and Metabolism 2004; 17: 163-168.
15. Cheing GL, Luk ML. Transcutaneous electrical nerve stimulation for neuropathic pain. The Journal of Hand Surgery 2005; 30: 50-55.
16. Thorsteinsson G, Stonnington HH, Stillwell GK, et al.Transcutaneous electrical stimulation: a double-blind trial of its efficacy for pain. Archives of Physical Medcine and Rehabilitation 1977; 58: 8-13.
17. Rutgers MJ, Van Romunde LKJ, Osman PO. A small randomized comparative trial of acupuncture versus transcutaneous electrical neurostimulation in postherpetic neuralgia. Pain Clinic 1988; 2: 87-89.
18. Bloodworth DM, Nguyen BN, Garver W, et al. Comparison of stochastic vs. convenţional transcutaneous electrical stimulation for pain modulation in patients with electromyographically documented radiculopathy. American Journal of Physical Medicine and Rehabilitation 2004; 83: 584-591.
19. Sindou MP, Mertens P, Bendavid U, et al. Predictive value of somatosensory evoked potentials for long-lasting pain relief after spinal cord stimulation: practical use for patient selection. Neurosurgery 2003; 52: 1374-1383.
20. Cameron T. Safety and efficacy of spinal cord stimulation for the treatment of chronic pain: a 20-year literature review. Journal of Neurosurgery 2004; 100(3 Suppl. Spine): 254-267.
21. Taylor RS, Van Buyten JP, Buchser E. Systematic review and meta-analysis of the effectiveness of spinal cord stimulation in the management of failed back surgery syndrome. Spine 2005; 30: 152-160.
22. Taylor RS, Van Buyten JP, Buchser E. Spinal cord stimulation for complex regional pain syndrome: a systematic review of the clinical and cost effectiveness literature and assessment of prognostic factors. European Journal of Pain 2006; 10: 91-101.
23. Simpson BA. Spinal cord stimulation. Pain Reviews 1994; 1: 199-230.
24. Simpson BA. Spinal cord and brain stimulation. In: Wall PD, Melzack R, eds. Textbook of Pain, 4th edn. London: Churchill Livingstone, 1999: 1253-1381.
25. Simpson BA, Meyerson BA, Linderoth B. Spinal cord and brain stimulation. In: McMahon SB, Koltzenburg M, eds.Wall and Melzack's Textbook of Pain, 5th edn. Elsevier Churchill Livingstone, 2006: 563-582.
26. North RB, Kidd DH, Farrokhi F, et al. Spinal cord stimulation versus repeated lumbosacral spine surgery for chronic pain: a randomized, controlled trial. Neurosurgery 2005; 56: 98-106.
27. Kumar K, North R, Taylor R, et al. Spinal cord stimulation versus convenţional medical management: a prospective, randomised, controlled, multicentre study of patients with failed back surgery syndrome (PROCESS study). Neuromodulation 2005; 8: 213-218.
28. Kumar K, Taylor RS, Jacques L, et al. Spinal cord stimulation versus convenţional medical management for neuropathic pain: a multicentre randomised controlled trial in patients with failed back surgery syndrome. Pain 2007; accepted for publication.
29. Kemler MA, Barendse GAM, Van Kleef M, et al. Spinal cord stimulation in patients with chronic reflex sympathetic dystrophy. The New England Journal of Medicine 2000; 343: 618-624.
30. Kemler MA, de Vet HC, Barendse GA, et al. Spinal cord stimulation for chronic reflex sympathetic dystrophy -five-year follow-up. The New England Journal of Medicine 2006; 354: 2394-2396.
31. Heath RG, Mickle WA. Evaluation of seven years'experience with depth electrode studies în human patients. In: Ramey ER, O'Doherty DS, eds. Electrical Studies on the Unanesthetized Brain. New York: Paul B. Hoeber, 1960: 214-247.
32. Hosobuchi Y, Adams JE, Rutkin B. Chronic thalamic stimulation for the control of facial anesthesia dolorosa. Archives of Neurology 1973; 29: 158-161.
33. Richardson DE, Akil H. Long term results of periventricular gray self-stimulation. Neurosurgery 1977; 1: 199-202.
34. Green AL, Wang S, Owen SL, et al. Stimulating the human midbrain to reveal the link between pain and blood pressure. Pain 2006; 124: 349-359.
35. Owen SL, Green AL, Nandi D, et al. Deep brain stimulation for neuropathic pain. Neuromodulation 2006; 9: 100-106.
36. Owen SL, Green AL, Stein JF, et al. Deep brain stimulation for the alleviation of post-stroke neuropathic pain. Pain 2006; 120: 202-206.
37. Bittar RG, Kar-Purkayastha I, Owen SL, et al. Deep brain stimulation for pain relief: a meta-analysis. Journal of Clinical Neuroscience 2005; 12: 515-519.
38. Hamani C, Schwalb JM, Rezai AR. Deep brain stimulation for chronic neuropathic pain: long-term outcome and the incidence of insertional effect. Pain 2006; 125: 188-196.
39. Katayama Y, Yamamoto T, Kobayashi K, et al. Motor cortex stimulation for post-stroke pain: comparison of spinal cord and thalamic stimulation. Stereotactic Funcţional Neurosurgery 2001; 77: 183-186.
40. Tsubokawa T, Katayama Y, Yamamoto T, et al. Treatment of thalamic pain by chronic motor cortex stimulation. Pacing and Clinical Electrophysiology 1991; 14: 131-134.
41. Tsubokawa T, Katayama Y, Yamamoto T, et al. Chronic motor cortex stimulation in patients with thalamic pain. Journal of Neurosurgery 1993; 78: 393-401.
42. Peyron R, Garcia-Larrea L, Deiber MP, et al. Electrical stimulation of precentral cortical area in the treatment of central pain: electrophysiological and PET study. Pain 1995; 62: 275-286.
43. Garcia-Larrea L, Peyron R, Mertens P, et al. Electrical stimulation of motor cortex for pain control: a combined PET-scan and electrophysiological study. Pain 1999; 83: 259-273.
44. Ruşina R, Vaculin S, Yamamotova A, et al. The effect of motor cortex stimulation în deafferentated rats. Neuro Endocrinology Letters 2005; 26: 283-288.
45. Senapati AK, Huntington PJ, Peng YB. Spinal dorsal horn neuron response to mechanical stimuli is decreased by electrical stimulation of the primary motor cortex. Brain Research 2005; 1036: 173-179.
46. Peyron R, Faillenot I, Mertens P, et al. Motor cortex stimulation in neuropathic pain. Correlations between analgesiceffect and hemodynamic changes in the brain. A PET study. Neuroimage 2007; 34: 310-321.
47. Lefaucheur JP. The use of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) in chronic neuropathic pain. Neurophysiologie Clinique 2006; 36: 117-124.
48. Lefaucheur JP, Drouot X, Keravel Y, et al. Pain relief induced by repetitive transcranial magnetic stimulation of precentral cortex. Neuroreport 2001; 12: 2963-2965.
49. Andre-Obadia N, Peyron R, Mertens P, et al. Transcranial magnetic stimulation for pain control. Doubleblind study of different frequencies against placebo , and correlation with motor cortex stimulation efficacy. Clinical Neurophysiology 2006; 117: 1536-1544.
50. Khedr EM, Kotb H, Kamel NF, et al. Longlasting antalgic effects of daily sessions of repetitive transcranial magnetic stimulation în central and peripheral neuropathic pain. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2005; 76: 833-838.
51. Lefaucheur JP, Drouot X, Nguyen JP. Interventional neurophysiology for pain control: duration of pain relief following repetitive transcranial magnetic stimulation of the motor cortex. Neurophysiologie Clinique 2001; 31: 247-252.
52. Lefaucheur JP, Drouot X, Menard-Lefaucheur I, et al. Neurogenic pain relief by repetitive transcranial magnetic cortical stimulation depends on the origin and the site of pain. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2004; 75: 612-616.
53. Levy RM, Lamb S, Adams JE. Treatment of chronic pain by deep brain stimulation: long term follow-up and review of the literature. Neurosurgery 1987; 21: 885-893.
Anexa nr. 8: Ghidul European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society pentru managementul neuropatiei motorii multifocale
I. N. van Schaika, P. Boucheb, I. IIIac, J-M. Legerb, P. Van den Berghd, D. R. Cornblathe, E.M.A. Eversf, R. D. M. Haddeng, R. A. C. Hughesh, C. L. Koskii E. Nobile-Orazioj, J. Pollardk, C. Sommerl and P. A. van Doornm
aDepartment of Neurology, Academic medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands; bDepartment of Neurology, Hopital de la Salpetriere, Paris, France; cDepartment of Neurology, Hospital Sta Creu i Sant Pau, Universitat Autonoma de Barcelona, Barcelona, Spain; dDepartment of Neurology, Cliniques universitaires St-Luc, Universite catholique de Louvain, Brussels, Belgium; eDepartment of Neurology, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA; fGuillain-Barre' Syndrome Support Group, Leicester, UK; gDepartment of Neurology, Charing Cross Hospital, London, UK; hDepartment of Neurology, Guy's, King's and St Thomas_School of Medicine, London, UK; iDepartment of Neurology, University of Maryland, School of Medicine, Baltimore, MD, USA; jDepartment of Neurological Sciences Dino Ferrari Center, University of Milan IRCCS Humanitas Clinical Institute, Milan, Italy; kDepartment of Medicine, University of Sydney, Sydney, Australia; lDepartment of Neurology, University of Wurzburg, Wurzburg, Germany; and mDepartment of Neurology, Erasmus Medical Center, Rotterdam, The Netherlands
În ultimii ani, au fost propuse câteva criterii de diagnostic pentru neuropatia motorie multifocală (MMN) iar beneficiile administrării intravenoase a imunoglobulinelor (IgIV) şi a altor tratamente imunomodulatorii au fost demonstrate în câteva studii clinice cu sau fără lot de control. Acestea au avut ca obiective prezentarea unor ghiduri pentru definirea, modul de investigare şi tratamentul neuropatiei motorii multifocale. Experţii în domeniu şi un reprezentant al pacienţilor au luat în considerare bibliografia extrasă din MEDLINE şi Cochrane Library, în anul 2004 şi au făcut propuneri care au fost acceptate în mod iterativ. Comitetul a ajuns la concluzia că indicaţiile de practică clinică corectă să definească criteriile clinice şi electrofiziologice pentru neuropatia motorie multifocală, iar investigaţiile necesare trebuie luate în considerare. Principalele recomandări ca indicaţii de practică clinică corectă au fost: (i) administrarea IgIV (2 g/Kg administrate pe parcursul a 2-5 zile) trebuie considerata ca tratament de primă intenţie (nivel A de recomandare) atunci când dizabilitatea este suficient de severă pentru a justifica tratamentul, (ii) Corticoizii nu sunt recomandaţi (indicaţie de practică clinică corectă), (iii) dacă tratamentul cu IgIV este eficient, trebuie luată în considerare administrarea repetată a acestuia (nivel C de recomandare). Frecvenţa de administrare a IgIV trebuie să fie ghidată după răspunsul individual (indicaţii de bună practică clinică -"good practice points"). Regimul tipic de tratament este de 1g/Kg corp la fiecare 2-4 săptămâni sau 2 g/Kg administrate la fiecare 4-8 săptămâni (indicaţii de practică clinică corectă), (iv) dacă tratamentul cu IgIV nu este sau este insuficient eficient trebuie luat în considerare tratamentul imunosupresor. Ciclofosfamida, ciclosporina, azatioprina, interferon beta 1a şi rituximabul se pot folosii în tratamentul neuropatiei motorii multifocale (indicaţii de practică clinică corectă), (v) datorită toxicităţii sale, ciclofosfamida este mai puţin utilizată.
Obiective
Obiectivele sunt de a construi ghiduri pentru definirea, diagnosticul şi tratamentul neuropatiei motorii multifocale (NMM) pe baza dovezilor existente şi pe consens acolo unde nu există dovezi adecvate.
Istoric
A fost raportată prezenţa pacienţiilor cu neuropatie pur motorie, asimetrică, cu blocuri de conducere multifocale (BC), încă din 1986 [1-3]. Pestronk şi colabolatorii, a introdus pentru prima dată termenul de neuropatie motorie multifocală şi a subliniat ascocierea acesteia cu anticorpi anti gangliozidaza GM1, de tip IgM şi răspunsul la tratamentul imunomodulator. Diagnosticul NMM se bazează pe caracteristicile clinice, de laborator şi electrofiziologice [5-8]. Au fost propuse câteva criterii de diagnostic pentru această neuropatie [9-11]. Aceste criterii includ: scăderea forţei musculare, lent progresivă, asimetrică, predominant distală, fără tulburare obiectivă de sensibilitate în teritoriul de distribuţie a doi sau trei nervi periferici, şi absenţa semnelor de neuron motor central. Trăsătura caracteristică a bolii este reprezentată de prezenta blocurilor de conducere, multifocale (BC) la testarea electromiografică, în afara locurilor obişnuite de compresie ale nervului [5,12-15]. BC reprezintă o scăderea a ampitudinii sau ariei (sau ambele) potenţialului de acţiune muscular combinat (CMAP) obţinut prin stimularea nervilor motori proximal versus distal în absenţa dispersiei temporale anormale/sau în prezenţa numai a unei anomalii focale a dispersiei temporale [7,12,16]. Gradul de scădere a ampitudinii şi/sau ariei CMAP necesar pentru a determina BC reprezintă o problema ce necesită a fi dezbătută. În aceste ghiduri sunt prezentate criteriile clinice şi electrofiziologice de diagnostic bazate pe criteriile publicate şi pe consensul făcut de către comitetul de lucru.
Neuropatia motorie multifocală reprezintă o boală tratabilă. Câteva studii necontrolate, analizate în 'Cochrane systematic review' [26] au demonstrat efectul benefic al terapiei imunomodulatorii [4,17-25]. Patru studii clinice, şi acestea analizate în 'Cochrane systematic review' [31] au arătat că tratamentul cu doze mari de imunoglobuline administrate intravenos (IgIV) este eficient în NMM fiind considerat tratament standard [27-30]. Toate aceste dovezi au permis anumite afirmaţii bazate pe dovezi în ceea ce priveşte tratamentul.
Strategia de cercetare
A fost cerecetată baza de date MEDLINE din 1980 până în 24 iunie 2004 pentru articole despre neuropatia motorie multifocală ('multifocal motor neuropathy') şi diagnosticul acesteia ('diagnosis') sau tratamentul ('treatment') sau ghiduri ('guidelines') însă bazele de date personale ale membrilor comitetului de lucru nu au fost utile.
Metode de a ajunge la un consens
Echipe formate din membrii comitetului de lucru au schiţat enunţuri despre definiţia, diagnosticul şi tratamentul NMM, toate acestea fiind luate în considerare la o întâlnire în septembrie 2004. Dovezile au fost clasificate în clase de evidenţă de la I la IV iar recomandările ca nivel de la A la C, conform schemei agreate de EFNS [32]. Când au existat doar evidenţe de clasa IV dar membrii comitetului de lucru au ajuns la un consens, acestea au fost considerate indicaţii de practică clinică corectă. Toate aceste propuneri au fost anlizate şi comparate într-un singur document care ulterior a fost analizat în repetate rânduri până ce s-a ajuns la un consens.
Rezultate
Criterii de diagnostic
Comitetul de lucru a formulat propriile criterii de diagnostic bazate pe criteriile publicate anterior [5-11]. Criteriile clinice sunt prezentate în tabelul 1. Trăsăturile clinice caracteristice sunt reprezentate de scăderea de forţă musculară fără tulburare obiectivă de sensibilitate, cu instalare progresivă, asimetrică, cu implicarea a două sau mai multe teritorii nervoase şi absenţa semnelor de neuron motor central. Au fost propuse criterii clinice suplimentare: nu mai mult de opt regiuni periferice afectate, scădere de forţă musculară predominant la membrele superioare, reflexe osteotendinoase absente sau diminuate, vârsta de debut între 20 şi 65 ani [6]. Aceste caracteristici suplimentare au fost asociate cu o frecvenţă crescută de răspuns la tratamentul cu imunoglobuline însă este neclar dacă acestea au influenţat acurateţea diagnosticului, iar absenţa unora dintre aceste trăsături este obişnuită la pacienţii care dealtfel prezintă neuropatie motorie multifocală tipică [8]. Comitetul de lucru a decis să nu includă în criterii limita de vârstă. Prezenta blocului de conducere nervoasă reprezintă trăsătura definitorie a bolii.
Primele lucrări ştiinţifice definesc BC ca o reducere cu 20-30% a amplitudinii sau ariei şi durata CMAP distal nu este cu 15% mai mare faţă de normal. Într-una dintre lucrările ştiinţifice principale în ceea ce priveşte criteriile de diagnostic a NMM gradul blocului de conducere nervoasă a fost definit ca putând fi sigur sau probabil, iar într-o alta ca fiind sigur, probabil sau posibil [9-11]. Există doar evidenţe de clasa IV în ceea ce priveşte aceste probleme. Cu toate acestea comitetul de lucru a considerat că indicaţiile de practică clinică corectă să definească criteriile clinice şi electrofiziologice pentru NMM (tabelele 1 şi 2).
Tabelul 1 Criteriile clinice de diagnostic pentru NMM

Criterii majore (ambele sunt obligatorii)

1. Scădere progresivă de forţă musculară la nivelul membrelor, asimetrică, sau afectare motorie cu distribuţie teritorială în cel puţin două teritorii nervoase, cu durată mai mare de o lună (a).

2. Nu pot fi obiectivate tulburări de sensibilitate cu excepţia unor tulburări uşoare de sensibilitate vibratorie la nivelul membrelor inferioare

Criterii clinice de susţinere a diagnosticului

3. Afectare predominant la nivelul membrelor superioare (b)

4. Reflexe osteotendinoase diminuate sau absente la nivelul extremităţilor afectate (c)

5. Absenţa afectării nervilor cranieni (d)

6. Crampe şi fasciculaţii la nivelul extremităţilor afectate

Criterii de excludere

7. Semne de neuron motor central

8. Afectare bulbară marcată

9. Tulburări de sensibilitate marcate, ce implică mai mult decât tulburare sensibilitate vibratorie la nivelul membrelor inferioare

10. Scădere de forţă musculară, simetrică, difuză pe parcursul primelor săptămâni

11. Analize de laborator: proteinorahie >1 g/l

(a) De obicei mai mult de 6 luni. (b) la debut, afectarea predominant definită a membrelor inferioare se întâlneşte în aproximativ 10% din cazuri, (c) s-a raportat prezenţa refelexelor osteotendinoase uşor mai vii, în principal la nivelul membrului afectat şi nu exclud diagnosticul de NMM. (d) s-a reportat prezenta parezei de nerv XI

Tabelul 2 Criteriile electrofiziologice pentru blocul de conducere (a)

1. BC motor sigur: reducerea ariei negative CMAP la stimularea proximală faţă de cea distală cu cel puţin 50% indiferent de lungimea segmentului nervos (median, ulnar, peronier). Amplitudinea negativă a CMAP la stimularea părţii distale a segmentului cu BC trebuie să fie cu > 20% faţă de limita inferioară a normalului şi >1 mV (vârful negativ de bază) şi creşterea duratei vârfului negativ CMAP proximal trebuie să fie <30%

2. BC motor probabil: reducerea ariei negative CMAP cu cel puţin 30% pe un traiect nervos intins de la nivelul membrului superior cu o creştere a duratei vârfului negativ CMAP proximal < 30%; sau reducerea ariei negative CMAP cu cel puţin 50% (la fel ca în cazul BC sigur) cu o creştere a duratei vârfului negativ CMAP proximal >30%

3. Conducere nervoasă senzitivă normală la nivelul membrelor superioare la care există BC şi amplitudinea potenţialului de acţiune nervoasă senzitiv normală (vezi criterii de excludere)

(a) Dovada pentru existenţa blocului de conducere trebuie găsită în afara zonelor obişnuite de încarcerare.

Investigaţiile necesare pentru NMM
Bazându-ne pe consensul experţilor, pentru a lua în considerare diagnosticul de NMM, trebuie făcut diagnostic diferenţial pentru orice scădere progresivă de forţă musculară la nivelul membrelor, asimetrică fără o tulburare obiectivă de sensibilitate şi fără semne sau simptome de implicare a neuronului motor central. NMM trebuie diferenţiată de boala de neuron motor, neuropatii de încarcerare, neuropatii ereditare, sindrom Lewis-Sumner şi polineuropatia demielinizantă inflamatorie cronică în varianta motorie [1,3,9,33-43]. Examenul clinic şi testele electrofiziologice sunt obligatorii pentru întrunirea criteriilor de diagnostic pentru NMM. Alte investigaţii ce pot susţine diagnosticul de NMM sunt examenul LCR cu o proteinorahie >1g/l, prezenţa anticorpilor anti gangliozidază GM1 [46-48] şi creşterea intensităţii în secvenţele ponderate T2 la examenul IRM, la nivelul plexului brahial [6,9,22]. Examenul LCR, prezenţa anticorpilor anti gangliozidază GM1 şi examinarea prin IRM a plexului brahial nu sunt necesare în cazul în care se îndeplinesc criteriile clinice şi electrofiziologice de diagnostic. Biopsia nervoasă nu se efectuează de rutină în NMM dar este utilă în determinarea unei cauze alternative [47,48]. EMG-ul cu ac, detecţia paraproteinelor urinare şi serice prin imunofixare[49], explorarea funcţiei tiroidiene [50], a creatin kinazei [6,20], analiza citologică a LCR şi proteinorahia [6,51] sunt investigaţii utile pentru a determina prezenţa unor afecţiuni concomitente sau pentru a exclude alte cauze posibile. Aceasta listă nu este completă, investigaţii suplimentare fiind necesare în funcţie de constatările clinice.
Tratamentul NMM
Există foarte puţine opţiuni de tratament în ceea ce priveşte NMM. Spre deosebire de CIDP, NMM nu răspunde de obicei la administrarea de steroizi, plasmafereza, acestea pot să agraveze boala[7,53-54]. Eficacitatea IgIV a fost demonstrată într-o serie de studii deschise, necontrolate. S-au efectuat patru studii dublu-orb controlate în ceea ce priveşte tratamentul cu IgIV în NMM [27-30]. Aceste patru studii au inclus un număr de 45 pacienţi cu NMM şi au fost prezentate sumar în 'Cochrane systematic review' [31]. Tratamentul cu IgIV este superior faţă de placebo în ceea ce priveşte îmbunătăţirea forţei musculare la pacienţii cu NMM (NNT 1,4; 95% CI 1,1-1,8). Deoarece scăderea de forţă musculară reprezintă singura cauză a dizabilităţii la pacienţii cu NMM, este de aşteptat ca în cazul pacienţilor la care forţa musculară se îmbunătăţeşte după tratamentul cu IgIV să se amelioreze şi dizabilitatea. Într-un studiu larg, retrospectiv prezenţa anticorpilor anti gangliozidată GM1 şi a blocului de conducere nervoasă au fost corelate cu un răspuns favorabil la administrarea de IgIV [6]. În aproximativ o treime din pacienţi remisiunea prelungita(>12 luni) a fost obţinută doar prin tratament cu IgIV, aproximativ o jumătate dintre pacienţi au necesitat cure repetate de IgIV şi dintre aceştia jumătate au necesitat tratament suplimentar imunosupresor [25]. Eficienţa scade pe parcursul tratamentului prelungit, chiar şi în cazul administrării unor doze crescute, probabil datorită degenerescentei axonale continue [55,56]. Însă, într-un studiu retrospectiv, tratamentul cu doze mai mari de IgIV decât cele de întreţinere (1,6-2 g/Kg corp pe parcursul a 4-5 zile) a determinat apariţia reinervării, a scăzut numărul BC şi a prevenit degenerescenta axonală cu până la 12 ani, în cazul a zece pacienţi [57]. Studii necontrolate sugerează un efect benefic al ciclofosfamidei [4,17,18,20-22], interferonului beta 1a [23,24] şi azatioprinei [19,25]. Există dovezi controversate în ceea ce priveşte tratamentul cu rituximab [58,59]. Ciclofosfamida nu a fost recomandată de către grupul de experţi deoarece există preocupări în ceea ce priveşte toxicitatea acesteia şi lipsa dovezilor de eficacitate în tratamentul NMM [10].
Recomandări şi indicaţii de practică clinică corectă Criterii de diagnostic (indicaţii de practică clinică corectă)
1. Clinic: trebuie întrunite două criterii majore şi toate criteriile de excludere (tabelul 1)
2. Diagnosticul electrofiziologic: BC probabil sau sigur la nivelul a cel puţin doi nervi (tabelul 2)
3. Criterii de susţinere a diagnosticului: anticorpi anti-GM1, IRM, LCR şi răspunsul la tratament
4. Categorii: NMM sigură sau probabilă (tabelul 4)
Tabelul 3 Criterii de susţinere

1. Titruri crescute de anticorpi anti-GM1 IgM (nivel A de recomandare)

2. Imagistica prin rezonanţă magnetică evidenţiază priza de contrast gadolinofilă şi/sau hipertrofia plexului brahial (indicaţii de bună practică clinică)

3. Îmbunătăţirea clinică după administrarea IgIV (indicaţii de bună practică clinică)

Tabelul 4 Forme de NMM

NMM sigură

Criteriile clinice 1, 2 şi 7-11 şi criteriile elecrofiziologice 1 şi 3 la nivelul unui nerv

NMM probabilă

Criteriile clinice 1, 2 şi 7-11 şi criteriile elecrofiziologice 2 şi 3 la nivelul a două teritorii nervoase

Criteriile clinice 1, 2 şi 7-11 şi criteriile elecrofiziologice 2 şi 3 la nivelul unui nerv, sau cel puţin un criteriu de susţinere 1-3 (tabelul 3)

Investigaţii pentru susţinerea diagnosticului (indicaţii de practică clinică corectă)
1. Examinarea clinică şi testele electrofiziologice trebuie efectuate la toţi pacienţii
2. Determinarea anticorpilor anti glicozidază GM1, IRM a plexului brahial, examinarea LCR trebuie luate în considerare la anumiţi pacienţi
3. Investigaţiile necesare pentru a diagnostica o boală concomitentă sau pentru a exclude alte cauze posibile trebuie efectuate însă alegerea acestora se face în funcţie de circumstanţele individuale
Tratament
1. Tratamentul cu IgIV (2g/Kg corp timp de 2-5 zile) este de elecţie (nivel A de recomandare) atunci când dizabilitatea este suficient de severă încât să justifice tratamentul.
2. Corticosteroizii nu sunt recomandaţii (indicaţie de bună practică clinică).
3. Dacă tratamentul iniţial cu IgIV este eficient, în cazul unora dintre pacienţi se pot administra cure repetate (nivel C de recomandare). Frecvenţa administrării tratamentului de întreţinere cu IgIV depinde de răspunsul terapeutic (indicaţie de practică clinică corectă). Regimul tipic de tratament este de 1g/Kg corp la fiecare 2-4 săptămâni sau 2 g/Kg corp o dată la 1-2 luni (indicaţie de practică clinică corectă).
4. Dacă tratamentul cu IgIV nu este eficient se va lua în considerare tratamentul imunosupresor. Ciclofosfamida, ciclosporina, azatioprina, interferonul beta 1a sau rituximabul reprezintă o alternativă (indicaţie de bună practică clinică).
5. Datorită toxicităţii ciclofosfamida reprezintă o alternativă mai puţin oportună (indicaţie de bună practică clinică).
Conflicte de interes
Următorii autori au raportat conflicte de interes: RAC Hughes niciunul personal, burse de cercetare şi onorarii oferite de Bayer, Biogen-ldec, Schering-LFB şi Kedrion, D Cornblath onorarii personale oferite de Aventis Behring and Baxter, C Koski onorarii oferite de American Red Cross, Baxter, Bayer, ZLB-Behring, JM Leger niciunul personal, burse de cercetare şi onorarii oferite de Biogen-ldec, Baxter, Laboratoire Francais du Biofractionnement (LFB), Octapharma, E Nobile-Orazio onorarii personale oferite de Kedrion, Grifols, Baxter, LFB (a fost desemnat de Kedrion şi Baxter să ofere opinia unui expert Ministerului de Sănătate Italian în ceea ce priveşte folosirea IgIV în neuropatiile disimune, J Pollard burse de cercetare oferite de Biogen-ldec, Schering, P van Doorn niciunul personal, burse de cercetare şi onorarii oferite de Baxter and Bayer. Ceilalţi autori nu au nimic de declarat.
Bibliografie
1. Chad DA, Hammer K, Sargent J. Slow resolution of multifocal weakness and fasciculation: a reversible motor neuron syndrome. Neurology 1986; 36: 1260-1263.
2. Roth G, Rohr J, Magistris MR, Ochsner F. Motor neuropathy with proximal multifocal persistent conduction block, fasciculations and myokymia. Evolution to tetraplegia. European Neurology 1986; 25: 416-423.
3. Parry GJ, Clarke S. Multifocal acquired demyelinating neuropathy masquerading as motor neuron disease. Muscle and Nerve 1988; 11:103-107.
4. Pestronk A, Cornblath DR, llyas AA, et al. A treatable multifocal motor neuropathy with antibodies to GM1 ganglioside. Annals of Neurology 1988; 24: 73-78.
5. Parry GJ, Sumner AJ. Multifocal motor neuropathy. In: Dyck PJ, Thomas PK, Griffin JW, eds. Neurologic Clinics. Peripheral Neuropathy: New Concepts and Treatments, 1st edn. Philadelphia: WB Saunders company, 1992: 671-684.
6. Van den Berg-Vos RM, Franssen H, Wokke JHJ, Van Es HW, Van den Berg LH. Multifocal motor neuropathy: diagnostic criteria that predict the response to immunoglobulin treatment. Annals of Neurology 2000; 48: 919-926.
7. Nobile-Orazio E. Multifocal motor neuropathy. Journal of Neuroimmunology 2001; 115:4-18.
8. Nobile-Orazio E, Cappellari A, Priori A. Multifocal motor neuropathy: current concepts and controversies. Muscle and Nerve 2005; 31: 663-680.
9. Van den Berg-Vos RM, Van den Berg LH, Franssen H, et al. Multifocal inflammatory demyelinating neuropathy: a distinct clinical entity? Neurology 2000; 54: 26-32.
10. Hughes RAC. 79th ENMC International Workshop: multifocal motor neuropathy: 14-15 April 2000, Hilversum, The Netherlands. Neuromuscular Disorders 2001; 11: 309-314.
11. Olney RK, Lewis RA, Putnam TD, Campellone JVJ. Consensus criteria for the diagnosis of multifocal motor neuropathy. Muscle and Nerve 2003; 27: 117-121.
12. Cornblath DR, Sumner AJ, Daube J, et al. Conduction block in clinical practice. Muscle and Nerve 1991; 14: 869-871.
13. Kaji R, Kimura J. Nerve conduction block. Current Opinion in Neurology and Neurosurgery 1991; 4: 744-748.
14. Parry GJ. Motor neuropathy with multifocal conduction block. Seminars in Neurology 1993; 13: 269-275.
15. Van Asseldonk JTH, Van den Berg LH, Van den Berg-Vos RM, Wieneke GH, Wokke JHJ, Franssen H. Demyelination and axonal loss in multifocal motor neuropathy: distribution and relation to weakness. Brain 2003; 126: 186-198.
16. Kaji R. Physiology of conduction block in multifocal motor neuropathy and other demyelinating neuropathies. Muscle and Nerve 2003; 27: 285-296.
17. Krarup C, Stewart JD, Sumner AJ, Pestronk A, Lipton SA. A syndrome of asymmetric limb weakness with motor conduction block. Neurology 1990; 40: 118-127.
18. Feldman EL, Bromberg MB, Albers JW, Pestronk A. Immunosuppressive treatment in multifocal motor neuropathy. Annals of Neurology 1991; 30: 397-401.
19. Hausmanowa-Petrusewicz I, Rowinska-Marcinska K, Kopec A. Chronic acquired demyelinating motor neuropathy. Acta Neurologica Scandinavica 1991; 84: 40-45.
20. Chaudhry V, Corse AM, Cornblath DR, et al. Multifocal motor neuropathy: response to human immune globulin. Annals of Neurology 1993; 33: 237-242.
21. Meucci N, Cappellari A, Bărbieri S, Scarlato G, Nobile-Orazio E. Long term effect of intravenous immunoglobulins and oral cyclophosphamide in multifocal motor neuropathy. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 1997; 63: 765-769.
22. Van Es HW, Van den Berg LH, Franssen H, et al. Magnetic resonance imaging of the brachial plexus in patientswith multifocal motor neuropathy. Neurology 1997; 48: 1218-1224.
23. Martina ISJ, Van Doorn PA, Schmitz PIM, Meulstee J, Van der Meche' FGA. Chronic motor neuropathies: response to interferon-b1a afterfailure of convenţional therapies. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1999; 66: 197-201.
24. Van den Berg-Vos RM, Van den Berg LH, Franssen H, Van Doorn PA, Merkies ISJ, Wokke JHJ. Treatment of multifocal motor neuropathy with interferon-b1A. Neurology 2000; 54: 1518-1521.
25. Le'ger JM, Viala K, Cancalon F, et al. Are intravenous immunoglobulins a long-term therapy of multifocal motorneuropathy? A retrospective study of response to Mg and its predictive criteria în 40 patients. Neurology 2005; 64(Suppl. 1):A412.
26. Umapathi T, Hughes RAC, Nobile-Orazio E, Le'ger JM. Immunosuppressant and immunomodulatory treatments for multifocal motor neuropathy (review). Cochrane Database Systematic Reviews 2005; Issue 3:Art-No.:CD003217.pub2.DOI:10.1002/14651858.CD003217.pub2.
27. Azulay J-P, Blin O, Pouget J, et al. Intravenous immunoglobulin treatment in patients with motor neuron syndromes associated with anti-GM1 antibodies: a double-blind, placebo -controlled study. Neurology 1994; 44: 429-432.
28. Van den Berg LH, Kerkhoff H, Oey PL, et al. Treatment of multifocal motor neuropathy with high dose intravenous immunoglobulins: a double blind, placebo controlled study. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 1995; 59: 248-252.
29. Federico P, Zochodne DW, Hahn AF, Brown WF, Feasby TE. Multifocal motor neuropathy improved by Mg: randomized, double-blind, placebo -controlled study. Neurology 2000; 55: 1256-1262.
30. Le'ger JM, Chassande B, Musset L, Meininger V, Bouche P, Baumann N. Intravenous immunoglobulin therapy in multifocal motor neuropathy: A double-blind, placebo controlled study. Brain 2001; 124: 145-153.
31. van Schaik IN, Van den Berg LH, de Haan R, Vermeulen M. Intravenous immunoglobuline for multifocal motor neuropathy. Cochrane Database Systematic Reviews 2005; Issue 2:art. No.:CD004429.pub2. DOI: 10.1002/14651858.CD004429.pub2.
32. Brainin M, Barnes M, Baron J-C, et al. Guidance for the preparation of neurological management guidelines by EFNS scientific task forces -revised recommendations 2004. European Journal of Neurology 2004; 11: 577-581.
33. Pestronk A, Chaudhry V, Feldman EL, et al. Lower motor neuron syndromes defined by patterns of weakness, nerve conduction abnormalities, and high titer of antiglycolipid antibodies. Annals of Neurology 1990; 27: 316-326.
34. Veugelers B, Theys P, Lammens M, Van Hees J, Robberecht W. Pathological findings in a patient with amyotrophic lateral sclerosis and multifocal motor neuropathy with conduction block. Journal of the Neurological Sciences 1996; 136: 64-70.
35. Beydoun SR. Multifocal motor neuropathy with conduction block misdiagnosed as multiple entrapment neuropathies. Muscle and Nerve 1998; 21: 813-815.
36. Saperstein DS, Amato AA, Wolfe Gl, et al. Multifocal acquired demyelinating sensory and motor neuropathy: the Lewis-Sumner syndrome. Muscle and Nerve 1999; 22: 560-566.
37. Parry GJ. Are multifocal motor neuropathy and Lewis-Sumner syndrome distinct nosologic entities? Muscle and Nerve 1999; 22: 557-559.
38. Ellis CM, Leary S, Payan J, et al. Use of human intravenous immunoglobulin în lower motor neuron syndromes. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 1999; 67: 15-19.
39. Lewis RA. Multifocal motor neuropathy and Lewis-Sumner syndrome: two distinct entities [comment]. Muscle and Nerve 1999; 22: 1738-1739.
40. Molinuevo JL, Cruz-Martinez A, Graus F, Serra J, Ribalta T, Valls-Sole J. Central motor conduction time in patients with multifocal motor conduction block. Muscle and Nerve 1999; 22: 926-932.
41. Mezaki T, Kaji R, Kimura J. Multifocal motor neuropathy and Lewis Sumner syndrome: a clinical spectrum [comment]. Muscle and Nerve 1999; 22: 1739-1740.
42. Visser J, Van den Berg-Vos RM, Franssen H, et al. Mimic syndromes în sporadic cases of progressive spinal muscular atrophy. Neurology 2002; 58: 1593-1596.
43. Oh SJ, Claussen GC, Kim DS. Motor and sensory demyelinating mononeuropathy multiplex (multifocal motor and sensory demyelinating neuropathy): a separate entity or a variant of chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy? Journal of the Peripheral Nervous System 2005; 2: 362-369.
44. van Schaik IN, Bossuyt PMM, Brand A, Vermeulen M. The diagnostic value of GM1 antibodies în motor neuron disorders and neuropathies: a meta-analysis. Neurology 1995; 45: 1570-1577.
45. Taylor BV, Gross L, Windebank AJ. The sensitivity and specificity of anti-GM1 antibody testing. Neurology 1996; 47: 951-955.
46. Willison HJ, Yuki N. Peripheral neuropathies and antiglycolipid antibodies. Brain 2002; 125: 2591-2625.
47. Bouche P, Moulonguet A, Younes-Chennoufi AB, et al. Multifocal motor neuropathy with conduction block: a study of 24 patients. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 1995; 59: 38-44.
48. Corse AM, Chaudhry V, Crawford TO, Cornblath DR, Kuncl RW, Griffin JW. Sural nerve pathology in multifocal motor neuropathy. Annals of Neurology 1996; 39: 319-325.
49. Noguchi M, Mori K, Yamazaki S, Suda K, Sato N, Oshimi K. Multifocal motor neuropathy caused by a B-cell lymphoma producing a monoclonal IgM autoantibody against peripheral nerve myelin glycolipids GM1 and GD1b. British Journal of Haematology 2003; 123: 600-605.
50. Toscano A, Rodolico C, Benvenga S, et al. Multifocal motor neuropathy and asymptomatic Hashimoto's thyroiditis: first report of an association. Neuromuscular Disorders 2002; 12: 566-568.
51. Taylor BV, Wright RA, Harper CM, Dyck PJ. Natural history of 46 patients with multifocal motor neuropathy with conduction block. Muscle and Nerve 2000; 23: 900-908.
52. Van den Berg LH, Lokhorst H, Wokke JH. Pulsed highdose dexamethasone is not effective in patients with multifocal motor neuropathy [comment]. Neurology 1997; 48: 1135.
53. Carpo M, Cappellari A, Mora G, et al. Deterioration of multifocal motor neuropathy after plasma exchange. Neurology 1998; 50: 1480-1482.
54. Claus D, Specht S, Zieschang M. Plasmapheresis in multifocal motor neuropathy: a case report. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2000; 68: 533-535.
55. Van den Berg LH, Franssen H, Wokke JHJ. The longterm effect of intravenous immunoglobulin treatment in multifocal motor neuropathy. Brain 1998; 121: 421-428.
56. Terenghi F, Cappellari A, Bersano A, Carpo M, Bărbieri S, Nobile-Orazio E. How long is Mg effective in multifocal motor neuropathy? Neurology 2004; 62: 666-668.
57. Vucic S, Black KR, Chong PST, Cros D. Multifocal motor neuropathy. Decrease în conduction blocks and reinnervation with long-term Mg. Neurology 2004; 63: 1264-1269.
58. Rojas-Garcia R, Gallardo E, de Andres I, Juarez C, Sanchez P, IIIa I. Chronic neuropathy with IgM antiganglioside antibodies: lack of long term response to rituximab. Neurology 2003; 61: 1814-1816.
59. Ru" egg SJ, Fuhr P, Steck AJ. Rituximab stabilizes multifocal motor neuropathy increasingly less responsive to Mg. Neurology 2004; 63: 2178-2179.
Anexa nr. 81: Ghiduri
Scopul ghidurilor
Acest ghid a fost efectuat de către membrii comitetului de lucru al EFNS care sunt deasemenea şi membrii ai Peripheral Nerve Societiey. Au participat deasemenea şi membri non-europeni pe baza recomandărilor făcute de comitetul director al Peripheral Nerve Societiey. Comitetul de lucru a adoptat metodele şi schema de clasificare EFNS (vezi tabelele). Când au existat doar evidenţe de clasa IV, consensul a fost exprimat ca indicaţie de practică clinică corectă (32). Scopul ghidului EFNS de management neurologic, este de a furniza îndrumări bazate pe dovezi în ceea ce priveşte aspectele importante în managementul bolii neurologice, pentru neurologi şi alţi specialişti implicaţi în asistenţa medicală. Acest ghid furnizează viziunea unui comitet de lucru, expert în domeniu, numit de către comitetul ştiinţific al EFNS. Acest ghid reprezintă o analiză nobilă a standardelor minime necesare pentru îndrumarea practicii medicale pe baza celor mai bune dovezi disponibile. Acest ghid nu intenţionează să aibă implicaţii legale în cazuri individuale (Brainin et al. 2004). Acest ghid nu intenţionează să aibă implicaţii în ceea ce priveşte rambursarea.
Tabel 1. Schema de clasificare a dovezilor pentru o intervenţie terapeutică.

Clasa I: Un studiu clinic de capacitate adecvata, prospectiv, randomizat, controlat, cu evaluarea mascata a rezultatului pe o populaţie reprezentativa sau o evaluare sistematica de capacitate adecvata a studiilor clinice prospective cu evaluarea mascata a rezultatului pe o populaţie reprezentativa. Cerinţele sunt următoarele:

a. Ascunderea randomizarii

b. Rezultatele primare sunt clar definite

c. Criteriile de includere/excludere sunt clar definite

d. Justificare adecvata pentru cei retraşi şi o încrucişare cu numere suficient de scăzute pentru avea un potenţial minim de abatere

e. Caracteristicile de baza, relevante sunt prezentate şi sunt substanţial echivalente intre grupurile de tratament sau exista o ajustare statistica potrivita în ceea ce priveşte diferenţele.

Clasa II: studiu prospectiv de cohorta grup-pereche într-o populaţie reprezentativă cu evaluarea mascată a rezultatului ce întruneşte criteriile a-e de mai sus sau un studiu randomizat, controlat într-o populaţie reprezentativă care nu îndeplineşte unul din criteriile a-e.

Clasa III: Toate celelalte studii controlate (inclusiv grupuri de control cu o istorie naturală bine definite sau pacienţi care îşi asigură propriul control) într-o populaţie reprezentativă unde evaluarea rezultatului se face independent de tratamentul pacienţilor

Clasa IV: Dovezi din studii necontrolate, serii de cazuri, rapoarte de cazuri sau opiniile experţilor

Definiţii pentru nivelele de recomandare

Nivel A: (stabilit ca fiind eficient, ineficient, sau dăunător) necesită cel puţin un studiu de clasa I convingător sau cel puţin două studii de clasa II consistente, convingătoare

Nivel B: (stabilit ca fiind probabil eficient, ineficient, sau dăunător) necesita cel puţin un studiu de clasa II convingător sau dovezi covârşitoare de clasa III

Nivel C: (stabilit ca fiind posibil eficient, ineficient, sau dăunător) necesită cel puţin două studii convingătoare de clasa III

Tabel 2. Schema de clasificare a dovezilor pentru o măsură diagnostică

Clasa I: Un studiu prospectiv pe un spectru larg de persoane suferind de boală suspectată, folosind un 'standard de aur' pentru definirea cazului, unde testul este aplicat într-o evaluare oarbă, şi permiţând evaluarea testelor potrivite pentru acurateţea diagnosticului

Clasa II: Un studiu prospectiv, cu un spectru îngust de persoane, cu boală suspectată, sau un studiu retrospectiv bine proiectat pe un spectru larg de persoane cu o boală suspectată (prin un 'standard de aur') comparate cu un spectru larg de cazuri control unde testul este aplicat într-o evaluare oarbă şi permite evaluarea testelor potrivite pentru acurateţea diagnosticului

Clasa III: Dovezi furnizate de un studiu retrospectiv în care fie persoanele cu boala stabilita, fie grupul de control, se încadrează într-un spectru îngust, şi unde testul se aplică într-o evaluare oarbă

Clasa IV: Dovezi din studii necontrolate, serii de cazuri, rapoarte de cazuri sau opiniile experţilor

Definiţii pentru nivele de recomandare

Nivel A: (stabilit ca fiind folositor/predictiv sau nefolositor/predictiv) necesita cel puţin un studiu de clasa I convingător sau cel puţin două studii de clasa II consistente, convingătoare

Nivel B: (stabilit ca fiind probabil folositor/predictiv sau nefolositor/predictiv) necesita cel puţin un studiu de clasa II convingător sau dovezi covârşitoare de clasa III

Nivel C: (stabilit ca fiind posibil folositor/predictiv sau nefolositor/predictiv) necesită cel puţin două studii convingătoare de clasa III

Anexa nr. 9: GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN BOALA PARKINSON
SOCIETATEA DE NEUROLOGIE DIN ROMÂNIA
GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN BOALA PARKINSON
Acest ghid a fost redactat la propunerea adunării generale a Societăţii de Neurologie din România de către un grup de lucru desemnat de aceasta, alcătuit din Prof. Dr. Ovidiu Băjenaru, Prof. Dr. Lăcrămioara Perju-Dumbravă, Conf. Dr. Cristina Tiu şi Sef lucrări Dr. Bogdan Ovidiu Popescu. Proiectul redactat de către acest grup de lucru a fost iniţial publicat în Revista Romana de Neurologie şi distribuit spre analiza tuturor membrilor SNR, care l-au analizat ulterior în dezbatere publica şi l-au aprobat prin vot în unanimitate în Adunarea generala a Societăţii de Neurologie din România din mai 2005. Aceasta forma a ghidului, publicata în volumul de Ghiduri de practica medicala ale SNR în 2005, a fost ulterior aprobata de către Colegiul Medicilor din România în anul 2006.
În Adunarea generala a Societăţii de Neurologie din România din mai 2009, în concordanta cu evoluţia cunoştinţelor ştiinţifice şi modificările corespunzătoare din ghidurile similare internaţionale, în particular cu cele aprobate de către Federaţia Societăţilor de Neurologie din Europa (EFNS), s-au dezbătut public şi aprobat prin consens modificările din forma actuala a ghidului, în varianta prezentata mai jos.
O. Băjenaru, Lăcrămioara Perju-Dumbravă, Cristina Tiu, B. O. Popescu
PARKINSONISMUL ŞI DIAGNOSTICUL BOLII PARKINSON
Boala Parkinson este a doua boală neurodegenerativă ca frecvenţă după boala Alzheimer. Ca regulă generală, vârsta de debut a bolii este între 40 şi 70 ani, cu un vârf în decada a 6-a de vârstă, având o prevalentă de circa 1% la vârsta de 65 ani şi de 3,5% la 85 ani.
Sindromul parkinsonian, definitoriu din punct de vedere clinic pentru diagnostic, se poate întâlni în boala Parkinson primară şi o serie de sindroame Parkinson-plus (sindroame parkinsoniene atipice). Studiile genetice din ultimii ani au identificat până în prezent 10 forme diferite monogenice de boală Parkinson, motiv pentru care cei mai mulţi specialişti în domeniu preferă termenul de boala Parkinson primară în locul celui de boala Parkinson idiopatică (încă larg utilizat).
Parkinsonismul se caracterizează clinic prin orice combinaţie între tremor de repaus (cu frecvenţa de 4-7 cicli/s), bradi/hipokinezie, rigiditate musculară, posturi în flexie şi fenomenede blocaj motor („freezing").
Convenţional, categoriile de boli în care apare parkinsonismul, se pot clasifica în:
Boala Parkinson primară
Sindroame Parkinson-plus (parkinsonism atipic)
- Paralizia supranucleară progresivă
- Atrofia multisistemică
- Sindromul Shy-Drager
- Degenerescenta strio-nigrică
- Atrofia olivo-ponto-cerebeloasă
- Boala difuză cu corp Lewy
- Degenerescentă corticobazală
Parkinsonismul din alte boli heredodegenerative (în care acest sindrom nu este trăsătură clinică primară)
- Demenţa frontotemporală cu parkinsonism
- Sindromul „overlap" Alzheimer-Parkinson
- Sindromul Parkinson-SLA-demenţă Guam
- Boala Huntington -varianta rigidă
- Boala Hallervorden-Spatz
Parkinsonism secundar (consecinţă a unei leziuni cerebrale dobândite)
Toxic:
- MPTP (metil-4-fenil-tetrahidropirinina)
- Mangan
- Monoxid de carbon Indus medicamentos:
- Neuroleptic
- Metoclopramid, proclorperazină
- Rezerpină
- Valproat
- Blocanţi ai canalelor de calciu
Vascular:
- Lacune multiple în ganglionii bazali
- Boala Binswanger
- Hidrocefalii
- Traumatisme cranio-cerebrale
- Tumori
- Degenerescenta cronică hepatocerebrală
- Boala Wilson Boli infecţioase:
- Parkinsonismul postencefalitic
- Boala Creutzfeldt-Jakob
- Infecţia HIV/SIDA
Din punct de vedere etiopatogenic, boala Parkinson primară este consecinţa unui proces degenerativ neuronal difuz al sistemului nervos central, în care primele leziuni apar în trunchiul cerebral inferior şi care, progresând, determină la un moment dat o degenerescentă şi a celulelor dopaminergice din substanţa neagră mezencefalică (pars compacta), suficient de mare pentru a dezorganiza sistemul de control al activităţii motorii de la nivelul ganglionilor bazali. În acest proces sunt afectate atât calea directă cât şi, mai ales, cea indirectă de la nivelul circuitelor cortico-strio-palidale, cu implicarea (dezinhibiţia) nucleului subtalamic Luys, având drept consecinţă o exacerbare a fenomenelor inhibitorii în circuitul palido-talamocortical. Fenomenele degenerative celulare care conduc la aceste modificări funcţionale sunt determinate de alterări structurale ale unor proteine celulare, în unele cazuri printrun defect genetic demonstrat (ex. a-sinucleina, parkin, ubiquitin-carboxi-terminal-hidrolaza, DJ-1), alteori printr-un posibil factor toxic care conduce printr-o serie de verigi patogenice moleculare (incomplet identificate până în prezent, dar în care stress-ul oxidativ joacă un rol important), la moartea celulară prin apoptoză.
Prezenţa leziunilor degenerative în mod constant şi în alte structuri neuronale decât în substanţa neagră pars compacta explică de ce boala Parkinson primară, deşi este definită printr-un tablou clinic caracteristic care afectează comportamentul motor, se însoţeşte şi de alte tulburări neurologice (tulburări cognitive, alterări ale somnului, tulburări vegetative ş.a).
Boala Parkinson primară este o afecţiune cu evoluţie progresivă, care începe cu mulţi ani înaintea debutului clinic şi care are o evoluţie continuă după aceea în următorii cca. 15 ani sau mai mult. Viteza de progresie este variabilă de la pacient la pacient.
Semnele clinice majore ale parkinsonismului sunt:
- tremorul de repaus cu o frecvenţă de 4-7 cicli/s.
- hipokinezia, definită ca o dificultate în iniţierea actelor motorii, mai evidentă atunci când este necesară trecerea de la un anumit tip de mişcare la altul (care adesea nu se poate face decât după o perioadă de blocaj motor) şi care determină un aspect global de „sărăcire" a complexităţii comportamentului motor; forma extremă a hipokineziei este akinezia.
- bradikinezia, definită ca o scădere a vitezei de realizare a mişcărilor (lentoare); deoarece diferenţierea clinică a hipokineziei de bradikinezie este uneori dificil de realizat, ele reprezentând caracteristici ale actului motor care se întrepătrund în mare măsură, în practica clinică se foloseşte adesea doar termenul de bradikinezie, cu sens mai larg (care include de fapt şi caracteristicile hipokineziei-v. scala UPDRS).
- rigiditatea musculară caracteristică parkinsonismului, cu fenomenul de roată dinţată.
- postura în flexie şi mersul cu paşi mici, cu viteză variabilă, uneori cu fenomene de freezing şi căderi frecvente.
Alte semne clinice sugestive pentru parkinsonism (facies hipomimic, micrografie, hipofonie, diminuarea mişcărilor automate, postura caracteristică a mâinii ş.a) sunt sugestive pentru diagnostic, în particular în formele clinice de debut, dar numai dacă se asociază unuia sau mai multor semne majore.
Un aspect extrem de important este acela că debutul clinic al bolii Parkinson este de regulă unilateral, iar, în timp, semnele clinice se extind şi se agravează şi controlateral (astfel încât fie un debut de sindrom parkinsonian simetric, fie un parkinsonism care în timp rămâne unilateral, ridică serios problema unei alte etiologii).
Examenele paraclinice uzuale, în particular imagistica convenţională (tomodensitometrie, IRM), nu pun de regulă în evidenţă modificări caracteristice bolii Parkinson, dar ele trebuie obligatoriu efectuate pentru stabilirea diagnosticului iniţial, deoarece sunt extrem de utile pentru excluderea altor afecţiuni care se includ în diagnosticul diferenţial (procese expansive intracraniene, leziuni vasculare, alte boli neurodegenerative ş.a). În ultimii ani, se folosesc din ce în ce mai multe metode radioizotopice specifice, dar nu în practica clinică de rutină, ci atunci când examenul clinic şi explorările uzuale nu reuşesc să certifice diagnosticul pozitiv, respectiv PET cu 18F-fluorodopa şi mai ales SPECT cu beta-CIT. Aceste metode radioizotopice sunt greu accesibile în prezent în ţara noastră.
Pentru diagnosticul pozitiv al bolii Parkinson, Societatea de Neurologie din România recomandă criteriile "UK Parkinson's Disease Society Brain Bank Clinical Diagnostic Criteria ", unanim acceptate în prezent pe plan internaţional:
Criterii de confirmare
- Bradikinezie
şi cel puţin unul dintre:
- Rigiditate musculară
- Tremor cu frecvenţa de 4-6 Hz
- Instabilitate posturală (ne-cauzată de o disfuncţie primară vizuala, vestibulară cerebeloasă sau proprioceptivă)
Criterii de susţinere
(cel puţin 3, pentru BP definita)
- debut unilateral
- tremor de repaus
- evoluţie progresivă
- asimetrie persistentă (mai accentuat pe partea de debut)
- răspuns excelent la I-DOPA
- coree severă indusă de I-DOPA
- responsivitate le I-DOPA cel puţin 5 ani
- evoluţie clinică >/= 10 ani
Criterii de excludere
- AVC repetate cu sd. parkinsonian treptat evolutiv
- Istoric de TCC repetate
- Istoric definit de encefalită
- Crize oculogire
- Tratament neuroleptic la debutul simptomelor
- Remisiune susţinută
- Simptome strict unilaterale după 3 ani
- Paralizie supranucleara a privirii
- Semne cerebeloase
- Afectare vegetativă severă precoce
- Demenţa severă precoce cu tulburări de limbaj, memorie şi de praxie
- Semn Babinski
- CT: tumoră cerebrală/hidrocefalie comunicantă
- Răspuns negativ la doze mari de levodopa (dacă se exclude un sd. de malabsorbţie)
- Expunere la MPTP
DIAGNOSTICUL DIFERENŢIAL CU PARKINSONISMUL ATIPIC
1. Atrofia multisistemică este o sinucleinopatie care afectează mai multe sisteme: nigrostriat, cerebelul şi sistemul vegetativ, având drept manifestări clinice tablourile clasice de degenerescentă strio-nigrică (manifestată prin parkinsonism neresponsiv sau puţin responsiv la levodopa), ataxie olivo-ponto-cerebeloasă non-familială şi sindrom Shy-Drager. Aceste manifestări clinice pot să apară izolat sau în asociere între ele în oricare combinaţie. Examenul IRM poate pune în evidenţă modificări caracteristice acestei afecţiuni.
2. Boala difuză cu corpi Lewy este o entitate care face parte din spectrul de afecţiuni înrudite cu boala Parkinson, care asociază tabloului parkinsonian tulburări cognitive cu evoluţii spre demenţă cu apariţie precoce (spre deosebire de boala Parkinson primară în care demenţa poate să apară după mai mulţi ani de evoluţie clinică), tulburări comportamentale, frecvent halucinaţii vizuale, fluctuaţii ale semnelor clinice, tulburări semnificative de somn.
3. Paralizia supranucleară progresivă (boala Steele-Richardson-Olszewsky) asociază tulburări de echilibru şi căderi frecvente precoce, tendinţa la retropulsiune, distonie axială, anomalii oculomotorii (abolirea precoce a nistagmusului optokinetic, abolirea precoce a mişcărilor conjugate reflexe -în particular verticale în jos, cu păstrarea mai îndelungată a mişcărilor conjugate voluntare).
4. Degenerescenta cortico-bazală asociază sindromului parkinsonian manifestări de tip cortical: apraxie, tulburări senzitive corticale, mişcări involuntare secundare tulburărilor de percepţie corticală a schemei corporale.
Din punct de vedere etiopatogenic unele dintre aceste afecţiuni sunt sinucleinopatii (boala Parkinson, atrofia multisistemică), altele sunt tauopatii (paralizia supranucleară progresivă, degenerescenta cortico-bazală).
Un test important, deşi nu patognomonic, în diagnosticul diferenţial al parkinsonismului, îl constituie proba la levodopa, care determină întotdeauna o ameliorare semnificativă a simptomalogiei în boala Parkinson primară. Uneori însă ameliorări ale simptomalogiei pot să apară inconstant, dar înşelător şi în unele forme de parkinsonism atipic (în particular în atrofia multisistemică).
O dată stabilit diagnosticul de boală Parkinson este recomandabil să se facă şi o evaluare cantitativă a severităţii bolii, ceea ce va permite o supraveghere mai riguroasă atât a evoluţiei, cât şi a răspunsului terapeutic.
Există în prezent 2 tipuri principale de scale de evaluare: o categorie realizează o măsurare cantitativă a modificărilor neurologice şi a impactului acestora asupra calităţii vieţii zilnice (scala UPDRS), iar o a doua categorie realizează o evaluare globală funcţională a gradului de severitate a bolii (scala Hoehn & Yahr modificată ş.a).
Diagnosticul de boală Parkinson poate fi suspicionat de medicul de medicină primară, dar certificarea sa trebuie să aparţină medicului neurolog (specialist sau primar). Pentru aceasta nu este absolut necesară internarea pacientului, medicul neurolog din ambulatoriu având competenţa necesară; internarea într-o secţie de neurologie se impune doar dacă în serviciul ambulatoriu nu există toate dotările necesare pentru realizarea unui diagnostic diferenţial şi pozitiv corect, sau dacă există alte probleme medicale (comorbiditate, răspuns terapeutic inadecvat ş.a) care necesită competenţa neurologului de spital.
O dată diagnosticul pozitiv realizat şi după ce s-a stabilit o schemă terapeutică optimă, pacientul cu boală Parkinson poate rămâne în urmărirea medicului de familie, urmând ca acesta să îl trimită spre medicul neurolog atunci când apar modificări în evoluţia bolii care implică o reevaluare (agravarea simptomalogiei, apariţia unor complicaţii legate de boala Parkinson şi tratamentul ei, sau probleme de comorbiditate etc).
TRATAMENTUL BOLII PARKINSON
Opţiunile terapeutice existente în prezent pot fi clasificate după cum urmează:
A. dopaminergice - forme de terapie care cresc transmiterea dopaminergică prin:
a. creşterea concentraţiei dopaminei sinaptice (levodopa);
b. utilizarea de agonişti dopaminergici (ergolinici sau nonergolinici, având selectivitate diferită pentru subtipurile de receptori de dopamină);
c. creşterea eliberării de dopamină în fanta sinaptică;
d. blocarea recaptării de dopamină;
e. inhibiţia degradării dopaminei (inhibitorii de monoaminoxidază, MAO şi inhibitorii de catecol-O-metil-transferază);
B. nondopaminergice -prin anticolinergice şi medicamente care modifică activitatea sinaptică a altor neurotransmiţători (serotonină, glutamat, noradrenalina, GABA).
C. neuroprotectoare -unele dintre medicamentele de mai sus, pot avea, cel puţin teoretic, şi efecte neuroprotectoare.
D. terapii medicamentoase în dezvoltare (nu vor fi comentate în acest ghid decât cel mult tangenţial, deoarece nu sunt înregistrate oficial pentru practica medicală curentă).
E. intervenţii chirurgicale
a. ablative (cu tendinţa de a fi din ce în ce mai puţin utilizate).
b. stimulare cerebrală profundă (din ce în ce mai mult folosită, cu rezultate promiţătoare).
c. de transplant celular (doar în studii de cercetare experimentală şi clinică).
Dintre posibilităţile terapeutice menţionate mai sus, în prezent în ţara noastră sunt accesibile următoarele forme:
Terapia cu inhibitor selectiv MAO-B (selegilina, rasagilina)
Selegilina are efecte simptomatice antiparkinsoniene demonstrate, dar inferioare levodopei şi agoniştilor dopaminergici. Efectele sale neuroprotectoare, presupuse teoretic, nu au fost validate în studiile clinice pe termen lung. Selegilina este administrată în doză de 10 mg/zi (5 mg de 2 ori pe zi) şi este în general bine tolerată ca monoterapie. Faţă de această doză optimă, nu se recomandă creşterea dozei, deoarece cantităţi mai mari de selegilina au efecte inhibitorii şi asupra MAO-A, influenţând metabolizarea şi a altor monoamine cerebrale, ceea ce nu este de dorit. Metaboliţii amfetaminici ai selegilinei pot induce insomnie, motiv pentru care, de obicei, medicamentul nu este indicat a fi administrat seara. Pe parcursul evoluţiei bolii, când selegilina este combinată cu levodopa, mai ales la vârstnici, se pot dezvolta efecte secundare dopaminergice (diskinezie şi tulburări psihice). Pentru a le evita, se indică utili zarea de doze reduse. O menţiune aparte trebuie făcută cu privire la interacţiunile medicamentoase cu risc de reacţii adverse severe în cazul asocierii selegilinei cu meperidina şi cu inhibitorii selectivi de recaptare a serotoninei (antidepresive care în afara acestei asocieri pot fi folosite la parkinsonieni).
Rasagilina este un inhibitor de MAO-B dezvoltat ulterior selegilinei care are efect simptomatic similar selegilinei (Parkinson Study Group 2002) dar în plus conferă un declin funcţional mai lent, ceea ce sugerează un efect neuroprotector (Olanowetal., 2009).
Terapia cu agonişti dopaminergici
Studiile clinice cu agonişti dopaminergici, în special nonergolinici, arată că iniţierea tratamentului cu agonişti dopaminergici, în special nonergolinici (pramipexol, ropinirol, rotigotină) pe lângă efectul potenţial neuroprotector (nedemonstrat clinic, ci numai experimental şi presupus datorită modificărilor imagistice radioizotopice din unele studii clinice) permite amânarea cu luni/ani a introducerii levodopa. Pe parcursul evoluţiei bolii, asocierea agoniştilor dopaminergici cu preparatele de levodopa ameliorează funcţia motorie şi permite reducerea dozelor de levodopa.
Pentru pacienţii cu boala Parkinson în stadiile 1 şi 2 (Hoehn & Yahr), monoterapia cu agonist dopaminergic cu viaţă plasmatică îndelungată sau cu eliberare prelungită poate determina efecte antiparkinsoniene motorii comparabile cu cele obţinute prin administrarea de levodopa cu o durată de 3-5 ani (pentru unii pacienţi chiar mai mult timp) şi mai ales reduce semnificativ riscul complicaţiilor motorii (care sunt determinate de stimularea dopaminergică pulsatilă, discontinuă, produsă de medicamente cu timp de înjumătăţire scurt, precum levodopa). Din acest motiv, agoniştii dopaminergici au în principal rolul de a contracara efectele pe termen lung ale terapiei cu levodopa. Ei nu necesită pentru activitate conversia în terminaţiile presinaptice ale neuronilor nigrici, scurtcircuitând astfel neuronii degeneraţi, acţionând direct asupra receptorilor dopaminici. Astfel, agoniştii dopaminergici pot continua să fie eficienţi şi în boala Parkinson avansată, atunci când complementul normal de neuroni nigrostriatali dopaminici este substanţial distrus.
Mulţi dintre agoniştii dopaminergici au o durată de acţiune mult mai lungă şi clinic mai relevantă decât răspunsul de „scurtă durată" obţinut în terapia cu levodopa, fiind posibilă ţintirea, cu medicamente selective, a subpopulaţiilor certe de receptori dopaminergici. Aceasta contrastează cu stimularea generalizată, dar pulsatilă, a receptorilor dopaminergici realizată de administrarea de levodopa.
De menţionat faptul că agoniştii dopaminergici nu sunt metabolizaţi pe căi oxidative. Din acest motiv, ei nu generează metaboliţi radicali liberi oxidativi cu potenţial toxic. Levodopa, în schimb, este supusă atât dezaminării oxidative cât şi autooxidării, având o contribuţie potenţială la stresul oxidativ (presupusă doar în unele condiţii experimentale diferite biologic de condiţiile in vivo), dar nedemonstrată în studiile clinice.
În concluzie, argumentele pentru iniţierea terapiei antiparkinsoniene cu agonişti dopaminergici sunt următoarele:
- în stadiile precoce ale bolii Parkinson, agoniştii dopaminergici au un efect antiparkinsonian comparabil cu levodopa, dar reduc riscul de complicaţii motorii comparativ cu levodopa;
- pacienţii pot fi capabili să menţină monoterapia cu agonist dopaminergic câţiva ani;
- pe parcursul evoluţiei bolii, suplimentarea cu levodopa furnizează beneficii comparabile cu monoterapia cu levodopa, dar cu reducerea riscului de complicaţii motorii;
- efecte potenţial neuroprotectoare.
Introducerea în tratament a unui agonist dopaminergic este în strânsă corelaţie cu:
- vechimea bolii Parkinson,
- forma de manifestare clinică,
- evoluţia anterioară (cu sau fără tratament).
Decizia privind alegerea agentului medicamentos este individuală şi trebuie să ţină seama de vârstă şi de costul tratamentului. Vârsta indicată este sub 65-70 de ani, atât pentru utilizarea agoniştilor dopaminergici ca terapie de primă intenţie cât şi în utilizarea lor ca terapie adjuvantă. Aceasta rezultă din faptul că, la vârstnici, agoniştii dopaminergici pot avea efecte nedorite asupra SNC (îndeosebi fenomene halucinatorii şi somnolenţă diurnă). Iniţial, dozele de agonist dopaminergic trebuie să fie mici, creşterea lor urmând să se facă progresiv. Dacă dozajul iniţial al agonistului dopaminergic este extrem de agresiv, se pot declanşa efecte adverse consecutive, intolerabile. În consecinţă, pacientul poate renunţa la terapie, argumentând „intoleranţa" la agentul introdus. Totodată, dozajul inadecvat al agonistului dopaminergic nu va putea controla simptomatologia şi va crea falsa impresie a lipsei de eficienţă a agentului introdus. Agoniştii dopaminergici de ultimă generaţie, cu eliberare controlată, au avantajul unei titrări mai rapide.
Cele mai frecvente efecte secundare ale agoniştilor dopaminergici sunt cele mediate de stimularea receptorilor dopaminergici:
- greaţă,
- vărsături,
- hipotensiune ortostatică,
- vise strălucitoare, colorate,
- psihoză (cu halucinaţii şi iluzii),
- tendinţa la adormire bruscă în timpul zilei.
Diskineziile pot să apară şi la tratamentul cu agonişti dopaminergici, dar majoritatea au un potenţial redus de a induce mişcări coreice şi distonice, în comparaţie cu levodopa. Nu există dovezi evidente că efectele adverse legate de stimularea dopaminergică diferă între diferiţii agonişti dopaminergici când sunt utilizaţi în doze echipotente.
Clasa de derivaţi de tip ergolinic (derivaţi de secară cornută), care include bromocriptina şi cabergolina, este asociată cu un spectru de sindroame inflamatoare şi fibrotice (pulmonare, retroperitoneale, ş.a). Complicaţia pleuro-pulmonară în cadrul terapiei pe termen lung cu un agonist dopaminergic de tip ergolinic are o incidenţă estimată la 2-6%. În urma întreruperii medicaţiei, în majoritatea cazurilor, se poate produce rezoluţia simptomatologiei. La pacienţii la care regresia simptomelor este incompletă, simptomele definitive pot crea deficienţe respiratorii. Aceste efecte adverse au făcut ca agoniştii de tip ergolinic să nu mai fie prescrişi în mod curent.
Eficienţa agoniştilor dopaminergici scade în timp. În medie, după 1-2 ani de monoterapie, e posibil ca simptomele parkinsoniene să nu mai poată fi controlate satisfăcător, devenind necesară introducerea levodopei. Înainte de a introduce tratamentul cu levodopa, e preferabil să se maximizeze efectul obţinut cu agonistul dopaminergic instituit.
Se sugerează că e bine ca tratamentul cu levodopa să fie întârziat cât mai mult posibil la pacienţii mai tineri, dacă necesităţile funcţionale impuse de activitatea socio-profesională o permit, iar atunci când devine necesară introducerea levodopa, aceasta să se facă gradat şi cu doze mici.
Terapia combinată permite obţinerea unor efecte antiparkinsoniene adecvate cu doze minime de levodopa. În acest fel, doza cumulativă de levodopa şi riscul dezvoltării complica-ţiilor motorii sunt reduse, fără a se compromite nivelul controlului parkinsonian.
Dacă introducerea agonistului dopaminergic se face după iniţierea terapiei cu levodopa, doza de levodopa poate fi redusă în timp. Anticipând efectele adverse ale levodopa, dacă se reduce doza de levodopa de la începutul administrării terapiei combinate şi tratamentul cu agonist dopaminergic se iniţiază cu doze mici, efectele antiparkinsoniene pot fi minime. Din acest motiv, atitudinea cea mai benefică este de a amâna reducerea dozei de levodopa, până la apariţia efectelor adverse, care în majoritatea cazurilor sunt reprezentate de accentuarea diskineziilor (tabelul 1).
Tabelul 1 Motive de eşec al tratamentului cu un agonist dopaminergic

Atitudine

Efect

Iniţierea terapiei cu doze mari de AD

Efecte adverse intolerabile

Doze de întreţinere subterapeutice

Lipsa controlului asupra simptomatologiei

Reducerea prematură a dozelor de levodopa

Lipsa controlului asupra simptomatologiei

Terapia cu agenţi anticolinergici
Agenţii anticolinergici exercită efect mai ales asupra tremorului. Din acest motiv pot fi utilizaţi la pacienţii tineri cu BP (în general sub 60 de ani), la care aspectul clinic este dominat de tremor şi funcţiile cognitive sunt intacte. Medicamentele anticolinergice influenţează mai puţin rigiditatea, akinezia, tulburările de mers sau modificările reflexelor posturale. Dozele zilnice obişnuite de trihexifenidil (Romparkin) şi de biperiden (Akineton) sunt de 4-8 mg/zi. Foarte rar, creşterea acestor doze este benefică.
Efectele adverse cele mai importante sunt: tulburările de memorie, confuzia, halucinaţiile, sedarea, disforia. Deşi ele apar mai ales la persoanele vârstnice, o serie de studii atestă faptul că şi pacienţii tineri fără tulburări cognitive evidente pot prezenta disfuncţii neuropsihiatrice în timpul tratamentului cu medicamente anticolinergice. Din aceste motive, mai ales la pacienţii vârstnici, la care este recomandabil să se evite pe cât posibil aceste medicamente, înainte de începerea tratamentului sunt considerate utile evaluarea cognitivă, consemnarea antecedentelor psihiatrice, determinarea presiunii arteriale în elino-şi ortostatism.
Efectele adverse periferice ale anticolinergicelor sunt: uscăciunea gurii, tulburări de vedere, constipaţie, greţuri, retenţie urinară, tulburări de deglutiţie, tahicardie, urticarie şi rash-uri alergice, reacţii de fotosensibilitate, cauzând arsuri şi roşeaţă la expuneri la soare minime.
Agenţii anticolinergici sunt contraindicaţi la pacienţii cu glaucom cu unghi închis. Pacienţii cu glaucom cu unghi deschis trebuie examinaţi regulat din punct de vedere oftalmologie.
La pacienţii cu hipertrofie de prostată, administrarea agenţilor anticolinergi poate determina apariţia retenţiei urinare, iar la pacienţii vârstnici sau la cei cu deteriorare cognitivă poate determina stări confuzive.
La pacienţii cu astm bronşic sau bronhopneumopatie cronică obstructivă, anticolinergicele pot creşte vâscozitatea secreţiilor bronşice, agravând dificultăţile respiratorii.
La pacienţii cu tahicardie, disritmii cardiace, hipotensiune, hipertensiune, hipertiroidism, boală coronariană sau insuficienţă cardiacă congestivă, anticolinergicele trebuie utilizate cu atenţie.
Agenţii anticolinergici trebuie utilizaţi cu precauţie la pacienţii cu ulcer gastric, reflux esofagian sau hernie hiatală asociată cu esofagită de reflux, deoarece aceste medicamente pot prelungi timpul de evacuare gastrică, diminua motilitatea gastrică şi reduce presiunea sfincterului esofagian inferior.
Folosirea anticolinergicelor necesită precauţie şi la pacienţii cu scaune diareice, deoarece acestea pot reprezenta un semn posibil de obstrucţie intestinală incompletă. Aceeaşi precauţie trebuie avută şi la pacienţii cu colită ulcerativă moderată.
În concluzie, datorită numeroaselor efecte adverse asociate utilizării medicaţiei anticolinergice, aceasta este tot mai puţin utilizată, mai ales la pacienţii vârstnici.
În cazul în care a fost utilizată, în momentul deciziei de retragere a terapiei anticolinergice, aceasta trebuie făcută treptat. În felul acesta se evită efectele de sevraj şi de exacerbare acută a semnelor parkinsoniene, chiar şi la pacienţii care par să nu reacţioneze clinic.
Terapia cu amantadină
Amantadina este eficace în special în ceea ce priveşte reducerea rigidităţii şi bradikineziei, fiind utilizată în tratamentul pacienţilor cu boala Parkinson la debut, pentru a amâna tratamentul cu levodopa şi în ideea unei posibilităţi de a furniza efecte neuroprotectoare. În plus, este demonstrat astăzi că amantadina este un medicament foarte util în prevenţia şi tratamentul diskineziilor induse de levodopa. Mecanismele de acţiune ale amantadinei, multă vreme incomplet cunoscute, constau în creşterea eliberării de dopamină din terminaţiile presinaptice, efecte anticolinergice (deşi evidenţiate doar in vitro la doze mult mai mari decât cele terapeutice) şi mai ales efect de antagonizare a receptorilor pentru glutamat de tip NMDA. În comparaţie cu anticolinergicele, amantadina s-a dovedit mai eficientă în ceea ce priveşte reducerea rigidităţii şi a akineziei, dar mai puţin eficientă în efectul asupra tremorului.
Tratamentul se iniţiază cu doze de 100 mg zilnic timp de o săptămână, urmat de creşterea dozei. Doza medie la adult este de 100 mg de 2 ori pe zi. Dozele mai mari nu par să aducă beneficii suplimentare şi cresc posibilitatea efectelor adverse, mai ales riscul disfuncţiilor cognitive. Întreruperea tratamentului cu amantadină se face treptat, pentru a evita agravarea simptomelor parkinsoniene.
Cele mai frecvente efecte adverse sunt: greaţă, anorexie, nervozitate, fatigabilitate, depresie, iritabilitate, insomnie, psihoze, anxietate, confuzie, tulburări de memorie, halucinaţii. Confuzia, halucinaţiile, insomnia şi coşmarurile pot determina întreruperea tratamentului cu amantadină. Ele se manifestă mai frecvent la pacienţii vârstnici, dar pot apărea la orice vârstă.
Efectele adverse periferice includ livedo reticularis şi edeme la nivelul gleznei. Ele sunt rar suficient de severe pentru a determina întreruperea tratamentului.
Alte reacţii adverse, mai puţin frecvente, includ crize epileptice, insuficienţă cardiacă congestivă, hipotensiune ortostatică, edeme, leucopenie, dermatită, fotosensibilitate, gură uscată, rash, retenţie urinară, constipaţie şi vomă. Se pare că uscăciunea gurii, tulburările de vedere şi retenţia urinară sunt legate de efectele periferice anticolinergice ale amantadinei.
Toxicitatea SNC apare mai probabil când amantadina este utilizată în asociere cu alte medicamente antiparkinsoniene. Unii pacienţi pot prezenta o agravare dramatică a simptomatologiei parkinsoniene la întreruperea tratamentului cu amantadina. Aceasta poate apărea chiar dacă nu s-a evidenţiat nici un beneficiu clinic. Din aceste motive, tratamentul cu amantadina trebuie întrerupt treptat.
În timpul tratamentului cu amantadina trebuie urmărită apariţia oricăror reacţii adverse în special din partea SNC (confuzie, tulburări de memorie, halucinaţii, ameţeli, depresie) şi orice afectare renală. Folosirea amantadinei necesită precauţie la pacienţii vârstnici şi la cei cu istoric de insuficienţă cardiacă congestivă, afecţiuni renale, boli hepatice, tulburări psihice, dermatită eczematoidă recurentă, crize epileptice.
În asociere cu anticolinergice, amantadina poate determina augmentarea efectelor adverse anticolinergice.
Terapia cu levodopa
Cea mai mare parte a pacienţilor parkinsonieni prezintă la administrarea de levodopa o ameliorare iniţială stabilă a simptomatologiei. În funcţie de inhibitorul de decarboxilază conţinut, există două categorii de produse de levodopa, sub diverse prezentări posologice unitare sau galenice (de ex. forme cu eliberare controlată). Astfel, asocierea benserazidă + levodopa în proporţie de 1/4 se găseşte în preparatul Madopar. Acesta este disponibil în doze de 12,5/50, 25/100 şi 50/200 mg (prima cifră reprezentând doza de benserazidă, a doua cifră reprezentând doza de levodopa). Există şi o formă dispersabilă de Madopar (25mg benserazidă/100 mg levodopa) şi o formă cu eliberare controlată: Madopar HBS (Hydrodynamically Balanced System -50 mg benserazidă/200 mg levodopa). Asocierea levodopa + carbidopa se găseşte în posologii de 25/100 şi 25/250 (prima cifră reprezentând doza de carbidopa, a doua reprezentând doza de levodopa, în preparate ca Nakom, Sinemet, Zimox).
Administrarea lor se poate iniţia cu doze de 50 mg levodopa p.o, de 3 ori pe zi, înainte de mese. Doza se va creşte treptat la 100 mg de 3 ori pe zi după 1-2 săptămâni, în funcţie de răspuns. Trebuie acordată o atenţie sporită ajustării dozelor. Creşterea bruscă a dozelor poate produce complicaţii neuropsihiatrice, în timp ce scăderea bruscă poate să ducă la un sindrom akinetic rigid acut, cu probleme îngrijorătoare de tipul imobilităţii şi riscul precipitării sindromului neuroleptic malign-like. De obicei, nu există diferenţe între preparatele de levodopa. La unii pacienţi sunt necesare doze mari pentru a controla corespunzător simptomele. Creşterea dozei totale zilnice şi a frecvenţei administrării lor este necesară, în evoluţie, la majoritatea pacienţilor.
Reacţiile adverse produse de levodopa sunt dependente de doză şi reversibile. Cele mai frecvente sunt manifestările gastrointestinale: greaţă, vărsături şi anorexie. Levodopa poate produce de asemenea hipotensiune ortostatică, precum şi reacţii adverse cardiovasculare mai puţin frecvente ca: palpitaţii, tahicardie, disritmii şi creşteri ale valorilor tensiunii arteriale. Din punct de vedere biochimic, rar se pot înregistra efecte hematologice, de regulă moderate: leucopenie, granulocitopenie, trombocitopenie, anemie hemolitică, scăderea hemoglobinei şi hematocritului, creşteri tranzitorii ale transaminazelor, fosfatazei alcaline, ureei şi creatininei. Datorită faptului că levodopa interacţionează semnificativ cu aminoacizii alimentari atât în mecanismul de absorbţie intestinală cât şi în cel de străbatere a barierei hematoencefalice, la unii pacienţi, eficacitatea sa poate scădea. Astfel, dacă răspunsul terapeutic al pacientului se deteriorează în mod regulat după mese, acesta trebuie sfătuit să reducă ingestia de proteine la mesele din timpul zilei, concentrându-le la masa de seară. De asemenea, în măsura în care este tolerată, administrarea levodopei e indicat să se facă cu o oră înainte sau după masă. De asemenea, suplimentarea cantităţii de piridoxină (vitamina B6) în regimul de alimentaţie reduce eficacitatea levodopei.
Greaţa, efect secundar frecvent întâlnit mai ales la începutul terapiei cu levodopa (sau alt agent dopaminergic precum agoniştii de receptori), urmată uneori de vărsături, poate fi evitată prin administrarea de domperidonă, un antagonist de receptor dopaminergic periferic (care nu trece bariera hematoencefalică, fiind lipsit astfel de efecte centrale), în doze de 10-20 mg, cu 30 de minute înaintea ingerării preparatului de levodopa.
Levodopa necesită o urmărire atentă la pacienţii cu: hiperfuncţie tiroidiană, glaucom cu unghi îngust netratat, disritmii post-infarct de miocard, istoric de ulcer gastric, osteomalacie, psihoză, astm bronşic sau emfizem pulmonar, boli severe cardiovasculare, pulmonare, renale, hepatice sau endocrine.
Cele mai serioase interacţiuni ale levodopei apar în combinaţia cu inhibitorii MAO (cu excepţia inhibitorilor selectivi MAO-B), existând riscul crizelor hipertensive.
Levodopa poate potenţa efectele simpaticomimeticelor, motiv pentru care administrarea concomitentă impune pe lângă o supraveghere atentă şi reducerea dozelor agentului simpaticomimetic.
Antipsihoticele clasice (fenotiazine, butirofenone etc.) scad eficacitatea levodopei, deoarece sunt antagonişti ai receptorilor dopaminergici, în general neselectivi sau cu o oarecare selectivitate chiar asupra receptorilor de tip D2. Dintre antipsihoticele atipice, numai clozapina şi quetiapina şi-au demonstrat utilitatea la pacienţii cu boala Parkinson, deoarece au efecte antipsihotice importante (extrem de importante la pacienţii care fac complicaţii psihiatrice de acest fel) fără să agraveze simptomatologia parkinsoniană. Alte neuroleptice atipice precum olanzapina şi risperidona pot agrava simptomatologia parkinsoniană, aşa cum au demonstrat analizele studiilor clinice realizate până în prezent.
Cele mai importante probleme pe care le ridică tratamentul cu levodopa în timp sunt reprezentate însă de fluctuaţiile motorii (şi non-motorii) şi diskineziile induse de această substanţă.
Complicaţiile motorii în boala Parkinson se pot astfel clasifica după cum urmează:
În relaţie cu tratamentul:
Fluctuaţiile motorii
- fenomenul „wearing-off"
- fenomenul „on-off"
- fenomenul „delayed-on"
- fenomenul „no-on" (eşec de doză)
Diskinezii
- de vârf de doză
- difazice
- distonia perioadei „off
De asemenea, există o serie de alte efecte secundare dopaminergice motorii care nu se încadrează în categoria diskineziilor şi fluctuaţiilor motorii - ţinând seama de mecanismul lor de producere - dar care, clinic, se pot suprapune peste acestea (mişcări coreice, stereotipii motorii, mioclonii, distonie, akatisie); diferenţierea nu este numai teoretică, fiind importantă şi din punctul de vedere al soluţiilor medicale de corectare a lor (vezi mai jos subcapitolul privind tratamentul pacienţilor cu boala Parkinson avansată).
Rezultă de aici că trebuie diferenţiate complicaţiile bolii induse de tratamentul dopaminergic de manifestările datorate extensiei leziunilor degenerative şi la alte structuri neuronale din trunchiul cerebral, în procesul evolutiv natural al bolii. Mai mult decât atât, experţii în domeniu sunt de acord astăzi că şi alte complicaţii non-motorii care apar în timp la pacienţii trataţi cu levodopa sunt echivalente din punct de vedere patogenic cu fluctuaţiile motorii; este vorba despre fluctuaţii non-motorii, în relaţie cu levodopa: durerea, akatisia, depresia, anxietatea, panica, disfonia, tulburări vegetative.
Analiza retroactivă a experienţei internaţionale acumulate de la introducerea în terapie a levodopei, în urmă cu peste 40 ani, şi până în prezent a putut pune în evidenţă o serie de factori de risc pentru apariţia complicaţiilor motorii şi nonmotorii, dintre care un rol major îl au:
- durata bolii: cu cât este mai îndelungată, cu atât riscul de apariţie a fluctuaţiilor şi diskineziilor este mai mare;
- doze zilnice de levodopa (> 300-600 mg);
- severitatea bolii: cu cât este mai mare la debut, cu atât riscul este mai mare;
- debutul precoce al b. Parkinson (40-47 ani).
Baza fiziopatologică a fluctuaţiilor de tip wearing-off şi on-off este determinată de procesul de degenerescentă continuă a terminaţiilor dopaminergice nigrostriate care, în timp, scad din ce în ce mai mult capacitatea de stocare a levodopei şi transformarea ei la acest nivel în dopamină, astfel că, la un moment dat, durata efectului clinic al unei doze de levodopa se apropie din ce în ce mai mult de particularităţile farmacologice ale acesteia, respectiv de timpul de înjumătăţire în circulaţie, care este în jur de 2,5 ore. În schimb, fluctuaţiile de tip delayed-on şi no-on sunt determinate de tulburările de motilitate digestivă, manifestate prin prelungirea timpului de evacuare gastrică, ceea ce antrenează o întârziere şi o scădere importantă a absorbţiei medicamentului administrat oral.
Diskineziile induse de levodopa recunosc o cu totul altă fiziopatologie, ele fiind consecinţa unor alterări metabolice neuronale şi de transmisie sinaptică extrem de complexe, care afectează şi alte sisteme de neurotransmiţători (în particular cele glutamatergice şi enkefalinergice) şi modifică sistemele de semnalizare normală la nivelul circuitelor, direct şi mai ales indirect, de la nivelul conexiunilor strio-palido-talamo-corticale.
Toate aceste modificări structurale şi funcţionale responsabile de apariţia fluctuaţiilor şi diskineziilor recunosc drept cauză majoră stimularea discontinuă, pulsatilă, produsă de agenţii dopaminergici cu timp scurt de viaţă plasmatică, precum levodopa standard.
Terapia cu inhibitorii de catecol-O-metiltransferază (COMT)
Inhibiţia COMT împiedică degradarea levodopei după absorbţia intestinală, ameliorând penetrarea acesteia prin bariera hematoencefalică. Totodată, creşte timpul de înjumătăţire a levodopei şi prelungeşte efectul său clinic. Datorită acestor proprietăţi ale inhibitorilor COMT, administrarea lor concomitentă cu levodopa determină creşterea concentraţiilor de levodopa dintre doze. Nivelurile de levodopa sunt menţinute la valori medii, reducându-se astfel vârfurile nivelurilor maxime. În felul acesta, curba nivelurilor plasmatice de levodopa devine mai netedă, mai plană, iar disponibilitatea levodopa este mărită şi continuă, comparativ cu disponibilitatea levodopa în monoterapie. S-a constatat clinic şi experimental că obţinerea unei astfel de concentraţii plasmatice care să se apropie de o stimulare dopaminergică cât mai continuă se poate realiza prin administrare a cel puţin 4 prize de levodopa asociată cu entacapone.
Entacapone reprezintă inhibitorul COMT (I-COMT) de elecţie. Entacapone se administrează în doze de 200 mg cu fiecare doză de levodopa, fără a depăşi o doză zilnică totală de 1600 mg. Efectele adverse asociate sunt în primul rând dopaminergice (diskinezie, diaree, greţuri, vărsături, hipotensiune şi probleme neuropsihiatrice). Ele reflectă creşterea disponibilităţii de levodopa la nivel cerebral şi tind să apară în primele zile ale tratamentului cu I-COMT, putând fi în general controlate prin scăderea dozei de levodopa cu aproximativ 15-30%.
Preparatul de levodopa care asociază în acelaşi comprimat levodopa+carbidopa+entacapone se numeşte Stalevo, acesta demonstrând aceeaşi eficienţă clinică ca şi în cazul asocierii între un preparat de levodopa standard (+ inhibitor de decarboxilază) şi entacapone.
În caz de agravare a diskineziilor, după introducerea inhibitorului COMT se poate recurge la:
- reducerea uneia sau a tuturor dozelor zilnice de levodopa;
- scăderea numărului de doze zilnice de levodopa (creşterea intervalului dintre doze, dar nu la peste 6 ore);
- ambele metode de mai sus.
Un efect secundar care apare în terapia cu inhibitor COMT este modificarea culorii urinei (portocaliu), prin acumularea unui metabolit. Aceasta poate fi o sursă de îngrijorare pentru pacienţi, motiv pentru care aceştia trebuie, în prealabil, informaţi.
Strategiile terapeutice în boala Parkinson sunt diferite, în funcţie de stadiul evolutiv al bolii şi relaţia temporală cu momentul stabilirii pentru prima dată a diagnosticului de boală Parkinson.
A. TRATAMENTUL ÎN BOALA PARKINSON RECENT DIAGNOSTICATĂ
După stabilirea diagnosticului pozitiv de boală Parkinson, se impune ca medicul neurolog să explice detaliat pacientului natura şi evoluţia bolii, care sunt posibilităţile terapeutice existente (insistând asupra faptului că în prezent o astfel de boală neurodegenerativă nu poate fi vindecată, dar există un tratament patogenic şi simptomatic care poate ameliora semnificativ, din punct de vedere în special motor, performanţele pacientului şi calitatea vieţii sale zilnice pe termen îndelungat), care sunt posibilele complicaţii ale medicamentelor utilizate (riscul de complicaţii motorii şi non-motorii la medicamentele dopaminergice, în particular la levodopa, care în acelaşi timp este cel mai eficient medicament cunoscut, sub aspectul ameliorării motorii) şi faptul că, sub tratament, boala va continua să evolueze, dar că această evoluţie are o rapiditate de evoluţie diferită de la individ la individ şi că, prin prisma rezultatelor studiilor clinice, unele dintre medicamentele utilizate pot încetini, dar nu pot opri, această evoluţie, şi în acelaşi timp pot scădea riscul de apariţie a complicaţiilor motorii (fără ca aceste medicamente să aibă eficacitatea simptomatică a levodopei, sub aspect motor).
În cazul depistării unei forme juvenile de boală Parkinson, trebuie insistat asupra decelării şi a unor alte semne neurologice, în special fenomene distonice. De asemenea, diagnosticul de formă juvenilă de boală Parkinson trebuie să ne determine să insistăm în anamneză asupra existenţei eventuale şi a unor alte cazuri de boală în aceeaşi familie, şansa de a ne afla în faţa unei forme genetice cunoscute, mai rare, de boală Parkinson, fiind mai mare. Într-o astfel de situaţie se poate recurge la efectuarea de teste genetice de laborator (inexistente în prezent în ţara noastră).
O dată diagnosticul de boala Parkinson stabilit, trebuie ca medicul să insiste ca pacientul să înţeleagă că scopul major al terapiei antiparkinsoniene actuale este acela de ameliorare semnificativă a invalidităţii motorii şi a calităţii vieţii zilnice (chiar dacă nu dispar toate semnele clinice ale bolii, care oricum în timp se vor accentua mai mult sau mai puţin lent) şi de întârziere a complicaţiilor motorii şi nonmotorii (legate de însuşi tratamentul dopaminergic şi/sau evoluţia naturală a bolii).
Tratamentul bolii Parkinson recent diagnosticate şi cu debut clinic recent
În aceste condiţii, in situaţia pacientului tânăr (sub 65 de ani) recent diagnosticat cu boală Parkinson, ţinând seama de riscul său crescut ca, în timp, să dezvolte complicaţii motorii şi nonmotorii medicamentoase, se poate recurge la:
a. Terapie monodrog cu un inhibitor de MAO-B (rasagilină sau, mai puţin recomandabil, selegilină, nivel de recomandare A, Horstink et al., 2006), cu efecte simptomatice mai reduse decât cele ale levodopei şi agoniştilor dopaminergici dar cu administrare convenabilă, o dată pe zi şi cu posibil efect de modificare favorabila a evoluţiei bolii pentru rasagilină (Olanow et al., 2009). Terapia monodrog cu inhibitor de MAO-B este de preferat mai ales dacă simptomatologia nu interfera deocamdată cu funcţionalitatea vieţii zilnice.
b. Terapie monodrog cu un agonist dopaminergic (pramipexol standard sau cu eliberare prelungita, ropinirol standard sau cu eliberare prelungită, rotigotină -toate cu nivel de recomandare A (Horstink et al., 2006, Rascol şi Perez-LIoret, 2009) sau, posibil dar mai puţin recomandabil din cauza reacţiilor adverse, bromocriptină -nivel de recomandare B), cu un risc mai scăzut pentru dezvoltarea ulterioară a complicaţiilor motorii decât levodopa (evidenţe de nivel A) dar cu efecte simptomatice mai reduse decât levodopa (Horstink et al., 2006). Se recomandă în prezent evitarea agoniştilor dopaminergici ergolinici (derivaţi din secara cornuta) datorită riscului rar dar demonstrat semnificativ statistic de complicaţii fibrotice severe (valvulopatii cardiace, fibroza pulmonară, fibroza retroperitoneala, s.a).
c. Terapie monodrog cu amantadină sau, mai puţin recomandabil din cauza reacţiilor adverse, anticolinergic {nivel de recomandare B), cu efecte simptomatice mai reduse decât cele ale levodopei (Horstink et al., 2006).
d. Terapie monodrog cu levodopa (asociată cu un inhibitor de decarboxilază) -nivel de recomandare A (Horstink et al., 2006) - dacă situaţia socio-profesională impune o ameliorare motorie rapidă care nu permite o perioadă lungă de titrare cu agonist dopaminergic. Dintre toate variantele terapeutice, levodopa are cele mai importante efecte benefice simptomatice însă asociază cel mai mare risc de dezvoltare a complicaţiilor motorii.
În cazul pacienţilor peste 65 de ani terapia se începe, de regulă, direct cu levodopa (asociată cu un inhibitor de decarboxilază) în monoterapie.
Niciuna dintre recomandările de mai sus nu este absolut obligatorie în relaţie cu vârsta, oricare dintre opţiuni fiind corectă dacă există argumente individuale medicale, economice şi/sau sociale şi nu există contraindicaţii.
Tratamentul bolii Parkinson recent diagnosticate dar într-un stadiu mai avansat de evoluţie
Se începe tratamentul cu rasagilină, agonist dopaminergic sau levodopa (asociată cu un inhibitor de decarboxilază), urmărindu-se ameliorarea simptomelor parkinsoniene prin creşterea progresivă a dozelor şi asocieri între medicamente, dacă este nevoie (vezi mai jos, "Tratamentul bolii Parkinson avansate").
Terapia cu levodopa se poate institui precoce şi dacă celelalte alternative terapeutice menţionate mai sus nu sunt suficient de eficiente (dar numai dacă schemele de titrare au fost corect respectate până la atingerea dozelor recunoscute ca având eficacitate clinică) sau dacă induc reacţii secundare greu de tolerat.
În particular pentru tremorul parkinsonian, studiile clinice au demonstrat o eficacitate semnificativă a dozelor chiar mai mici decât cele necesare ameliorării celorlalte simptome parkinsoniene, pentru pramipexol şi ropinirol; de asemenea, opinia unor experţi este că pentru tremor poate fi adesea util propranololul în doze de 40-120 mg/zi (evident doar dacă nu sunt alte contraindicaţii de asociere a unui betablocant, determinate de comorbiditate). Cu toate astea, studiile care au analizat terapia cu beta-blocante pentru tremor în boala Parkinson sunt inconcludente din punctul de vedere al medicinei bazate pe dovezi (Crosby et al., 2003).
B. TRATAMENTUL ÎN BOALA PARKINSON AVANSATĂ
Tratamentul bolii Parkinson este prin definiţie un tip de terapie bazat pe asocieri multiple de medicamente în stadiile mai avansate de evoluţie, care necesită de la o etapă la alta reevaluare şi individualizare.
Pe măsură ce boala progresează în timp, tulburările motorii în special, dar şi celelalte simptome parkinsoniene se agravează şi vor afecta calitatea vieţii zilnice şi independenţa pacientului pentru efectuarea activităţilor curente. O a doua mare problemă care se ridică la majoritatea acestor pacienţi este apariţia complicaţiilor medicamentoase induse de medicaţia dopaminergică, în mod particular de levodopa.
De aceea, pe de o parte se impune introducerea la un moment dat a tratamentului cu levodopa (dacă nu a fost introdus chiar de la început), deoarece acest medicament este în prezent cel mai eficient din punct de vedere al controlului simptomatologiei motorii, dar, pe de altă parte, creşte riscul de apariţie a fluctuaţiilor motorii şi non-motorii precum şi a diskineziilor induse de levodopa (v. mai sus factorii de risc şi mecanismele acestor complicaţii, a căror cunoaştere ghidează modul de conducere a tratamentului, care trebuie să fie strict individualizat).
Pentru pacienţii trataţi iniţial cu inhibitor de MAO-B, anticolinergice sau amantadină sau o combinaţie între aceste medicamente, când tulburările motorii se agravează şi au impact funcţional negativ, se va introduce fie un agonist dopaminergic, fie levodopa (Punct bun practic, Horstink et al., 2006). Alegerea între adăugarea de agonist dopamnergic şi levodopa se face punând în balanţă necesitatea ameliorării simptomelor motorii (mai importantă pentru levodopa) cu riscul de dezvoltare a complicaţiilor motorii (mai redus pentru agoniştii dopaminergici). Astfel, în acest stadiu, agoniştii dopaminergici ar fi preferabili pentru pacienţii mai tineri şi levodopa pentru pacienţii mai vârstnici.
Pentru pacienţii trataţi iniţial cu un agonist dopaminergic, diminuarea răspunsului terapeutic impune iniţial creşterea progresivă a dozelor acelui medicament până la restabilirea controlului simptomatologiei (dacă nu apar reacţii secundare semnificative) -Punct bun practic, Horstink et al., 2006, dar fără a depăşi dozele maxime recomandate (4,5 mg pantru pramipexol, 24mg pentru ropinirol şi, respectiv, 16 mg pentru rotigotină). Este posibilă de asemenea şi opţiunea schimbării agonistului dopaminergic [nivel de recomandare C, Horstink et al., 2006), care se face de pe o zi pe alta, respectând echivalenţele de doze (Thobois, 2006).
Dacă nu se obţine un răspuns terapeutic optim se asociază levodopa (asociată cu un inhibitor de decarboxilază) la cele mai mici doze eficiente (Punct bun practic, Horstink et al., 2006). Dacă după această asociere răspunsul terapeutic devine suboptimal se asociază la schema deja existentă inhibitor de COMT (entacapone), câte un comprimat de 200 mg la fiecare priză de levodopa, ulterior urmând a se ajusta doza de levodopa dacă apar diskinezii medicamentoase {nivel de recomandare A, Deane et al., 2004). Dacă se obţine un răspuns stabil sub asocierea de mai sus, comprimatele de levodopa asociată cu un inhibitor de decarboxilază şi de entacapone se pot înlocui cu câte un comprimat de Stalevo (levodopa asociat cu carbidopa şi entacapone), la doze echivalente de levodopa; pe perioada ajustării dozelor este însă preferabil să se folosească însă separat comprimate de levodopa şi de entacapone.
O altă variantă posibilă de suplimentare a tratamentului pentru bolnavul aflat deja în tratament cu agonist dopaminergic este asocierea de rasagilină (Punct bun practic).
Dacă în oricare dintre etapele de mai sus apar fluctuaţii motorii şi non-motorii şi/sau diskinezii medicamentoase, se tentează reducerea dozei de levodopa sau divizarea ei în mai multe doze (fiecare doză fiind de preferat însoţită de 200 mg de entacapone) şi creşterea dozei sau schimbarea agonistului dopamnergic. Pentru tratamentul dikneziilor este de preferat şi asocierea amantadinei (antiparkinsonian moderat dar cu efecte importante de reducere a diskineziilor -nivel de recomandare A, Snow et al., 2000, Luginger et al., 2000).
Pentru pacienţii trataţi iniţial cu levodopa, la care simptomatologia se agravează, se asociază entacapone, după principiile de mai sus (Punct bun practic, Deane et al., 2004). Dacă răspunsul terapeutic devine insuficient, se asociază un agonist dopaminergic, după principiile prezentate mai sus, cu eventuala reducere a dozelor zilnice totale de levodopa (Punct bun practic, Horstink et al., 2006). şi în această situaţie asocierea amantadinei este utilă în prevenţia diskineziilor (nivel de recomandare A, Snow et al., 2000, Luginger et al., 2000).
Pentru pacienţii cu boala Parkinson în stadiu avansat în care apar fluctuaţii motorii şi/sau non-motorii asociate sau nu cu diskinezii se păstrează asocierea medicamentoasă bazată pe levodopa asociată cu inhibitor de decarboxilază şi entacapone, cu agonist dopamnergic, eventual şi cu rasagilină sau selegilină şi se tentează ajustarea dozelor şi ajustarea orarului de administrare a medicamentelor. În acest stadiu, dacă răspunsul terapeutic nu este satisfăcător, există indicaţia majoră de a se recurge la tratamentul chirurgical (vezi mai jos) sau la instituirea tratamentului cu gel intestinal cu levodopa/carbidopa (Duodopa), cu administrare continuă în cursul zilei pe dispozitiv cu sondă enterală instalată laparoscopic (Punct bun practic, Devos et al., 2009). Această manevră va fi efectuată doar în clinici universitare de neurologie care au competenţa necesară dobândită în urma unei instruiri dedicate.
Uneori se pot observa situaţii în care, deşi pacientul are o schemă terapeutică complexă şi completă, corect utilizată, poate să apară o agravare semnificativă a simptomatologiei parkinsoniene ca expresie a instalării unei rezistenţe terapeutice, în această situaţie se recomandă fie înlocuirea preparatului de levodopa utilizat cu o formă orală dispersibilă de levodopa, fie, cel mai bine, administrarea parenterală a unui agonist dopaminergic (apomorfina -neînregistrată în ţara noastră deocamdată) pentru un interval de timp limitat, după care adesea se observă reapariţia răspunsului terapeutic adecvat la reinstituirea tratamentului anterior {nivel de recomandare C, Horstink et al., 2006).
Din păcate, mai ales la pacienţii cu boală Parkinson care evoluează de mulţi ani, chiar sub un regim medicamentos corect condus de-a lungul anilor, vor apărea într-o proporţie importantă complicaţiile motorii şi non-motorii, atât cele induse de medicaţie, cât şi cele datorate extensiei leziunilor degenerative la nivelul SNC, în special în trunchiul cerebral. Trebuie menţionat faptul că aceste ultime complicaţii motorii (în special tulburările de iniţiere a mersului, de blocaj motor, tulburările de echilibru şi căderile frecvente) nu sunt ameliorate semnificativ de nici o formă de tratament medicamentos sau chirurgical.
Pentru pacienţii cu boală Parkinson şi depresie asociată se asociază fie un antidepresiv triciclic (Punct bun practic, Horstink et al., 2006), cu supraveghere cardiologică dat fiind riscul de cardiotoxicitate, fie un inhibitor selectiv de recaptare a serotoninei [Punct bun practic, Horstink et al., 2006) -este total contraindicată însă asocierea acestuia din urmă cu un inhibitor de MAO-B (rasagilină sau selegilină). Asocierea altor antidepresive se poate face individualizat în cazuri bine justificate, nefiind înregistrate pentru depresia din boala Parkinson dar nici contraindicate. Agoniştii dopaminergici (pramipexol şi ropinirol) par să amelioreze nu numai simptomele motorii dar şi depresia la pacienţi cu boală Parkinson (Leentjens et al., 2009, Rektorova et al., 2008).
Pentru pacienţii cu boală Parkinson şi demenţă asociată se folosesc inhibitori de colinesteraze, de elecţie fiind rivastigmina [nivel de recomandare A) dar putându-se folosi, în cazul în care rivastigmina nu este tolerată, şi donepezilul [nivel de recomandare C) sau galantamina [nivel de recomandare C) -Horstink et al., 2006. În acelaşi timp, trebuie eliminate din schema de tratament medicamentele care pot agrava simptomele cognitive (anitcolinergice, amantadină, antidepresive triciclice, oxibutinină, benzodiazepine).
Pentru pacienţii cu boală Parkinson care dezvoltă tulburări psihotice se foloseşte de elecţie clozapina [nivel de recomandare A, Parkinson Study Group, 1999), în doze de 25-100 mg/zi, cu monitorizarea strictă a hemoleucogramei, întrucât poate induce într-un procent mic (0,38%) de cazuri lecuopenie cu agranulocitoza (Honigfeld et al., 1998). O altă alternativă este folosirea quetiapinei [nivel de recomandare B, Miyasaki et al., 2006). Alte psihotice sunt contraindicate,
fie din cauza efectelor lor de agravare a parkinsonismului (chiar şi pentru unele neuroleptice atipice), fie pentru că nu există studii de eficacitate, toleranţă şi profil de siguranţă la pacienţii cu boală Parkinson. Se pot folosi şi inhibitorii de colinesterază -rivastigmina (nivel de recomandare B) sau donepezilul (nivel de recomandare C, Horstinketal.,2006).
Pentru pacienţii cu boală Parkinson şi tulburări ale somnului, disomnia parkinsoniană poate fi parţial prevenită prin utilizarea medicaţiei antiparkinsoniene (în particular levodopa cu eliberare controlată, levodopa asociată cu inhibitor de decarboxilază şi inhibitor de COMT sau agonişti dopaminergici cu eliberare controlată). Pentru somnolenţa diurnă (determinată de modificări patogenice legate de însuşi procesul neurodegenerativ dar şi de unele medicamente antiparkinsoniene, sedative şi antidepresive) se pot recomanda substanţe stimulante precum suplimentarea de cofeină, medicamente vigilizante (metilfenidat 5-10 mg/zi sau modafinil 100-200 mg/zi -încă neînregistrate în România). Tulburarea comportamentală a somnului REM este ameliorată prin administrarea, înainte de culcare, a unei prize unice de clonazepam (0,5-1 mg).
Pentru ameliorarea tulburărilor motorii şi non-motorii induse de levodopa, tratamentul trebuie strict individualizat, având însă în vedere unele recomandări ale experţilor în domeniu (Jankovic JJ, 2002), modificate şi adaptate la posibilităţile actuale şi de perspectivă imediată din ţara noastră (unde nu este menţionat nivelul de recomandare este vorba de opinia experţilor):
1. Tratamentul fluctuaţiilor din boala Parkinson
a. pentru fenomenul de deteriorare de sfârşit de doză („wearing-off):
- creşterea frecvenţei dozelor de levodopa (Punct bun practic, Horstink et al., 2006)
- utilizarea de preparate de levodopa cu eliberare controlată (nivel de recomandare C, Horstink et al., 2006)
- utilizarea agoniştilor dopaminergici (pramipexol sau ropinirol, nivel de recomandare A, Horstink et al., 2006)
- asocierea inhibitorilor de MAO-B (nivel de recomandare A, Horstink et al., 2006)
- asocierea inhibitorilor de COMT (nivel de recomandare A, Horstink et al., 2006)
- utilizarea apomorfinei
- tratament chirurgical
b. pentru răspunsul de tip „delayed-on/no-on":
- administrarea medicaţiei înainte de masă
- reducerea cantităţii de proteine din alimentaţie
- asocierea de domperidone 10-30 mg/zi (10 mg cu 20-30 min înaintea meselor principale)
- utilizarea de antiacide
- folosirea formelor lichide, dispersibile de levodopa (nivel de recomandare C, Horstinketal.,2006)
- utilizarea apomorfinei
c. pentru fenomenele de „off" (motorii şi non-motorii):
- creşterea dozelor şi frecvenţei administrării de levodopa (Punct bun practic, Horstinketal., 2006)
- administrarea înainte de mese
- folosirea formelor lichide, dispersibile de levodopa
- utilizarea apomorfinei
- tratament chirurgical -stimularea cerebrală profundă la nivelul nucleului subtalamic (nivel de recomandare B, Horstink et al., 2006)
d. pentru fenomenele de „on-off":
- folosirea agoniştilor dopaminergici
- folosirea medicaţiei dopaminergice parenterale (apomorfina) sau a formelor de infuzie continuă cu levodopa (duodopa)
e. pentru fenomenul de „freezing" (care nu întotdeauna este determinat de terapia cu levodopa):
- creşterea dozelor de levodopa
- folosirea agoniştilor dopaminergici
- folosirea inhibitorilor de MAO-B
- reeducare funcţională a mersului
- tratament chirurgical
2. Tratamentul diskineziilor din boala Parkinson
a. pentru diskinezia de vârf de doză:
- reducerea fiecărei doze de levodopa (nivel de recomandare C, Horstink et al., 2006)
- utilizarea agoniştilor dopaminergici, cu scăderea dozelor de levodopa
- utilizarea amantadinei (nivel de recomandare A, Horstink et al., 2006)
- utilizarea clozapinei (nivel de recomandare A, Horstink et al., 2006)
- utilizarea antagoniştilor de glutamat (doar în studii clinice)
- utilizarea toxinei botulinice
- tratament chirurgical -stimularea cerebrală profundă la nivelul nucleului subtalamic (nivel de recomandare B, Horstink et al., 2006)
b. pentru diskineziile difazice:
- creşterea fiecărei doze de levodopa
- utilizarea agoniştilor dopaminergici
- utilizarea toxinei botulinice
- tratament chirurgical
3. Tratamentul efectelor secundare proprii induse de levodopa
a. periferice:
- greaţă, vărsături, anorexie:
- domperidone (nivel de recomandare B, Horstink et al., 2006)
- hidroxizin, ciclizină
- ondansetron
- suplimentarea dozelor de carbidopa (inexistentă în prezent în România ca medicament separat de preparatele cu levodopa)
- eliminarea medicaţiei anticolinergice
- hipotensiune ortostatică:
- midodrină (nivel de recomandare A, Jankovic et al., 1993, Low et al., 1997)
- fludrocortizon (Punct bun practic, Hoehn, 1975)
- suplimentarea clorurii de sodiu în alimentaţie
- suplimentarea dozelor de carbidopa (inexistentă în prezent în România ca medicament separat de preparatele cu levodopa)
- utilizarea ciorapilor elastici medicali
b. centrale:
- coree, stereotipii:
- reducerea dozelor de levodopa
- reducerea sau excluderea eventualelor anticolinergice
- introducerea amantadinei
- asocierea yohimbinei
- asocierea de antagonişti de glutamat
- tratament chirurgical
- distonie (nu întotdeauna determinată de levodopa, uneori face parte din tabloul bolii înseşi):
- reducerea dozelor de levodopa (dacă distonia apare ca manifestare a diskineziei difazice, se creşte doza)
- preparate de levodopa cu eliberare controlată
- utilizarea de anticolinergice
- utilizarea de antidepresive triciclice
- utilizarea baclofenului, tizanidinei sau mexiletinei
- utilizarea de agonişti dopaminergici
- litiu (sub controlul riguros al litemiei)
- utilizarea toxinei botulinice
- tratament chirurgical
- mioclonusul (nu întotdeauna este determinat de levodopa)
- reducerea dozelor de levodopa
- utilizarea clonazepamului
- utilizarea valproatului
- akathisia (nu întotdeauna este determinat de levodopa)
- utilizarea anxioliticelor
- utilizarea propranololului
- halucinaţiile (determinate de levodopa sau alte medicamente sau stări comorbide)
- reducerea dozelor de levodopa
- utilizarea clozapinei
- utilizarea ondansetronei
TRATAMENTUL CHIRURGICAL
Tratamentele chirurgicale prezente şi posibile în boala Parkinson constau în:
- Leziuni ablative şi/sau stimulare cerebrală profundă la nivelul talamusului, globus pallidus intern, nucleu subtalamic.
- Transplantul de mezencefal fetal uman, mezencefal fetal porcin, alte surse (celule stem sau celule din corpul carotidian), cu sau fără factori trofici. Pentru boala Parkinson, tratamentul chirurgical de elecţie practicat astăzi este stimularea cerebrală profundă la nivelul nucleului subtalamic, care este considerat superior celorlalte tipuri de intervenţii (opinia experţilor). Tratamentul chirurgical trebuie rezervat pacienţilor mai tineri, cu complicaţii motorii severe, cu complicaţii motorii severe (perioade prelungite de "off, diskinezii) care nu mai pot fi controlaţi corespunzător prin metode farmacologice, care sunt levodopa-responsivi şi care nu prezintă afectare cognitivă şi psihologică. De asemenea, acesta trebuie efectuat numai în clinici specializate în care există echipe medicale complexe (neurolog, neurochirurg, neurofiziolog, neuroimagist, neuropsiholog ş.a) cu multă experienţă atestată în acest tip de terapie şi în care rata de succes este mare şi complicaţiile sunt reduse. Efectul antiparkinsonian al stimulării subtalamice poate fi spectaculos, unii pacienţi putând renunţa complet la tratamentul cu levodopa, la alţii fiind posibilă reducerea semnificativă a dozei zilnice totale şi a numărului de doze de levodopa. Efectul asupra semnelor axiale ca vorbirea, instabilitatea posturală şi freezing-ul nu este însă evident. Pentru ameliorarea perioadelor de "off şi a diskineziilor, stimularea nucleului subtalamic beneficiază de un nivel de recomandare B (Horstink et al., 2006).
O analiză recentă a eficacităţii şi a raportului risc/beneficiu realizată de Movement Disorders Society cu privire la diferitele procedee chirurgicale utilizate în boala Parkinson a arătat că în prezent există tendinţa de a se face din ce în ce mai rar intervenţii lezionale (fie şi foarte selective) deoarece efectele lor benefice iniţiale dispar în timp şi, mai mult, favorizează apariţia diskineziilor (extrem de greu de controlat terapeutic ulterior), că intervenţiile de transplant celular rămân deocamdată doar rezervate studiilor clinice (se impun în prezent o serie de clarificări în principal de ordin biologic în acest domeniu), în timp ce intervenţiile de stimulare cerebrală profundă bilaterală (cu respectarea extrem de riguroasă a indicaţiilor şi contraindicaţiilor), mai ales asupra nucleului subtalamic, rămân deocamdată singurele a căror indicaţie pare să se menţină, acestea fiind din ce în ce mai mult folosite, deşi se pun în discuţie o serie de efecte adverse, cum ar fi tulburarea cognitivă şi modificările comportamentale (Benabid et al., 2009).
BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ
1. Benabid AL, Chabardes S, Mitrofanis J, Pollak P. Deep brain stimulation of the subthalamic nucleus for the treatment of Parkinson's disease. Lancet Neural. 2009;8:67-81.
2. Crosby NJ, Deane KH, Clarke CE. Beta-blocker therapy for tremor în Parkinson's disease. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(1):CD003361.
3. Deane KH, Spieker S, Clarke CE. Catechol-O-methyltransferase inhibitors for levodopa-induced complications în Parkinson's disease. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(4):CD004554.
4. Devos D; French DUODOPA Study Group. Patient profile, indications, efficacy and safety of duodenal levodopa infusion in advanced Parkinson's disease. Mov Disord. 2009;24:993-1000.
5. Harris JM, Fahn S -Genetics of Movement Disorders, in: Rosenberg RN, Prusiner SB, DiMauro S, Barchi RL, Nestler EJ (eds.). The molecular and genetic basis of neurologic and psychiatric disease, 3-rd edition, 351-368, Butterworth Heinemann, Philadelphia, 2003.
6. Hoehn MM. Levodopa-induced postural hypotension. Treatment with fludrocortisone. Arch Neural. 1975;32:50-1.
7. Honigfeld G, Arellano F, Sethi J, Bianchini A, Schein J. Reducing clozapine-related morbidity and mortality: 5 years of experience with the Clozaril National Registry. J Clin Psychiatry. 1998;59 Suppl 3:3-7.
8. Horstink M, Tolosa E, Bonuccelli U, Deuschl G, Friedman A, Kanovsky P, Larsen JP, Lees A, Oertel W, Poewe W, Rascol O, Sampaio C; European Federation of Neurological Societies; Movement Disorder Society-European Section. Review of the therapeutic management of Parkinson's disease. Report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies and the Movement Disorder Society-European Section. Part I: early (uncomplicated) Parkinson's disease. Eur J Neurol. 2006; 13:1170-85.
9. Horstink M, Tolosa E, Bonuccelli U, Deuschl G, Friedman A, Kanovsky P, Larsen JP, Lees A, Oertel W, Poewe W, Rascol O, Sampaio C; European Federation of Neurological Societies; Movement Disorder Society-European Section. Review of the therapeutic management of Parkinson's disease. Review of the therapeutic management of Parkinson's disease. Report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies (EFNS) and the Movement Disorder Society-European Section (MDS-ES). Part II: late (complicated) Parkinson's disease. Eur J Neurol. 2006; 13:1186-202.
10. Jankovic J, Gilden JL, HinerBC, Kaufmann H, Brown DC, Coghlan CH, Rubin M, Fouad-Tarazi FM. Neurogenic orthostatic hypotension: a double-blind, placebo -controlled study with midodrine. Am J Med. 1993;95:38-48.
11. Jankovic J, Tolosa E (eds.) -Parkinson's disease & movement disorders, 4-th edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, 2002.
12.Leentjens AF, Koester J, Fruh B, Shephard DT, Barone P, Houben JJ. The effect of pramipexole on mood and motivational symptoms în Parkinson's disease: a meta-analysis of placebo -controlled studies. Clin Ther. 2009;31:89-98.
13. Low PA, Gilden JL, Freeman R, Sheng KN, McElligott MA. Efficacy of midodrine vs placebo în neurogenic orthostatic hypotension. A randomized, double-blind multicenter study. Midodrine Study Group. JAMA. 1997;277:1046-51.
14. Luginger E, Wenning GK, Bosch S, Poewe W. Beneficial effects of amantadine on L-dopa-induced dyskinesias în Parkinson's disease. Mov Disord. 2000; 15:873-8.
15. Miyasaki JM, Martin W, Suchowersky O et al -Practice parameter: Initiation of treatment for Parkinson's disease: An evidence-based review: Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology, 58(1): 11-7, 2002.
16. Miyasaki JM, Shannon K, Voon V, Ravina B, Kleiner-Fisman G, Anderson K, Shulman LM, Gronseth G, Weiner WJ; Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Practice Parameter: evaluation and treatment of depression, psychosis, and dementia în Parkinson disease (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2006;66:996-1002.
17.Olanow CW, Watts RL, Koller WC -An algorithm (decision tree) for the management of Parkinson's disease (2001): treatment guidelines. Neurology, 56(11 Suppl5):S1-S88, 2001.
18.Olanow CW, Rascol O, Hauser R, Feigin PD, Jankovic J, Lang A, Langston W, Melamed E, Poewe W, Stocchi F, Tolosa E; ADAGIO Study Investigators. A double-blind, delayed-start trial of rasagiline în Parkinson's disease. N Engl J Med. 2009;361:1268-78.
19. Parkinson Study Group. Low-dose clozapine for the treatment of drug-induced psychosis în Parkinson's disease. N Engl J Med. 1999; 340:757-763.
20. Parkinson Study Group. A controlled trial of rasagiline in early Parkinson's disease. The TEMPO study. Arch Neurol. 2002; 59:1937-1943.
21. Rascol O, Perez-LIoret S. Rotigotine transdermal delivery for the treatment of Parkinson's disease. Expert Opin Pharmacother. 2009; 10:677-91.
22.Rektorova I, Balaz M, Svatova J, Zarubova K, Honig I, Dostal V, Sedlackova S, Nestrasil I, Mastik J, Bares M, Veliskova J, Dusek L. Effects of ropinirole on nonmotor symptoms of Parkinson disease: a prospective multicenter study. Clin Neuropharmacol. 2008;31:261-6.
23. Snow BJ, Macdonald L, Mcauley D, Wallis W. The effect of amantadine on levodopa-induced dyskinesias în Parkinson's disease: a double-blind, placebo -controlled study. Clin Neuropharmacol. 2000;23:82-5.
24. Starr PA, Vitek JL, Bakay RA -Ablative surgery and deep brain stimulation for Parkinson's disease. Neurosurgery, 43:989-1013, 1998.
25.Sudarsky LR -Movement disorders, in: Samuels MA (ed.). Manual of neurologic therapeutics, 7-th edition, 388-409, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, 2004.
26.Thobois S. Proposed dose equivalence for rapid switch between dopamine receptor agonists în Parkinson's disease: a review of the literature. Clin Ther. 2006;28:1-12.
Anexa nr. 10: GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN SCLEROZA MULTIPLĂ
O. Bajenaru, R. Tanasescu, C. Tiu, S. Petrescu, F.A. Antochi, CD. Popescu, D. Marinescu, Gh. Iana - în numele Grupului de lucru al SNR pentru scleroza multiplă
Scleroza multiplă (SM) este cea mai frecventă afecţiune neurologică a adultului tânăr care determină invalidităţi majore, cel puţin în ţările Europei şi Americii de Nord (1,2). În ţara noastră se estimează că această boală are o prevalentă de cca. 35-40 la 100.000 locuitori, aşa cum rezultă dintr-o serie de evaluări epidemiologice efectuate în anii '80, a căror analiză sistematică a fost realizată ultima dată în urmă cu peste 10 ani de către Prof. Dr. I. Stamatoiu şi colab. (3).
Este o boală care debutează la adultul tânăr (20-40 ani), şi este de 2-3 ori mai frecventă la femei decât la bărbaţi. Ca dispunere geografică predomină în regiunile nordice, prevalenta mergând de la 1 la 100.000 locuitori în zonele ecuatoriale la 80 la 100.000 locuitori în nordul Europei şi Americii de Nord (1,2).
Scleroza multiplă este o afecţiune cronică a sistemului nervos central (SNC), caracterizată prin episoade de inflamaţie şi demielinizare focală cu localizări multiple diseminate în timp (având cel mai probabil la bază mecanisme autoimune îndreptate împotriva proteinelor mielinei, mediate de limfocitele T şi declanşate de factori exogeni încă incomplet elucidaţi, la care se asociază un proces de degenerescentă şi o funcţie oligodendrocitară anormală) şi printr-un proces de degenerescentă axonală (care se desfăşoară în paralel, având însă o evoluţie progresivă) la o persoană cu susceptibilitate genetică pentru boală. În prezent nu se poate stabili cu certitudine dacă leziunile inflamatoare reprezintă procesul patogenic primar, iar degenerescenta axonală este secundară, sau dacă leziunile caracteristice bolii sunt cele neurodegenerative, în timp ce procesele inflamatoare sunt doar epifenomene, sau dacă ambele tipuri de leziuni sunt primare şi au o evoluţie relativ independentă, dar intercondiţionată. Din punct de vedere al corelaţiilor între aceste procese patogenice şi clinică, episodele de inflamaţie/demielinizare focală se manifestă prin puseele clinice (recăderi urmate cel mai adesea de remisiuni, cel puţin în prima parte a evoluţiei bolii la majoritatea pacienţilor), în timp ce degenerescenta axonală este cauza majoră a invalidităţ ii progresive şi ireversibile, fiind procesul dominant în formele progresive de boală (primară şi secundară), dar prezent încă din stadiile cele mai precoce în toate formele cunoscute ale afecţiunii (inclusiv în forma cu recăderi şi remisiuni) (2,4).
FIZIOPATOLOGIE
Argumentele în favoarea componentei patogenice autoimune a SM includ incidenţa crescută la femei, asocierea cu anumite antigene de histocompatibilitate (în special HLA DR), agregarea familială a cazurilor şi asocierea altor boli autoimune la pacienţi sau la rudele acestora şi, nu în ultimul rând, răspunsul favorabil la tratamentul imunomodulator sau imunosupresor. Condiţia obligatorie şi necesară pentru a se produce atacul inflamator/imun asupra structurilor SNC este o modificare complexă, focală la nivelul barierei hematoencefalice care duce la modificarea permeabilităţii acesteia, permiţând astfel pasajul din circulaţia sistemică în parenchimul SNC al mediatorilor celulari ai atacului imun (limfocite T sensibilizate) (1-4).
Consecinţa inflamaţiei şi baza fiziopatologică a puseelor clinice de SM sunt reprezentate de procesul de demielinizare cu perturbarea transmiterii impulsului nervos la nivelul fibrelor nervoase afectate, la care se adaugă suferinţa neuronală axonală şi glială (în principal oligodendrocitară) în grade variate. Demielinizarea se constituie clinic în leziuni localizate oriunde la nivelul substanţei albe a SNC (dar şi a fibrelor mielinizate care traversează substanţ a cenuşie, inclusiv scoarţa cerebrală şi ganglionii bazali) şi aflate în diferite stadii de evoluţie, care pot coexista cu focare de remielinizare incompletă, disfuncţională, şi al căror stadiu final este cicatricea astroglială (de unde provine termenul mai vechi de „scleroză în plăci", dar şi cel actual de „scleroză multiplă") (1-4).
DIAGNOSTIC CLINIC ŞI CLASIFICĂRI
A. Criterii de diagnostic
Diagnosticul de SM se bazează pe asocierea de semne clinice şi paraclinice, întrucât nu există un singur semn clinic sau rezultat de investigaţie cu valoare patognomonică.
În prezent diagnosticul de scleroza multipla este stabilit folosind criteriile Mc Donald (publicate în 2001) revizuite în 2005 de către un comitet de experţi reuniţi în Amsterdam (5,6). Baza diagnosticului rămâne obiectivarea diseminării în timp şi spaţiu a leziunilor cu caracter inflamator. Criteriile Mc Donald nu pot fi aplicate decât în condiţiile evaluării clinice a pacientului. Majoritatea experţilor ce au participat la întâlnirea de la Amsterdam au fost reticenţi în a stabili diagnosticul în lipsa unor evidente clinice, chiar dacă examenul RMN evidenţiază o patologie compatibila, cel puţin până când aceasta schema va fi evaluată în mod prospectiv.
Manifestările clinice cele mai sugestive pentru diagnosticul de scleroză multiplă pot fi grupate după cum urmează (2,4):
a. anomalii senzitive
- parestezii, adesea sub formă de amorţeli
- dureri
- semnul Lhermitte
b. anomalii motorii
- deficit motor de tip piramidal
- spasticitate
- contracţii spastice (în flexie, în extensie)
c. anomalii vizuale
- nevrită optică (pierderea monoculară a vederii, însoţită eventual de durere şi scotom central)
d. anomalii cerebeloase
- ataxie, incoordonare
- tremor cerebelos (asociat uneori cu tremor postural)
- dizartrie cerebeloasă
e. anomalii ale funcţiilor trunchiului cerebral
- diplopie
- dizartrie, disfagie, disfonie
- parestezii la nivelul feţei
- pareză facială
- oftalmoplegie internucleară
- nevralgie trigeminală
- vertij
f. alte anomalii (mai rare la debutul bolii)
- crize paroxistice (cu durata de secunde/minute, dar care apar repetat timp de mai multe săptămâni pentru a avea semnificaţie de puseu SM)
- anomalii vezicale
- disfuncţii sexuale
- tulburări cognitive
Un atac (puseu, recădere) este definit ca o tulburare neurologică sugestivă pentru SM (relatare subiectivă sau observaţie obiectivă), cu durata de minimum 24 ore, în absenţa febrei. Trebuie excluse pseudoatacurile sau episoadele paroxistice singulare. Se consideră prin convenţie durata de 30 de zile ca interval minim de timp între două pusee diferite.
Sunt posibile 3 variante de diagnostic:
1. SM certă
2. SM posibilă: pacient cu tablou clinic sugestiv pentru diagnosticul de SM, care nu a fost complet evaluat sau a cărui evaluare întruneşte o parte, dar nu toate criteriile necesare pentru diagnostic.
3. SM absentă.
Modificările LCR sugestive pentru diagnosticul de SM sunt: pleiocitoză moderată sub 50/mmc, discretă hiperproteinorahie, dar sub 0,8 g/l, cantitate crescută de IgG cu un index mai mare de 0,7 (faţă de cantităţile de IgG şi albumină din ser), distribuţie oligoclonală a IgG la electroforeză în gel de agaroză în LCR, nu şi în ser. Deşi sugestive în context clinic, aceste modificări nu sunt patognomonice pentru SM. În noile criterii revizuite, analiza LCR nu mai constituie o necesitate pentru a stabili diagnosticul, dar prezenţa modificărilor LCR creste nivelul de „confort" pentru diagnostic în cazul unui pacient cu boala progresiva de la debut.
Măsurarea potenţialelor evocate, în special a celor vizuale, poate evidenţia o alungire semnificativă a anumitor unde bine definite. În SM, examinarea electrofiziologica arata creşterea latentei undei P 100 de partea ochiului afectat (valoare peste 120 msec), cu o uşoară scădere a amplitudinii acesteia, forma undei fiind relativ bine păstrată. Anomaliile PEV pot fi tranzitorii, în sensul ca amplitudinea răspunsului poate reveni la normal odată cu recăpătarea vederii, însă modificarea latentei undei este permanenta, ceea ce serveşte diagnosticului retrospectiv al unei nevrite optice subclinice sau ignorate în contextul sclerozei multiple.
Valoarea lor are o importanţă mai mare la pacienţii la care manifestările clinice sugerează diagnosticul de SM, dar la care examenul RMN cerebral este normal (pentru afectarea nervilor optici, spre deosebire de celelalte structuri encefalice, sensibilitatea potenţialelor evocate vizuale este mai mare decât examenul RMN realizat cu aparatură aflată în uzul clinic curent) sau la cei la care primele manifestări sunt de tip mielitic.
Criteriile Barkhof de diagnostic prin RM Sunt criterii cu valoare predictivă, ce se aplică pacienţilor care se prezintă pentru prima oară la neurolog, având sindroame clinice izolate, sugestive pentru diagnosticul de SM (7).
Întrunirea a 3 dintre următoarele 4 criterii are valoare predictivă pentru instalarea la un pacient a SM definite clinic ("IRM pozitiv pentru SM"):
- 1 leziune cerebrală sau spinala Gd-captanta sau 9 leziuni T2 hiperintense cerebrale şi/sau spinale dacă nu exista nici o leziune Gd-captanta
- 1 sau mai multe leziuni cerebrale infratentoriale sau spinale
- 1 sau mai multe leziuni juxtacorticale
- 3 sau mai multe leziuni periventriculare
Notă: Leziunile spinale individuale pot contribui împreună cu leziunile individuale cerebrale la atingerea numărului de leziuni T2 cerute.
- Criteriile RMN incluse în criteriile Mc Donald -2001, sunt cele propuse de Barkhof, modificate de Tintore, pentru a evidenţia diseminarea în spaţiu şi timp (7,8)
- Noile criterii, revizuite, au schimbat recomandările de utilizare a criteriilor de diseminare în timp şi de asemeni includ leziunile măduvei spinării în criteriile imagistice (6)
- Modificările făcute setului de criterii elaborat în 2001 au întrunit un larg consens, bazându-se pe evidenţierea diseminării în timp şi în spaţiu, dar într-o maniera ierarhica, astfel demonstrarea riguroasa a diseminării în timp poate fi mai importanta decât cea a diseminării în spaţiu. (6)
- Criteriile RMN de diseminare în timp a leziunilor
- Comitetul Internaţional pentru diagnosticul sclerozei multiple întrunit la Amsterdam în 2005 a stabilit următoarele criterii pentru diseminarea în timp, astfel:
- O nouă leziune T2 care apare la orice moment, comparat cu un scan de referinţă, ce este achiziţionat în cel puţin 30 de zile de la debutul clinic al evenimentului neurologic iniţial;
- Detecţia unei leziuni captante de gadolinium, după cel puţin trei luni de la debutul clinic al evenimentului iniţial, dacă nu are aceeaşi localizare cu cea ce a cauzat evenimentul iniţial.
- Criteriile RMN de diseminare în spaţiu
- Pentru diseminarea în spaţiu din punct de vedere imagistic se menţin criteriile Barkhof şi Tintore, dar sunt încorporate leziunile măduvei spinării, astfel:
- Prezenţa a trei din următoarele:
1. Cel puţin o leziune captantă de Gd sau nouă leziuni T2 hiperintense, dacă nu există nici o leziune captantă
2. Cel puţin o leziune infratentorial
3. Cel puţin o leziune juxtacorticală (implică afectrea fibrelor arcuate, în U, subcorticale)
4. Cel puţin trei leziuni periventriculare.
- Leziunile luate în calcul trebuie să măsoare minimum 3 mm.
- O leziune a măduvei spinării poate fi considerată echivalentă pentru o leziune infratentorială, dar nu pentru o leziune juxtacorticală sau periventriculară. O leziune captantă a măduvei spinării poate fi considerată echivalentă cu o leziune captantă la nivel cerebral, iar leziunile de la nivelul măduvei pot contribui alături de cele cerebrale la contabilizarea numărului de leziuni T2.
- Leziunile măduvei spinării trebuie să fie focale pentru a fi considerate în diagnosticul SM (leziunile difuze ale măduvei spinării apar în SM, în special în formele progresive, dar aceste modificări nu sunt încorporate în criteriile de diagnostic).
- Apariţia a noi tehnologii va fi de folos pentru a stabili diagnosticul, cu certitudine şi mai devreme, astfel:
- se pot vizualiza leziunile intracorticale, prin utilizarea unui câmp magnetic mai puternic,
- se poate analiza "substanţa albă aparent normală" şi "substanţa cenuşie aparent normală" (evidenţa leziunilor oculte) prin tehnici speciale:
- transfer de magnetizare,
- imagini de difuzie
- spectroscopie
(necesare pentru a face diagnosticul diferenţial cu alte boli demielinizante de exemplu cu: encefalomielita acută diseminată, neuromielita optică)
Tabelul 1: Criteriile de diagnostic McDonald revizuite 2005 [după (6): Polman et al. Diagnostic Criteria for Multiple Sclerosis: 2005 Revisions to the "McDonald" Criteria. Ann Neurol. (2005) 58:840-846]

Nr. crt.

Prezentare clinică

Date adiţionale necesare diagnosticului de scleroză multipla

1.

>=2 pusee; semne clinice obiective pentru leziuni

Nici una

2.

>= 2 pusee; semne clinice obiective pentru 1 leziune

Diseminarea în spaţiu, demonstrată prin:

  

1. RM sau

  

2. >= 2 leziuni sugestive la ex. RM + LCR pozitiv, sau

  

3. se aşteaptă alte pusee clinice cu alte localizări

3.

1 puseu; semne clinice obiective pentru >= 2 leziuni

Diseminarea în timp, demonstrată prin:

  

1. RM sau

  

2. Al doilea puseu

4.

1 puseu; semne clinice obiective pentru 1 leziune (prezentarea monosimptomatică; sd. izolat clinic)

Diseminarea în spaţiu, demonstrată prin:

  

1. RM sau

  

2. >= 2 leziuni sugestive la ex. RM + LCR pozitiv şi

  

Diseminarea în timp, demonstrată prin:

  

1. RM sau

  

2. Al doilea puseu

5.

Progresie neurologică insidioasă sugestiva pentru SM

Progresie a bolii timp de 1 an (documentata retrospectiv sau prospectiv) şi

  

2 din următoarele:

  

a. RM pozitiv (9 leziuni T2 sau >=4 leziuni T2 şi PEV modificate)

  

b. RM medular pozitiv (>=2 leziuni focale)

  

c. LCR pozitiv

Criteriile revizuite Mc Donald pun accentul pe obiectivarea clinica a leziunilor şi oferă evidenta diseminării în timp şi spaţiu. Criteriile utilizează examene paraclinice suportive, pentru a grăbi stabilirea diagnosticul şi pentru a elimina diagnostice fals-pozitive sau fals-negative. Ele pun accent asupra specificităţii şi mai puţin a sensibilităţii metodelor de diagnostic, precum şi a necesităţii de a elimina conceptul de: "cea mai buna explicaţie pentru diagnostic pentru clinica". Totodată, ele "liberalizează" realizarea anumitor criterii paraclinice (IRM şi LCR) considerate anterior absolut necesare.
Diagnosticul diferenţial
O serie de afecţiuni foarte diverse pretează adesea la confuzii cu SM. De aceea, etapa de diagnostic diferenţial este extrem de importantă. În acest sens trebuie luate în discuţie cel puţin următoarele tipuri de maladii:
A. Boli considerate a fi variante ale SM
- scleroză concentrică Balo
- demielinizarea subpială diseminată
- neuromielită optică
- variantă Marburg a SM acute
- SM pseudotumorală
- leucoencefalopatia lacunară concentrică
- scleroză mielinoclastică difuză (boala Schilder)
B. Boli care seamănă clinic cu SM
alte boli inflamatoare (infecţioase şi non-infecţioase)
- encefalitele/encefalomielitele postinfecţioase (postvaccinale)
- encefalomielită acută diseminată (ADEM)
- leucoencefalită acută hemoragică
- mielită acută transversă
- infecţii spirochetale (neuroborelioza, sifilis)
- infecţii cu retrovirusuri (HIV-1, HTLV-1)
- infecţii cu virusuri herpetice
- metastaze septice
- infecţii cu Chlamydia pneumoniae
- bruceloză
- meningită cronică
- boala Behcet
- sarcoidoză
- lupusul eritematos diseminat şi alte boli de colagen
- sindromul antifosfolipidic
- sindroame paraneoplazice
tulburări metabolice şi endocrine:
- disfuncţii tiroidiene
- deficitul de vitamină B12
- deficitul de vitamină E
- deficitul de folaţi
- homocisteinemia
- mielinoliză osmotică (mielinoliză centrală pontină)
boli genetice şi neurodegenerative
- leucodistrofiile (în particular adrenoleucodistrofia)
- ataxiile primare
- sindromul malformaţiilor cerebrovasculare
- vasculopatia cerebroretiniană hereditară
- bolile enzimatice lizozomale
- bolile peroxizomale
- boala Wilson
- boala neuronului motor
boli neoplazice
- limfomul intravascular (angioendoteliomatoza neoplazică)
- metastazele din SNC
- tumori cerebrale primare
anomalii structurale cranio-cerebrale şi ale coloanei vertebrale
- chisturi arahnoidiene
- arahnoidite
- malformaţia Arnold Chiari
- discopatiile vertebrale
- siringomielia/siringobulbia
boli toxice
- leucoencefalopatia postchimioterapie
- leziuni de iradiere
- nevrita subacută mielo-optică (toxicitatea la clioquinol)
- intoxicaţia cu tricloretilen
C. Boli sau anomalii structurale ale căror modificări RMN seamănă cu cele din SM
- leucoencefalita multifocală progresivă (LEMP)
- cele mai multe dintre bolile inflamatoare de mai sus şi leucodistrofiiile
- boala de vase mici (cel mai adesea determinată de HTA cronică) cu diferitele ei forme anatomo-clinice: lacunarism cerebral, boală Binswanger
- embolii cerebrale multiple
- migrenă
- vasculite ale SNC
- leucomalacia periventriculară
- CADASIL
- lărgirea spaţiilor Virchow-Robin (în afecţiunile de mai sus, în îmbătrânirea normală sau izolat)
Criterii de improbabilitate a diagnosticului
Prezenţa oricăruia dintre următoarele criterii nu exclude diagnosticul de SM, dar îl face foarte improbabil şi impune investigaţii suplimentare de diagnostic diferenţial:
1. antecedente heredo-colaterale de suferinţă neurologică
2. debut la sub 15 sau peste 55 de ani
3. simptome şi semne sugestive pentru leziune unică a sistemului nervos
4. leziune spinală cu nivel clinic cert
5. sd. spinal pur (fără afectare supraspinală)
6. semne de afectare de neuron motor periferic
7. tablou clinic pur psihiatric
8. tablou clinic de hemiplegie
9. boală continuu progresivă de la debut
10. absenţa benzilor oligoclonale în LCR
B. Clasificarea formelor de SM funcţie de evoluţia clinică
- Forma recurent-remisivă (SMRR)
Se caracterizează prin pusee clinic certe, cu recuperare clinică completă sau incompletă (cu sechele). Unele pusee pot să nu aibă deloc recuperare clinică, între pusee, deficitele neurologice se datorează acumulării sechelelor, fără progresie clinică.
Recidivă (recurenţă, recăderea sau puseul): semne clinice noi sau reapariţia celor anterioare, cu durată de minim 24 de ore. Recidivele tipice se instalează de obicei în câteva zile, durează câteva săptămâni/luni şi apoi sunt urmate de remisiune. Dintre posibilele variante clinice menţionate mai sus, 3 tipuri de recăderi sunt aproape tipice în SM: nevrita optică, mielopatia (adesea manifestată doar prin sindrom senzitiv cu nivel superior, la care se asociază în formele mai severe deficit motor de tip paraparetic, mai rar tetraparetic, cu tulburări de mers şi instabilitate) şi anomalii de trunchi cerebral.
Remisiunea: recuperarea completă sau parţială (cu deficite reziduale), dar caracterizată prin lipsă de progresie a semnelor clinice.
După mai multe recăderi, cei mai mulţi pacienţi pot prezenta unele deficite reziduale, precum: reducere moderată a acuităţii vizuale la un ochi, diplopie, imperfecţiuni ale mişcărilor conjugate ale globilor oculari, prezenţa reflexelor patologice caracteristice sindromului piramidal, dificultăţi de mers, scăderea sensibilităţii proprioceptive la membrele inferioare (în particular cea vibratorie), disurie.
Forma recurent-remisivă de SM (SMRR) este cea mai frecventă formă clinică (60-70% cazuri); ea apare mai frecvent la femei (F:B = 1,8) şi debutează cel mai adesea în jurul vârstei de 30 ani.
- Forma secundar progresivă (SMSP)
Se caracterizează prin recuperare parţială după pusee şi progresie continuă întreruptă sau nu de pusee, ocazional cu faze de platou. Reprezintă transformarea tipului recurent-remisiv, după în medie 10 ani de evoluţie. Unele caracteristici ale formelor de SMRR pot identifica riscul crescut al anumitor pacienţi de a evolua către o formă de SMSP: vârsta mai înaintată la debut (peste 35 ani) şi debutul cu determinări multiple (în special cu tulburări motorii şi sfincteriene); mai mult de două recăderi în primul an; creşterea frecvenţei recăderilor în ultimii ani de evoluţie a bolii; remisiune slabă după recăderi; atingerea unui scor EDSS > 3,5 la un moment dat al evoluţiei; scor EDSS > 3 după primii 3 ani de evoluţie; deficite moderate de tip piramidal; prezenţa unui mare număr de leziuni la examenul IRM. În sfârşit, s-a constatat ca eticheta de SM benigna (pacienţi cu boala evoluând de peste 10 ani şi care au EDSS 2) este temporara de cele mai multe ori, deoarece 50-70% din pacienţii consideraţi a aparţine acestei entităţi dezvolta faza secundar progresiva.
- Forma primar progresivă (SMPP)
Se caracterizează prin progresie continuă de la debut, ocazional cu faze de platou şi ameliorări minore, temporare. Acesta formă are distribuţie relativ egală între sexe, debutează în jurul vârstei de 40 ani şi afectează mai frecvent şi mai sever, încă de la debut, măduva spinării.
- Forma progresivă cu recurenţe (SMPR)
Caracterizată prin progresie continuă de la debut, dar cu episoade acute de agravare a tabloului clinic, cu sau fără recuperare completă. Este de fapt o formă particulară în care poate evolua forma primar progresivă, dar importantă din punct de vedere terapeutic (v. mai jos).
În funcţie de severitatea clinică, se mai descriu, ca forme particulare de SM, o variantă malignă (formă rapid progresivă, cu invaliditate severă sau deces în timp relativ scurt de la debut) şi una benignă (mai mult o apreciere prognostică decât o formă clinică propriu-zisă, diagnosticată atunci când la peste 10 ani de la debut nu există agravare clinică sau nu s-a depăşit scorul EDSS de 3).
După stabilirea diagnosticului pozitiv de scleroză multiplă şi a formei sale evolutive, astăzi este obligatoriu pentru orice medic neurolog, să facă evaluarea gradului de invaliditate a pacientului conform scorului EDSS (Kurtzke Expanded Disability Status Scale), această evaluare fiind necesară atât pentru aprecierea prognosticului evolutiv al pacientului, dar cel puţin în egală măsură pentru că reprezintă un criteriu important în stabilirea unei conduite terapeutice optime.
- Sindromul clinic izolat ("Clinically Isolated Syndrome", CIS)
Sindromul Clinic Izolat se defineşte un prim episod neurologic care durează cel puţin 24 de ore, având substrat inflamator/demielinizant la nivelul SNC. CIS poate fi monofocal (un singur semn sau symptom neurologic - ex. nevrita optica-datorat unei singure leziuni SNC) sau multifocal (mai multe semne sau simptome neurologice - ex. nevrita optica însoţită de hemipareză - datorate mai multor leziuni SNC) (9-11).
Pacienţii cu sindrom clinic izolat (CIS) pot dezvolta SM clinic definită (SMCD); majoritatea pacienţilor cu CIS evaluaţi prin RMN lunar au dezvoltat SM îndeplinind criteriile Mc Donald în următoarele 3 luni de la evaluarea iniţială.
Forme clinice mai frecvente de CIS sunt: nevrita optică retrobulbară, mielita, oftalmoplegia internucleară, parapareza, simptome sensitive, diplopie, dizartrie, hemipareza, crize comiţiale, semnul Lhermitte. Studii clinice au arătat că pacienţii cu CIS se prezintă cu nevrită optică în 21% dintre cazuri, semne de tracturi lungi în 46% dintre cazuri, 10% cu semne de trunchi şi 23% cu afectare multifocală.
Pacienţii cu CIS manifestat ca nevrită optică retrobulbară sau mielită transversă au un risc specific (ca forme de CIS) de a evolua spre SMCD în funcţie de elementele de context clinic şi demografic specifice pacientului respectiv. Astfel, risc crescut de evoluţie spre SMCD pentru nevrita optica vor avea adulţii tineri, femeile, cei cu nevrita optica unilaterala, durere oculara şi papila optica normala, în timp ce nevrita optica apăruta la copii, bărbaţi, localizata bilateral, nedureroasa şi insotita de edem papilar va avea un risc mai mic de evoluţie spre SMCD. În ceea ce priveşte mielita transversă, risc crescut de conversie spre SMCD vor avea pacienţii cu mielita transversă incomplete, simptome asimetrice şi leziune spinala mai mica şi fără edem, iar risc scăzut pacienţii cu mielita transversă completa, simptome simetrice, multisegmentara şi însoţită de edem.
Elementul important de apreciere a riscului de conversie spre SMCD în cazul unui CIS este aspectul IRM. În cazul nevritei optice, normalitatea RMN se asociază cu un risc de a face SMCD de 22%, în timp ce prezenta semnelor RMN creste riscul la 56%. CIS insotit de semne RMN sugestive pentru SM fac 83% SMDC la 10 ani, în timp ce CIS fără modificări RMN sugestive de SM doar 11% SMDC la 10 ani.
Diagnosticul diferenţial al CIS. Ocazional CIS, având chiar şi modificări RMN asemănătoare celor din SM, poate fi manifestarea de debut a altor boli: LES, sindrom de anticorpi antifosfolipidici (APS), sindromul Sjogren etc. De aceea, se impun pentru diagnosticul diferenţial teste serologice specifice (ANA, C3, C4, anticorpi antifosfolipidici - deşi nici acestea nu sunt discriminative deoarece pozitivitatea unora dintre ele (ANA) este intâlnită şi în SM) sau ex. LCR imunologice (benzile oligoclonale în l.c.r. ± expansiunea intratecală clonală a limfocitelor B). Pentru diferenţiere se recomandă urmărire clinică şi radiologică conform criteriilor de diseminare în timp şi spaţiu revizuite şi elucidarea prin examene specifice clinice şi paraclinice a altor manifestări care ar sugera diagnostice alternative.
Privind diseminarea în timp şi spaţiu IRM, au fost propuse noi criterii (Swanton, 2007) care simplifică DIS (prezenţa a >1 leziune T2 în 2 regiuni -periventricular, juxtacortical, infratentorial, spinal) şi cresc flexibilitatea precizării DIT (presupun apariţia unei singure noi leziuni T2, fără necesitatea prizei de Gd, faţă de RMN baseline realizat oricând faţă de CIS, dar ele necesită a fi validate pe termen lung înainte de a fi adoptate.
Tratamentul precoce al SM iniţiat în stadiul de CIS are ca şi scop scăderea activităţii inflamatorii şi reducerea afectării axonale - prezentă frecvent încă din stadiile timpurii ale bolii. Tratamentul imunomodulator în stadiul de CIS se iniţiază (după demonstrarea diseminării sub-clinice RMN şi eventual a profilului oligoclonalal IgG în LCR, acestea ÎN ABSENTA altor afecţiuni ce ar putea fi responsabile de tabloul clinic) conform criteriilor Multiple Sclerosis Consortium Group (2004, 2008) de iniţiere a terapiei imunomodulatoare în stadiul de CIS: simptome clinice cu impact funcţional care nu regresează suficient după două luni de la tratamentul cu corticoizi; incărcătura lezională (IRM cerebral) cu mai mult de 6 leziuni; noi leziuni inflamatorii RMN (priza de Gd sau creştere număr leziuni T2) demonstrată cu ajutorul unei noi examinări RMN peste şase luni de la CIS (22,23).
În prezent există mai multe studii de faza III care au demonstrat eficacitatea tratamentului imunomodulator în a scădea rata de conversie a CIS la SM CD: CHAMPS (Avonex), BENEFIT (Betaferon, Betaseron), PRECISE (Copaxone), ETOMS (Rebif). Medicamentele imunomodulatoare ce se pot prescrie la pacienţii cu CIS sunt listate mai jos (în funcţie de stadiul înregistrării).
În ceea ce priveşte reevaluarea periodică a pacienţilor cu CIS, conform Ghidului Platformei Europene pentru SM (EMSP), exista recomandarea facultativă ca CIS să beneficieze de supraveghere clinică şi imagistică mai frecventă ca SM CD, aceasta având ca scop determinarea cât mai precoce a elementelor ce-ar semnala conversia CIS la SM (24).
- Neuromielita Optica (boala Devic)
Dintre afecţiunile considerate până de curând variante de scleroza multipla neuromielita optica (NMO, boala Devic) constituie o entitate aparte (12). Odată cu progresele în domeniul imunologic şi histo-patologic s-au definit noi criterii de diagnostic. Este o afecţiune rara, inflamatorie demielinizanta, idiopatica, cu mecanism autoimun, caracterizata prin nevrita optica bilaterala şi dezvoltarea subsecventa a mielitei transverse într-un interval de câteva zile sau săptămâni. Raportul femei:bărbaţi (9:1) este mai crescut comparativ cu cel din scleroza multipla (2:1). Boala Devic poate fi monofazica, adică având un singur episod urmat de remisiune permanenta. Cercetările au dovedit însă ca mai mult de 85% din cazurile de neuromielita optica (NMO) au o evoluţie cu recăderi, exprimata prin atacuri recurente de nevrita optica sau de mielita transversă. Acestea survin în aproximativ 55% din cazuri în primul an şi în 90% în primii 5 ani. Evoluţia secundar progresiva este neobişnuita. Aspectul RM al măduvei spinării reprezintă cea mai importanta metoda de a stabili diagnosticul de NMO: la debutul mielitei acute examenul RM releva o leziune hiperintensa T2 ce se extinde de-a lungul a mai mult de trei segmente vertebrale, atunci este foarte probabil ca pacientul are o boala ce aparţine spectrului de boli al NMO. Leziunea ocupa aproape toata aria transversă a măduvei, se poate extinde de-a lungul mai multor segmente vertebrale (pana la 15 segmente), cu edem al măduvei şi poate capta Gd, variabil. Antigenul ţinta în NMO este canalul de apa aquaporina-4, iar markerul specific al bolii este prezenta anticorpilor IgG împotriva canalului de apa AQ4, marker ce este 73% sensibil şi 90% specific pentru diagnosticul definit de NMO. Prezenta anticorpilor IgG antiAQ4 are rol atât în confirmarea diagnosticului de NMO cât şi în aprecierea prognosticului, prezenta lor fiind un indiciu pentru posibile recăderi. Criteriile revizuite de diagnostic (Clinica Mayo, 2006) impun prezenta a 2 criterii absolute şi a cel puţin 2 din cele 3 criterii suportive (12):
Criterii absolute: 1. nevrita optica; 2. mielita transversa.
Criterii suportive: 1. leziune spinala contigua cu lungime de mai mult de 3 segmente vertebrale, vizibila la examenul IRM spinal; 2. IRM cerebral la debut ce nu îndeplineşte criteriile pentru scleroza multipla; 3. test pozitiv al anticorpilor împotriva AQP-4.
Aceste criterii sunt 99% sensibile şi 90% specifice în a diferenţia NMO de SM ce debutează cu nevrita optica sau sindrom mielitic. În 2008, la WCTRIMS (Montreal) a fost propus ca nou criteriu absolut excluderea unei afecţiuni imunologice (ex. LES, Sd Sjogren, sindromul de anticorpi antifosfolipidici) care ar putea explica clinica şi imagistica. Acest criteriu NU exclude asocierea, rara, a celor doua entităţi (NMO şi boala autoimuna). Susţinerea acestei asocieri necesita însă documentare susţinuta.
Odată cu dezvoltarea testului de identificare a anticorpilor specifici NMO-lgG, spectrul tulburărilor reunite sub denumirea de boala Devic s-a extins. În prezent, se descriu următoarele forme clinice:
1. Boala Devic standard (completa) care respecta toate criteriile de diagnostic: prezenta simultana sau afectarea consecutiva a nervilor optici a măduvei spinării cu status pozitiv al anticorpilor împotriva canalului de apa AQP-4, iar în absenta anticorpilor vor fi utilizate aspectele clinice şi radiologice pentru a stabili diagnosticul;
2. Forme limitate (incomplete) de boala Devic: evenimente repetate de nevrita optica sau mielita acuta transversa cu status pozitiv al anticorpilor împotriva canalului de apa AQP-4;3. Nevrita optica sau mielita acuta asociata cu boli sistemice autoimune (lupus eritematos sistemic, sindrom Sjogreen, sindrom de anticorpi antifosfolipidici, s.a);4. Nevrita optica sau mielita asociata cu leziuni specifice în anumite zone ale substanţei cerebrale - cum ar fi hipotalamusul, nucleii periventriculari sau trunchiul cerebral.
TRATAMENT
Deoarece, în pofida volumului enorm de cercetări făcut în ultimii 10-15 ani cu scopul de a elucida etiologia SM, cunoştinţele noastre actuale sunt încă destul de departe de a preciza o cauză a acestei maladii, nu există încă un tratament etiologic care să determine vindecarea afecţiunii. Cunoaşterea lanţului complex de evenimente patogenice, în continuă dezvoltare, a putut însă să stea la baza dezvoltării unor posibilităţi terapeutice care, în anumite condiţii (formă evolutivă, momentul introducerii terapiei), cresc şansele unei bune părţi dintre pacienţi de a li se modifica evoluţia naturală a bolii, în sensul alungirii distanţei dintre recăderi, a scurtării duratei şi diminuării severităţii puseului, a reducerii acumulării de leziuni cerebrale (obiectivată imagistic prin IRM), întârzierii virajului spre formă secundar progresivă a SMRR şi uneori a încetinirii invalidării neurologice (v. mai jos). În prezent, posibilităţile terapeutice pe care le avem la dispoziţie se pot grupa în următoarele categorii (14-18, 22-24):
A. Tratamente care modifică evoluţia bolii
A.1. Imunomodulator
A.2. Imunosupresor
B. Tratamentul puseului
C. Tratamentul simptomatic şi recuperator
Recomandările de tratament se bazează pe datele curente de eficacitate provenind din studii clinice, acestea stind la baza inregistrarii de către diferitele autorităţi medicale a diferitelor produse. Aceste date se clasifică în "Nivele de evidenţă" în funcţie de tipologia şi complexitatea metodologică a studiului clinic (Tabel 2).
Tabel 2. Nivele de Recomandare în funcţie de tipul de studiu clinic modificat după (14)
Nivel de Recomandare:
A - stabilit ca efectiv/inefectiv/nociv - în funcţie de parametru şi populaţie (necesită cel puţin 1 studiu Clasa I sau 2 studii concludente Clasa II)
B - probabil ca efectiv/inefectiv/nociv - în funcţie de parametru şi populaţie (necesită cel puţin 1 studiu de Clasa II sau 3 studii Clasa III concludente)
C - posibil ca efectiv/inefectiv/nociv - în funcţie de parametru şi populaţie (necesită cel puţin 2 studii concludente Clasa III)
U - nedovedit (dovezi insuficiente sau neconcludente)
Încadrarea tipurilor de studii în Clase:
Clasa I - studiu clinic prospectiv, randomizat, controlat, cu evaluare "mascata" a parametrilor de evoluţie, în o populaţie reprezentativa. Necesita: a. Definirea clara a parametrilor urmăriţi de evaluare a evoluţiei ("primary outcome"); b. definirea clara a criteriilor de includere/excludere; c. numărul de pacienţi "dropouts" sau "crossover" să fie suficient de mic pentru a avea un impact de influenta (bias) potenţial minim asupra rezultatelor; d. caracteristicile la baseline sunt echivalente între diferitele grupuri de tratament, sau prin ajustarea statistică a diferenţelor
Clasa II: Studiu prospectiv de cohorta în o populaţie reprezentativa, cu evaluare "mascată" a parametrilor de evoluţie, care îndeplineşte criteriile a-d de mai sus, SAU studiu clinic randomizat in o populaţie reprezentativa căruia ii lipseşte unul dintre criteriile a-d.
Clasa III: oricare alt studiu controlat (incluzând studii de istorie naturală bine definită ale populaţiei martor, sau pacienţii ca fiind propriul grup control) în o populaţie reprezentativa, în care evaluarea evoluţiei este independentă de tratamentul pacientului.
Clasa IV: studii necontrolate, serii de cazuri, prezentări de cazuri, sau opinia experţilor.
A. Tratamente care modifică evoluţia bolii
În prezent, pe plan internaţional sunt acceptate ca fiind medicamente care modifică evoluţia bolii următoarele:
a. imunomodulatoare:
- interferonul beta 1a (REBIF), cu administrare s.c. 3 doze pe săptămână
- interferonul beta 1a (AVONEX), cu administrare i.m. 1 doză pe săptămână
- interferonul beta 1b (BETAFERON, EXTAVIA), cu administrare s.c. 1 doză la 2 zile
- glatiramerul acetat (COPAXONE) cu administrare s.c. câte 1 doză în fiecare zi
b. anticorpi monoclonali:
- natalizumab (TYSABRI) cu administrare în piv, 1 cură la 4 săptămâni
c. imunosupresoare: - mitoxantrona (Novantrone)
Alte forme de tratament imunomodulator sau imunosupresor care pot fi folosite în tratamentul sclerozei multiple in situaţii particulare (v. mai jos) nu sunt încadrate şi înregistrate de către autorităţile naţionale şi internaţionale, în concordanţă cu rezultatele studiilor clinice desfăşurate până în prezent, ca agenţi care modifică evoluţia bolii.
Datorită proprietăţilor complexe, care privesc atât beneficiile terapeutice cât şi reacţiile secundare şi limitele de utilizare ale medicamentelor de mai sus, experţii în domeniu au stabilit o serie de principii care să ghideze folosirea lor, adoptate în forme specifice de unele societăţi naţionale de scleroză multiplă precum cele din SUA (NMSS), Canada, Austria, Germania, Elveţia, care sunt formulate după cum urmează (adaptate de Societatea de Neurologie din România la particularităţile ţării noastre):
- evaluarea diagnostică şi stabilirea indicaţiilor terapeutice trebuie făcută numai de către medici neurologi cu experienţă în îngrijirea pacienţilor cu scleroză multiplă (de preferat în centre medicale specializate, acolo unde acestea există!);
- iniţierea terapiei cu un imunomodulator este recomandată cât mai curând după stabilirea diagnosticului de certitudine conform criteriilor McDonald de scleroză multiplă având evoluţie cu recurenţe, şi poate fi luată în discuţie la pacienţi selecţionaţi după criterii suplimentare (v. mai jos) - pacienţii care au suferit un prim puseu care au risc crescut pentru a dezvolta scleroză multiplă;
- accesul pacienţilor nu trebuie limitat de frecvenţa recăderilor, vârstă şi nivel de dizabilitate (însă în limitele pentru care sunt înregistrate de către autorităţile naţionale indicaţiile şi contraindicaţiile fiecărui tip de medicament);
- pacientul trebuie să fie de acord cu supravegherea medicală pe termen lung;
- pacientului trebuie să i se explice în detaliu avantajele, dar şi limitele şi riscurile unui astfel de tratament;
- medicul curant trebuie să monitorizeze posibilele reacţii adverse;
- toate preparatele medicamentoase demonstrate ca fiind modificatoare ale evoluţiei bolii trebuie să fie accesibile, astfel încât decizia de a folosi unul sau altul dintre medicamente să se facă strict individualizat pe criterii medicale; există unele studii clinice care au demonstrat că pentru unele dintre aceste medicamente există un efect doză/beneficiu statistic semnificativ, ceea ce însă nu exclude individualizarea tratamentului;
- tratamentul nu trebuie oprit atâta timp cât asigurătorul evaluează că poate acoperi cheltuielile legate de tratament;
- terapia trebuie continuată timp îndelungat, nedefinit, cu excepţia următoarelor circumstanţe (oprirea tratamentului poate conduce la o revenire a activităţii bolii ca înainte de tratament):
- apare o lipsă clară a beneficiului terapeutic,
- apar efecte secundare intolerabile,
- date noi pun în evidenţă alte raţiuni de încetare a tratamentului,
- devin accesibile forme terapeutice mai bune;
- se recomandă că toate aceste forme terapeutice să fie incluse în programe terapeutice acoperite financiar de un terţ (sistem de asigurări de sănătate), astfel încât medicul şi pacientul să determine împreună, pe o bază individuală, medicaţia cea mai adecvată;
- trecerea de la un medicament la altul este permisă şi trebuie să fie posibilă dacă există o raţiune medicală pentru a o face (v. mai sus);
- terapia imunosupresoare cu mitoxantronă poate fi luată în discuţie doar la pacienţi selectaţi riguros, care fac o formă de boală agresivă cu recăderi cu evoluţie netă spre agravare sau la cei care nu răspund la imunomodulatoare;
- cele mai multe condiţii medicale concurente nu contraindică folosirea medicamentelor imunomodulatoare;
- nici una dintre formele de terapie de mai sus nu este aprobată pentru a fi folosită de către femei care doresc o sarcină, sunt însărcinate sau alăptează.
A.1. Tratamentul imunomodulator
1. Criterii de indicare a tratamentului imunomodulator: diagnostic de certitudine de SM, formă recurent-remisivă sau formă secundar progresivă (această din urmă formă având indicaţia înregistrată doar pentru unele dintre medicamentele menţionate mai sus); sindrom clinic izolat (CIS) (acesta are indicaţia înregistrată doar pentru unele dintre medicamentele menţionate).
Studii recente au demonstrat faptul ca iniţierea cât mai rapida a terapiei imunomodulatoare (în stadiul de CIS) poate reduce dizabilitatea pe termen scurt şi lung (9-11,23).
2. Contraindicaţii ale tratamentului imunomodulator:
- lipsa criteriilor de certitudine a diagnosticului de SM
- SM formă primar-progresivă
- tulburări psihiatrice, în special depresia medie sau severă (pentru interferon)
- sarcină în evoluţie
- alte afecţiuni: afecţiuni hematologice grave, afecţiuni hepatice grave, neoplazii
- intoleranţă la unul dintre medicamentele imunomodulatoare
Eşecul terapeutic din punct de vedere clinic la o forma de tratament imunomodulator a fost iniţial definit ca 2 sau 3 recăderi în 6 luni sau cel puţin 4 recăderi într-un an. Puseele singure sunt însă un criteriu mai puţin specific, pierderea unui punct EDSS la 6 luni având o specificitate mai mare pentru lipsa de răspuns la tratament.
Interferonul-Beta
Indicaţii:
1. formă recurent-remisivă a SM (la pacienţi cu recidive clinice): (Nivel de Recomandare A) (14)
2. formă secundar progresivă a SM (la pacienţi cu recidive clinice) doar pentru interferonul beta 1b, iar în cazul interferonului beta 1a cu administrare s.c. de 3 ori pe săptămână, doar în cazul formei de SMSP cu recăderi (Nivel de Recomandare A); în formă fără recidive, eficacitatea interferonului-beta este incertă (Nivel de Recomandare U) (14)
3. sindroame clinice izolate cu mare risc de a se converti în SM certă (indicaţie înregistrată în prezent pentru Avonex, Betaferon, Extavia şi Copaxone - Nivel de Recomandare A; pentru Rebif există în derulare studii clinice avansate pentru această indicaţie) (23,25).
Efecte:
1. scade frecvenţa puseelor (măsurate clinic sau prin IRM) (Nivel de Recomandare A) (14);
2. scade severitatea bolii (apreciată ca „încărcare" de leziuni în secvenţa T2 a examenului IRM) (Nivel de Recomandare A) (14);
3. Încetineşte rata de progresie a invalidităţii (Nivel de Recomandare B) (14).
Eficacitatea ar putea fi mai mare la pacienţi cu boală la debut sau la cei cu pusee frecvente.
Preparate, doze şi cale de administrare: Interferon beta-ib (Betaferon, Betaseron, Extavia):
- studiile clinice au demonstrat eficienţa sa clinică pentru SMRR cu scor EDSS = 0-5,5 şi pentru SMSP cu scor EDSS < 6,5
- 25 mcg (8 milioane UI) subcutan o dată la 2 zile
- este înregistrat la pacienţii cu SM după vârsta de 12 ani
Interferon beta-7a (Avonex)
- studiile clinice au demonstrat eficienţa sa clinică pentru SMRR cu scor EDSS = 0-5,0
- 30 mcg (6 milioane UI) intramuscular o dată pe săptămână -este inregistrat la pacienţii cu SM după vârsta de 12 ani Interferon beta-7a (Rebif)
- studiile clinice au demonstrat eficienţa sa clinică pentru SMRR cu scor EDSS = 0-5,0
- 44 mcg subcutan de 3 ori pe săptămână (se recomandă ca începerea tratamentului să se facă în prima lună cu 22 mcg subcutan de 3 ori pe săptămână, pentru a minimiza efectele secundare inerente iniţial)
- este inregistrat la pacienţii cu SM după vârsta de 12 ani
Calea de administrare nu influenţează fundamental eficacitatea tratamentului, dar poate influenţa profilul reacţiilor adverse (Nivel de Recomandare B) (14); în schimb, există rezultate din mai multe studii clinice care demonstrează existenţa unei relaţii doză/efect şi mai ales o creştere a eficacităţii în relaţie cu frecvenţa dozelor, ceea ce pare să favorizeze administrarea unor doze mai mari şi mai frecvente (Nivel de Recomandare B) (14,19). Aceste consideraţii sunt însă orientative şi nu exclud nici unul dintre preparatele medicamentoase a căror eficacitate clinică faţă de placebo a fost dovedită prin studii clinice (toate cele 3 medicamente au evidenţe de tip I A în acest sens), în cele din urmă criteriul fundamental în conduita terapeutică fiind individualizarea tratamentului în cadrul indicaţiilor admise şi înregistrate la Agenţia Naţională a Medicamentului, în funcţie în primul rând de eficacitatea sa; trebuie avute în vedere şi intensitatea reacţiilor secundare şi complianţa pacientului.
Apariţia anticorpilor la interferon beta este mai frecventă cu folosirea interferonului tip 1b decât cu tipul 1a, şi la doze mai mari (ceea ce de fapt din punct de vedere biologic este de aşteptat), dar semnificaţia lor clinică este incertă deoarece studiile au demonstrat că, în timp, nivelul titrului seric de anticorpi are tendinţ a să scadă, chiar semnificativ pe măsură ce tratamentul continuă să se desfăşoare neschimbat şi că medicamentele care sunt mai eficiente clinic au şi imunogenitate mai mare, neexistând o relaţie statistică absoluta între prezenţa anticorpilor şi eficacitatea clinică (criteriul major care de fapt primează în modul de realizare a tratamentului). Evaluarea nivelului de anticorpi este justificată a fi luată în discuţie doar în cazuri individuale particulare în care la un moment dat se constată o scădere obiectivă a eficacităţii clinice a unei anumite forme de interferon beta.
În alte condiţii, recomandarea actuală a experţilor în domeniu este că nu se justifică titrarea de rutină, sistematică, a anticorpilor la interferonul beta, indiferent de tipul său, ceea ce constituie şi recomandarea Societăţii de Neurologie din România (la fel ca şi în recomandările actuale ale American Academy of Neurology).
Privind anticorpii neutralizanţi ai interferonului beta, Ghidul EFNS (al cărui punct de vedere nu este şi al actualului Ghid al Societăţii de Neurologie din România, deoarece presupune costuri mari nejustificate de certitudinea semnificaţiei clinice şi nici de modul în care aceste rezultate pot influenta decizia terapeutica) are următoarele recomandări: 1. trebuie realizat screening pentru anticorpi ce se leagă de IFN beta (biding antibodies BABs) anterior dozării anticorpilor neutralizanţi (neutralizing antibodies NABs) (recomandare de nivel A); 2. Măsurarea BABs şi a NABs trebuiesc făcute în laboratoare speciale (recomandare de nivel A); 3. Testarea pentru NABs trebuie efectuata în primele 24 luni de terapie cu IFN beta (recomandare de nivel A); 4. Dacă sunt detectaţi NABs atunci dozarea lor trebuie repetată după 3-6 luni (recomandare de nivel A); 5. Terapia cu IFN-beta trebuie întreruptă la cei cu titruri crescute de NABs, mai ales dacă se menţin la o nouă dozare (recomandare de nivel A), dacă eficienţa medicamentului a scăzut semnificativ faţă de răspunsul terapeutic iniţial (26)
Glatiramer acetat
- studiile clinice au demonstrat eficienţa sa clinică pentru SMRR cu scor EDSS de 0-5,0
- are ca efecte:
1. scăderea frecvenţei puseelor (măsurate clinic sau prin IRM) (Nivel de Recomandare A) (14)
2. scăderea severităţii bolii (apreciată ca „încărcare" de leziuni în secvenţa T2 a examenului IRM) (Nivel de Recomandare A) (14)
3. Încetinirea ratei de progresie a invalidităţii (Nivel de Recomandare C) (14)
Spre deosebire de interferonul beta, glatiramerul acetat poate fi folosit la pacienţii cu depresie deoarece nu induce, de regulă, o astfel de reacţie secundară.
Dacă însă, la un moment dat în cursul tratamentului (precoce sau tardiv), apar reacţii urticariene extinse se recomandă oprirea glatiramerului acetat şi înlocuirea cu un alt imunomodulator (inclusiv o formă de interferon beta).
Nu există dovezi certe asupra eficacităţii sale în formele progresive de SM.
Preparatul Copaxone se administrează în doze de 20 mg zilnic, subcutan.
Imunoglobulinele g administrate intravenos reprezintă o altă formă de tratament imunomodulator, neînregistrată oficial de nici o autoritate naţională sau internaţională în domeniul terapeuticii ca modificatoare a evoluţiei bolii; de aceea pot fi indicate la pacienţi doar in situaţii particulare, cu asumarea de către medicul curant a responsabilităţii indicaţiei, posibil justificată când nici una dintre formele de tratament imunomodulator aprobate şi înregistrate ca atare de către autoritatea naţională (ANM şi MS) nu poate fi folosită din motive medicale obiective. În particular, această terapie poate scădea riscul recidivelor în primele 3-6 luni postpartum (perioada de risc crescut) în forma SMRR (scad frecvenţa puseelor şi numărul leziunilor ce captează gadolinium la IRM) (Nivel de Recomandare C) (14); există de asemenea rezultate ale unor studii care, in situaţii particulare, ar putea justifica utilizarea lor în forma secundar progresivă (beneficii mici în ameliorarea tabloului clinic şi scăderea progresiei bolii comparativ cu placebo ) (Nivel de Recomandare C) (14).
Urmărirea evoluţiei sub tratament a pacienţilor cu SM aflaţi sub o formă de tratament imunomodulator este recomandabil a se face prin:
- examen clinic o dată la 3 luni (sau ori de câte ori evoluţia clinică o impune)
- evaluarea scorului EDSS anual (sau ori de câte ori evoluţia clinică o impune)
- evidenţa anuală a numărului de recăderi clinice
- examen IRM cerebral anual (cel puţin în primii 2 ani de tratament, apoi doar atunci când există argumente medicale care să justifice indicaţia).
Eşecul tratamentului imunomodulator (27) (v. definiţia de mai sus a eşecului terapeutic), progresia continuă a bolii sau reacţii adverse severe -în aceste condiţii se iau în considerare:
- întreruperea tratamentului imunomodulator
- schimbarea medicamentului imunomodulator
- asocierea altor medicamente simptomatice
- asocierea corticoterapiei de scurtă durată
- administrarea unui medicament imunosupresor.
- natalizumab (Tysabri) este un anticorp monoclonal umanizat dirijat importiva a4-integrinei, un component al antigenului leucocitar VLA-4. Natalizumab-ul acţionează blocând pătrunderea celulelor imune în parenchimul SNC (20-23).
Aprobat în tratamentul SM în Comunitatea Europeana din iulie 2006, natalizumab-ul reduce activitatea bolii măsurata atât clinic (frecventa puseelor) cât şi radiologie (leziunile care fixează Gd sau leziunile T2 noi) (Nivel de Recomandare A) (20-24). Natalizumab-ul ameliorează parametrii de măsura a dizabilitatii (progresia EDSS şi încărcătura lezională IRM (hiperintensitati T2 şi hipointensitati T1) (Nivel de Recomandare A) (20).
Natalizumabul este înregistrat ca monoterapie în SM recurent remitenta - forma foarte activă, pentru următoarele grupuri de pacienţi având vârsta de cel puţin 18 ani:
- pacienţi cu SM recurent remitenta cu 2 sau mai multe pusee producând dizabilitate pe parcursul unui an, şi una sau mai multe leziuni captante de gadolinium sau o creştere semnificativă a încărcăturii lezionale T2 comparativ cu o examinare IRM anterioara.
- pacienţi cu activitate a bolii importanta deşi se afla sub tratament imunomodulator: cel puţin un puseu în ultimile 12 luni sub tratament şi cel puţin 9 leziuni hiperintense T2 la IRM cerebrală sau cel puţin o leziune gadolinofila (răspuns suboptim la terapie cu interferon beta sau glatirameracetat).
Nu este clarificat efectul natalizumab în SM-SP (nivel U), şi de aceea nu este recomandat a fi utilizat în aceasta forma (20).
Natalizumab-ul se administrează prin perfuzie i.v. o dată pe lună, într-un centru medical specializat în tratamentul SM.
În cazuri rare (risc 1/1000 persoane tratate un timp mediu de 17.9 luni) exista riscul ca la pacienţii trataţi cu natalizumab să apară leucoencefalita multifocală progresivă (LEMP) (20,21,24). Această afecţiune datorată infecţiei cu virusul JC apare de obicei pe parcursul tratamentului, după ce mai multe perfuzii lunare au fost realizate. De aceea, pacienţii trataţi cu natalizumab necesita evaluare în centru specializat, periodic sau pentru orice agravare sub tratament.
Având în vedere riscul de infecţii cu oportunişti, inclusiv cu virusul JC, experţii recomanda un număr de măsuri care să scadă acest risc (34,35). Acestea cuprind trei direcţii, care vor fi detaliate mai jos: 1.selectarea corecta a pacientului; 2. teste pre-tratament; 3. perioada de "washout" după terapiile imunomodulatoare sau imunosupresoare anterioare (34,35).
1. Astfel, în afara criteriilor de selecţie pentru tratament care ţin de activitatea bolii enumerate mai sus, pacientul selectat pentru tratament trebuie să fie imunocompetent, cu o hemo-leucograma normala, iar prezenta infecţiilor trebuie exclusa. Prezenta datelor anamnestice de malignităţi hematologice sau infecţie HIV contraindica tratamentul cu natalizumab. Pacientul trebuie informat cu privire la riscurile şi beneficiile tratamentului cu natalizumab, inclusiv asupra riscului de infecţii cu oportunişti.
2. Înainte de începerea tratamentului, trebuie revăzute criteriile diagnostice pentru SM şi trebuie realizat un examen IRM. Acesta are ca şi scop obţinerea unei examinări de referinţa înainte inceperii tratamentului, cât mai ales excluderea altor entităţi ce ar putea fi responsabile de "leziuni atipice" cerebrale şi ar putea mima SM. În general, examenul hematologic sanguin standard este suficient înaintea iniţierii tratamentului, însă în cazuri selectate pot fi realizate şi dozări ale limfocitelor CD4 şi CD8.
3. Dacă pacientul a fost anterior tratat cu IFN-(3 sau glatiramer acetat, natalizumab-ul poate fi administrat numai după un interval liber de 14 zile de la aceste tratamente. Dacă pacientul a fost anterior tratat cu imunosupresoare, intervalul de timp liber de tratament până la prima administrare de natalizumab trebuie să fie 3 luni (pentru imunosupresoarele echivalente cu azatioprina) şi de 6 luni după tratamentul cu mitoxantrona sau ciclofosfamida.
Odată ce tratamentul cu natalizumab a fost iniţiat, pacienţii trebuie reevaluaţi periodic, în principiu o data la 3 luni interval, în cadrul centrului specializat în diagnosticul şi tratamentul SM. În cadrul evaluării clinice, o atenţie speciala trebuie acordata funcţiilor cognitive şi neuropsihologice: prezenta unor simptome ca afazia, apraxia, cecitatea corticala trebuie să reprezinte elemente clinice de alarma privind posibila existenta a LEMP. În cazul în care aceasta este suspectată pe baze clinice sau radiologice, tratamentul cu natalizumab necesită a fi întrerupt şi o evaluare imagistică (IRM) şi biologică (puncţie lombară pentru investigarea prin realizarea PCR de ADN viral a eventualei infecţii cu virusul JC în LCR). Dacă, în pofida suspiciunii ferme de LEMP, examenul PCR este negativ, biopsia cerebrală trebuie luată în discuţie.
Dacă, pe parcursul tratamentului cu natalizumab, pacientul prezintă o agravare clinica, trebuie clarificat de către specialistul neurolog dacă aceasta este compatibila cu un puseu. În cazul în care este vorba de puseu în cadrul SM, acesta va fi tratat cu corticoizi iv ca un puseu obişnuit în cadrul bolii cunoscute (SM).
Deoarece există date recente care sugerează, în cazuri rare, o posibilitate a apariţiei puseului inflamator la începerea tratamentului cu natalizumab, se recomandă ca pacientul ce va fi tratat cu natalizumab să se afle în afara unei recăderi la debutul acestui tratament (28). Astfel, dacă pacientul candidat la tratamentul cu natalizumab a prezentat recent recădere în cadrul SM, este recomandat ca aceasta să fie tratata conform protocolului de tratament al puseului (corticoizi iv) înainte de începerea tratamentului cu natalizumab (29).
La 6% dintre pacienţii trataţi cu natalizumab pot apărea anticorpi neutralizanţi, iar titrul acestora poate persista (21). Prezenta acestor anticorpi s-ar asocia cu o eficacitate mai mica a tratamentului şi cu apariţia reacţiilor adverse legate de perfuzie. În contextul actual logistic al tarii noastre, recomandarea prezentului ghid este aceea de a realiza teste pentru anticorpii neutralizanţi pentru natalizumab numai în cazul în care exista o eficacitate scăzută a tratamentului (recăderi ale bolii la pacientul tratat).
De la înregistrarea sa, noi date privind eficacitatea şi profilul de siguranţa completează în mod constant aspectele privind raportul risc-beneficiu pentru natalizumab (20). Exista, în prezent, în curs mai multe programe de farmacovigilenţă şi de management al profilului de risc în Comunitatea Europeana şi SUA, care contribuie la completarea datelor privind acest medicament. Medicii implicaţi în prescrierea tratamentului cu natalizumab trebuie să revadă periodic noile date de farmacovigilenţă şi monitorizare clinico-farmacologică pentru această terapie (24).
Aceste studii de urmărire de mare anvergura vor clarifica în viitor:
- incidenţa, factorii de risc şi metodele de diagnostic precoce ale LEMP la pacienţii trataţi cu natalizumab în monoterapie;
- stabilirea unor predictori ai răspunsului terapeutic la natalizumab;
- stabilirea perioadei optime şi necesare de tratament;
- evaluarea terapiilor adaptate după oprirea tratamentului cu natalizumab (din motive de intoleranta sau lipsa de răspuns);
- evaluarea metodelor optime de definire a statutului de imunocompetent înainte şi în timpul terapiei cu natalizumab;
- relaţia răspunsului la tratament cu prezenta anticorpilor neutralizanti, frecvenţa şi efectelor lor clinice, validarea unor metode de testare pentru aceştia.
Nu există în prezent modalitatea de a prezice care dintre pacienţii trataţi cu natalizumab se afla la risc pentru a dezvolta LEMP, în afara celor cu un grad de imunodepresie. Deasemenea, în lipsa unor teste care ar determina apariţia LEMP în stadii incipiente, vigilenta clinica este elementul recomandat pentru a diferenţia simptomatologia aparţinând LEMP de cea în cadrul SM (30-35).
Testarea de rutină pentru ADN viral JC în lichidul cefalorahidian al pacienţilor cu SM nu se justifică (30-32).
Testarea PCR pentru ADN viral JC este considerata a avea o specificitate apropiata de 100%, însă o sensibilitate de doar 60-80%; de aceea, în cazul în care LEMP este suspectata pe baze clinice şi radiologice şi primul PCR de ADN viral este negativ, se recomandă repetarea acestuia în evoluţie. Uneori, PCR pentru virusul JC poate fi pozitiv în LCR-ul pacienţilor cu SM în absenta LEMP, de aceea diagnosticul de LEMP nu poate fi precizat decât prin coroborarea criteriilor clinice, radiologice şi biologice (32). Tratamentul LEMP implica folosirea plasmaferezei pentru eliminarea natalizumabului (metoda care ar putea duce şi la eliminarea anticorpilor antivirali scăzând astfel reacţia imuna la prezenta virusului; totuşi, în cazurile raportate prezenta anticorpilor anti-virus JC in titru mare nu este protectiva împotriva infecţiei); recunoaşterea şi tratamentul cu corticoizi al sindromului de reconstituitie imuna, dacă el exista (complicaţie care poate apărea la oprirea tratamentului imunosupresor la pacientul imondeprimat); tratamentul cu corticoizi iv şi imunoglobuline iv. (33). Acestea trebuie realizate numai sub supraveghere în centru specializat.
A.2. Tratamentul imunosupresor
Indicaţii: în forma secundar progresivă a SM sau în cazul eşecului tratamentului imunomodulator.
Mitoxantrona este în prezent singurul imunosupresor demonstrat şi înregistrat oficial de către FDA în SUA (şi de către alte autorităţi naţionale) ca modificator al evoluţiei SM; acest imunosupresor scade frecvenţa puseelor şi/sau invaliditatea clinică şi ameliorează aspectul RMN al leziunilor în formele foarte active de SM recurentă, SM secundar progresivă şi SM progresiv-recurentă (Nivel de Recomandare B), dar cu riscul reacţiilor adverse importante hematologice şi al cardiotoxicităţii severe. În general însă, dacă indicaţia terapeutică şi evaluarea clinică şi biologică sunt riguros realizate, mitoxantrona este un medicament bine tolerat. Doza este de 12 mg/m2 suprafaţa corporala, intravenos o dată la 3 luni, cu o doză maximă cumulativă de 140 mg/m2, sub monitorizarea atentă (începând din perioada pre-tratament pentru stabilirea indicaţiei!) a funcţiei cardiace, hemogramei şi funcţiei hepatice (în total 8-12 doze în 2-3 ani) (24).
Alte tratamente imunosupresoare nu au demonstrat până în prezent prin studii controlate, eficacitatea în sensul modificării favorabile a evoluţiei SM. De aceea, ele pot fi folosite doar în cazuri individuale în care medicul curant îşi asumă responsabilitatea indicaţiei şi a supravegherii siguranţei şi eficacităţii tratamentului.
Azatioprina în doze de 100-200 mg/zi scade modest rata recurenţelor SM, fără a influenţa semnificativ progresia bolii (Nivel de Recomandare C) (14). Nu se recomandă utilizarea ei de rutină în această boală, fiind un medicament de linia a doua. Este utilizat şi ca medicaţie de asociere la un regim de bază de interferon beta sau glatiramer acetat, fără însă ca această utilizare să se bazeze pe evidenţe de clasa I sau II.
Metotrexatul în administrare orală în doze cuprinse între 7,5 şi 20 mg o dată pe săptămână ar putea influenţa favorabil evoluţia bolii în formele progresive de SM (ameliorează modest afectarea la nivelul membrelor superioare la pacienţii care folosesc căruciorul, fără a influenţa totuşi scorul EDSS sau leziunile vizibile în secvenţa T2 a examinării IRM) (Nivel de Recomandare C) (14). Este utilizat adesea ca medicaţie de asociere la un regim de bază de interferon beta sau glatiramer acetat, fără însă ca această utilizare să se bazeze pe evidenţe de clasa I sau II.
Ciclofosfamida în administrare i.v. ar putea fi utilă la pacienţi tineri cu forme active progresive de SM, în puls-terapie repetată lunar (perfuzie unică cu 800 mg/m2 sau mai mult, până la o scădere controlabilă a numărului total de leucocite). Problema majoră a unei astfel de terapii este profilul de siguranţă, la fiecare administrare apărând greaţă, anorexie, căderea părului; pe termen lung, riscul major este metaplazia şi eventual apariţia neoplaziilor de mucoasă vezicală. Administrarea orală a ciclofosfamidei nu este recomandată deoarece pe termen lung este grevată de un risc crescut de apariţie a altor neoplasme, ceea ce nu s-a observat până în prezent la pacienţii trataţi pe cale i.v. De asemenea, există frecvent o afectare a funcţiei testiculare şi ovariene (inducţia la femeile tinere a menopauzei precoce). Administrată în puls-terapie, ciclofosfamida nu modifică evoluţia SM progresive.
Cladribina scade captarea de gadoliniu a leziunilor IRM, atât în forma recurentă cât şi în cea progresivă a SM (Nivel de Recomandare A) (14). Date recente dintr-un studiu de faza III (CLARITY) sugerează o reducere cu aproximativ 50% a ratei puseelor comparative cu placebo . Avantajul faptului ca este vorba de o terapie orala trebuie modulat de necesitatea urmăririi pe termen lung pentru efecte adverse potenţiale.
Fingolimodul (FTY720) reprezintă o alta medicaţie orala de viitor, cu rezultate promiţătoare în studiile preliminare. Studii de faza II sunt în desfăşurare, existind, ca şi în cazul cladribinei, necesitatea monitorizării pe termen lung în privinţa aprecierii profilului de siguranţa.
Teriflunomidul şi Laquinimodul sunt alte preparate orale aflate în curs de studiu clinic.
Ciclosporina are un efect benefic modest asupra evoluţiei formei progresive de SM, ce este net depăşit de reacţiile sale adverse severe (în special nefrotoxicitate).
Alte terapii:
- mycophenolat-ul mofetil: datele actuale sunt încă insuficiente pentru a justifica folosirea sa în afara unor protocoale de studii sau în cazuri individuale.
- linomid -imunomodulator ce prezintă un grad de eficacitate în SM progresivă; dar induce un risc crescut de infarct miocardic; nu are încă inregistrata oficial indicaţia pentru tratamentul sclerozei multiple.
- schimbul plasmatic - eficacitate minimă în SM progresivă; ar putea fi utilă în tratamentul episoadelor acute severe de demielinizare la pacienţi fără invalidare anterioară; uneori poate fi folosită cu succes, în cazuri individuale la pacienţii aflaţi sub o terapie cu un imunomodulator care fac un nou puseu neresponsiv la corticoterapie.
- iradierea limfoidă totală sau iradierea corporală totală cu doze mici urmată de transplant de măduvă hematogenă deşi scade progresia clinică şi activitatea RM a leziunilor, nu este indicata în mod curent deoarece realizarea ei este grevata de riscul complicaţiilor infecţioase, precum şi de necesitatea efectuării sale în faze de activitate a bolii (forma RR) pentru care exista şi alte terapii (v. mai sus).
B. Tratamentul puseului
Glucocorticoizii reprezintă indicaţia majoră de tratament al recăderilor în orice formă clinico-evolutivă de scleroză multiplă, în doze mari administrate i.v. (Nivel de Recomandare A) în acest mod este demonstrat că tratamentul cortizonic ameliorează viteza de recuperare funcţională a pacienţilor, scăzând durata şi severitatea puseului şi numărul de leziuni captante de gadolinium la examenul IRM cerebral. Folosirea lor însă nu diminuează invaliditatea acumulată prin pusee repetate (Nivel de Recomandare B) (14).
Preparate şi doze:
1. Metilprednisolon în doze mari: 1 gr în p. i.v. în 1-2 h zilnic timp de 3-5 zile. Cele mai multe protocoale întrerup apoi brusc corticoterapia. Există însă şi autori care recomandă scăderea progresivă ulterioară a dozelor cu prednison per os 60-80 mg/zi, 7 zile, cu scăderea a 10 mg la fiecare 4 zile, timp de 1 lună.
2. Prednisolon oral - studii recente au arătat că şi dozele mari administrate per os ar avea eficacitate similară.
3. Dexametazona -8-12 mg p. i.v. la 8-12 ore timp de 3-7 zile, urmată de administrare orală.
4. Prednison -60-80 mg/zi 7 zile, cu scăderea a 10 mg la fiecare 4 zile, timp de 1 lună.
Eficacitatea lor se manifestă doar pe termen scurt şi nu este influenţată semnificativ de tipul preparatului, doza sau calea de administrare (Nivel de Recomandare C) (14).
Din punct de vedere al atitudinii terapeutice în funcţie de evoluţia clinică a unui pacient cu SM RR tratat, scopul păstrării sau schimbării terapiei este acela de a controla cât mai bine activitatea bolii (22, 23).
(Fig. 1)
Tratamentul neuromielitei optice (NMO)
Tratamentul NMO implică folosirea corticoizilor IV în perioada de activitate a bolii, urmat de profilaxia recăderilor cu corticoizi po (12). Dacă corticoizii IV sunt ineficienţi, schimbul plasmatic (7 şedinţe, -55 ml/kg fiecare), sau, în cazuri individualizate, imunoglobulinele G iv. Nu există date care să susţină eficacitatea tratamentului imunomodulator din SM în prevenirea recurentelor NMO. Pentru prevenţia recăderilor, se poate folosi azatioprina (2.5-3 mg/kg/zi), singura sau în combinaţie cu prednisonul administrat oral (1 mg/kg/zi). Rituximabul, anticorp monoclonal împotriva limfocitelor CD20, ar putea fi eficace în scăderea frecventei recăderilor în NMO. În funcţie de abordarea individuala, mai pot fi folosite imunosupresoarele (mitoxantrona, ciclofosfamida) (12).
C. Tratamentul simptomatic şi recuperatoriu
Tratamentul de recuperare şi cel simptomatic reprezintă elemente capitale în cadrul managementului terapeutic al pacientului cu SM, şi necesita a fi luate în considerare încă de la momentul diagnosticului. Societatea Romana de Neurologie adera la în totalitate la recomandările privind tratamentul recuperatoriu al Platformei Europene pentru SM (36). Mai jos sunt listate câteva principii privind aspecte ale terapiei simptomatice şi de recuperare privind pacientul cu SM.
Tratamentul simptomatic şi recuperatoriu are ca scop general ameliorarea calităţii vieţii pacienţilor cu SM, cu menţinerea integrării lor sociale cât mai mult timp posibil. El este adaptat în funcţie de stadiul clinic al bolii şi de gradul de invalidare caracteristic fiecărui pacient şi se adresează diferenţiat fiecărui aspect clinic al bolii: invalidarea motorie, disfuncţia sfincteriană, dificultăţile de comunicare, afectarea cognitivă, disfuncţiile emoţionale etc.
Obiectivele acestor măsuri sunt: prevenirea complicat iilor bolii, diminuarea handicapului şi limitarea dependenţei pacientului prin optimizarea utilizării resurselor fizice şi psihologice restante.
Fizioterapia are ca scop: menţinerea stabilităţii posturale, conservarea şi ameliorarea motilităţii prin exerciţii regulate de cultură fizică medicală, prevenirea contracturilor, menţinerea unor posturi corecte, utilizarea corectă a ortezelor, bastoaneloretc, şi gimnastică respiratorie.
Terapia ocupaţională se adresează tuturor activităţilor vieţii cotidiene a pacientului, având ca scop menţinerea acestuia angrenat în activităţi sociale şi independent, în îngrijirea propriei persoane, cât mai mult timp posibil. Necesită o echipă multidisciplinară, care să combine abordarea aspectelor motorii cu cele cognitive şi cu integrarea în viaţa pacientului a diferitelor dispozitive şi echipamente care îi asigură un grad crescut de independenţă la domiciliu şi în comunitate.
Cele mai frecvente simptome asociate sclerozei multiple înregistrate la aceşti pacienţi sunt: tulburările sfincteriene şi de tranzit intestinal, oboseală cronică, spasticitatea şi contracţiile spastice, durerea, disfuncţiile cognitive, depresia, tremorul şi tulburările de echilibru, disfuncţiile sexuale, simptomele paroxistice şi tulburările motorii.
Tulburările sfincteriene necesită un barem minim de investigaţii constând în anamneză obţinută de la pacient şi de la partenerul de viaţă, urofluxmetrie şi determinarea cantităţii de urină reziduală. Disfunc-ţiile vezicale la pacienţii cu scleroză multiplă pot avea mai multe forme, important de recunoscut, pentru a găsi soluţia terapeutică cea mai adecvată: vezică mică spastică (se ameliorează la oxibutinină, tolterodină), vezică mare flască (necesită drenaj mecanic fie prin autosondare intermitentă, fie prin sondă vezicală fixă) şi vezică neurogenă prin dissinergie între sfinctere şi detrusor (dificil de tratat, prin combinaţie între autosondare intermitentă şi anticolinergice, sau injectare de toxină botulinică).
Tulburările de tranzit intestinal se pot manifesta prin constipaţie, incontinenţă fecală sau diaree. Se tratează prin modificarea tipului de alimentaţie (creş-terea cantităţii de fibre vegetale în cazul constipaţiei sau, dimpotrivă, eliminarea alimentelor şi băuturilor care produc diaree etc), folosirea medicamentelor şi manevrelor medicale adecvate (supozitoare, clisme, antidiareice -de la caz la caz) la care se asociază manevrele de îngrijire şi igienă corespunzătoare.
Oboseala cronică întâlnită la bolnavii cu SM poate fi primară (de mare intensitate, nu este declanşată de un factor precipitant, este adesea influenţată de căldură şi umiditate, nu dispare la repaus, apare adesea în cursul zilei şi se accentuează în prima parte a după-amiezei), secundară (determinată de o proastă igienă a somnului, de eforturile fizice mai mari decât normal implicite deficitului motor, de efectele secundare ale unor medicamente sau de prezenţa comorbidităţii), asociată unei depresii, determinată de o stare de decondiţionare fizică sau poate fi o oboseală normală. De aceea, pentru o atitudine terapeutică corectă, este esenţial să se stabilească tipul de oboseală (în care identificarea unei comorbidităţ i este extrem de importantă: sindrom anemic, disfuncţie tiroidiană, boli infecţioase intercurente, dar care în aceste cazuri pot avea o evoluţie severă etc.) şi să se facă un tratament adecvat în consecinţă. De asemenea se impun adesea modificări în stilul de viaţă, utilizarea tehnicilor celor mai potrivite apar-ţinând medicinei de recuperare, consiliere psihologică.
Dintre medicamentele care pot fi utilizate în ameliorarea simptomatică a oboselii la pacienţii cu SM sunt recomandate: modafinilul (încă neînregistrat oficial în România; dozele recomandate sunt 100 mg/zi iniţial apoi se creşte până la 200-400 mg/zi în priză unică dimineaţa), amantadină (100 mg de 2 ori pe zi), fluoxetină (20 mg o dată pe zi), 4 -aminopiridină (neînregistrată oficial în România), suplimentarea aportului de cafeina (dacă nu sunt contraindicaţii); uneori s-au observat ameliorări la antiinflamatoare nesteroidiene (neconfirmate prin studii controlate), în particular la aspirină.
Spasticitatea cauzată la aceşti pacienţi de însăşi afectarea frecventă a căilor cortico-spinale poate fi uneori agravată de o recădere în evoluţia bolii, de o infecţie urinară, de tulburările de tranzit intestinal, de prezenţa escarelor, de tratament ortopedic inadecvat (orteze nepotrivite etc), de îmbrăcăminte sau încălţăminte prea strâmte; o menţiune particulară trebuie făcută cu privire la faptul că, uneori, s-a observat că interferonul beta poate produce o accentuare tranzitorie a spasticităţii mai ales la pacienţii sensibili la căldură, dar care nu implică oprirea medicaţ iei, ci, la nevoie, asocierea de medicamente care scad spasticitatea şi/sau antiinflamatoare nesteroidiene. Tratamentul spasticităţii implică măsuri generale care au ca punct de plecare identificarea aspectelor mai sus menţionate, fizioterapie şi instituirea medicaţiei adecvate. Medicamentele care diminua spasticitatea pot fi grupate în:
- medicamente de primă alegere: baclofen 20-100 mg/zi, tizanidină iniţial 2 mg/zi apoi se creşte lent până la maximum 16-20 mg/zi (cu prudenţă se pot folosi aceste două medicamente şi în asociere);
- medicamente de a doua alegere: benzodiazepine, gabapentină;
- medicamente de a treia alegere: toxină botulinică, clonidină, dantrolenum (cu prudenţă în tratamentul cronic datorită hepatotoxicităţii sale);
- alte medicamente cu utilizare limitată şi/sau strict controlată (tetrahidrocanabinol, opioizi, fenotiazine, glucocorticoizi, ciproheptadnia), unele dintre acestea deocamdată doar în cadrul unor studii strict controlate conform regulilor de bună practică clinică.
În caz de eşec, în cazuri individuale a căror indicat ie poate fi riguros justificată medical, se poate recurge şi la proceduri simptomatice chirurgicale (unele doar în cadrul unor studii clinice strict controlate conform regulilor de bună practică clinică):
- instalarea unei pompe cu baclofen;
- proceduri ablative periferice:
- rizotomie posterioară
- neurectomie periferică (blocuri nervoase cu fenol/alcool)
- modificări ale inserţiilor tendinoase;
- proceduri ablative centrale:
- cordotomie
- mielotomie
- proceduri stereotaxice
- instalarea de stimulatoare cerebeloase sau spinale.
Disfuncţiile sexuale la pacienţii cu SM pot rezulta din localizarea leziunilor caracteristice bolii înseşi la nivel spinal şi/sau cerebral, se pot datora unor factori psihologici (în cadrul depresiei, anxietăţii), spasticităţ ii, oboselii, durerilor sau efectelor secundare ale unor medicamente. De aceea, identificarea atentă a cauzei acestor tulburări constituie calea principală pentru o abordare terapeutică specifică, adecvată. Dintre medicamentele care pot fi utile la bărbaţii cu SM aflaţi în astfel de situaţii se pot folosi: sildenafilul citrat, prostaglandina E1, papaverina injectabilă.
Durerea este un simptom relativ comun la pacienţii cu SM. Poate fi acută sau cronică, profundă sau sub formă de arsură, cu localizare greu de delimitat sau segmentară; uneori, poate fi lancinantă şi când este localizată în teritoriul feţei poate fi chiar confundată cu o nevralgie esenţială de trigemen. Alteori, durerea nu este neurogenă, ea datorându-se unei infecţii de căi urinare inferioare, sau să fie o durere musculoscheletală indusă de spasticitate, imobilizare, de decubit, de un viciu de postură etc. Ca şi în cazul celorlalte simptome, şi în cazul durerii trebuie identificată exact cauza ei pentru a corecta condiţiile generatoare. Fiziokinetoterapia joacă un rol deosebit în tratamentul acestor simptome, procedeele specifice fiind adaptate de la caz la caz. Medicamentele folosite depind, de asemenea, de tipul de durere. În cazul durerii neurogene pot fi utilizate: gabapentina (până la maximum 3600 mg/zi), carbamazepina (400-1000 mg/zi), amitriptilina (50-75 mg/zi), nortriptilina (100-150 mg/zi), valproatul (500-1500 mg/zi) sau alte medicamente antiepileptice care adesea au în spectrul lor terapeutic şi această indicaţie.
Tremorul în SM se datorează în general afectării căilor cerebeloase şi a trunchiului cerebral, poate fi postural sau intenţional, uneori foarte invalidant şi poate avea orice localizare (membre, trunchi, extremitate cefalică). În general, tratamentul său este dificil şi cu eficacitate limitată. Se pot folosi dispozitive medicale (greutăţi, dispozitive speciale de asistenţă a mişcării, suporturi pentru membre etc.) specifice terapiei ocupaţionale şi de recuperare. Dintre medicamentele care pot fi indicate în această situaţie pot fi utilizate, de la caz la caz: propranololul, clonazepamul, primidona, ondansetrona, gabapentina, lamotrigina, carbamazepina, valproatul.
Recuperarea vorbirii necesită o evaluare iniţială a funcţiei respiratorii şi a nervilor cranieni şi se adresează atât dizartriei cât şi performanţelor lingvistice. Dizartria se ameliorează prin gimnastică respiratorie însoţită de stimulare velofaringiană, rezonatorie şi articulatorie. Tulburările cognitiv-lingvistice necesită exerciţii lexicale şi semantice, atât orale cât şi scrise.
Tulburările de deglutiţie sunt minore, dar frecvente în stadiile iniţiale ale bolii şi trebuie evaluate precoce pentru a preveni complicaţii ulterioare severe. Se utilizează tehnici de activare a reflexelor de masticaţie şi de deglutiţie, tehnici compensatorii şi posturi speciale.
Simptomele paroxistice sunt reprezentate de un grup de manifestări (senzitive sau motorii) care apar brusc, se extind în câteva secunde, durează secundeminute, apar de mai multe ori în cursul unei zile şi nu lasă deficite reziduale. Se consideră că aceste manifestări sunt consecinţa unei transmiteri faptice a impulsurilor nervoase la nivelul axonilor în zonele de demielinizare. Aceste simptome pot fi uneori declanşate de căldură, de stimuli senzitivi sau de anumite mişcări. Clinic, ele pot îmbrăca aspecte foarte diferite, precum: distonii paroxistice, spasme tonice, deficit motor tranzitoriu, miokimii faciale, singultus, parestezii paroxistice, semnul Lhermitte, nevralgii paroxistice, prurit paroxistic. Tratamentul simptomatic se poate face uneori în funcţie de tipul de simptom.
Nu în ultimul rând, tulburările cognitive şi depresia reprezintă unele dintre cele mai dificile probleme de abordat la pacienţii cu scleroză multiplă.
Tulburările cognitive, care pot evolua până la stadiul de demenţă multisclerotică, sunt în cea mai mare măsură consecinţa leziunilor primare de degenerescentă axonală şi pierderii neuronale caracteristice însăşi progresiei bolii urmate de atrofia cerebrală. De aceea în momentul de faţă, cea mai importantă cale de prevenţie a acestor manifestări este utilizarea cât mai precoce şi mai susţinută a tera piei modificatoare a evoluţiei bolii (v. mai sus). Evaluarea lor implică examen clinic şi neuropsihologic periodic, precum şi examen RMN cerebral cu măsurarea riguroasă a unor indici de atrofie cerebrală precum şi o cooperare permanentă cu familia pacientului.
Asociat tratamentului mai sus menţionat se recomandă o serie de măsuri de tratament psihologic.
Abordarea neuropsihologică trebuie făcută de specialistul antrenat în problematica bolii, ţinând cont de nevoile emoţionale, cognitive şi sociale ale pacienţilor, care diferă în fiecare stadiu de boală, începând cu momentul diagnosticului.
Depresia s-a observat la cel puţin jumătate dintre pacienţii cu scleroză multiplă, de obicei în stadiile precoce de boală, când invaliditatea fizică este mică sau aproape absentă. Asociat depresiei se pot observa o iritabilitate crescută, tulburări de somn, scăderea stimei faţă de sine. Tratamentul ideal constă în combinaţia între psihoterapie şi medicaţia antidepresivă.
Din această din urmă categorie de medicamente se pot folosi cu bune rezultate antidepresivele triciclice (amitriptilina 25-75 mg/zi, nortriptilina 50-150 mg/zi), având însă riscul cardiotoxicităţii în utilizarea pe timp îndelungat; inhibitorii de recaptare a serotoninei (fluoxetina 10-80 mg/zi, paroxetina 10-50 mg/zi, sertralina 25-200 mg/zi, citalopramul 10-60 mg/zi), inhibitorii de recaptare a noradrenalinei şi serotoninei (venlafaxina 75-300 mg/zi administrată în două doze zilnice).
În concluzie, sintetizând toate aspectele discutate mai sus, prin prisma datelor ştiinţifice actuale privind scleroza multiplă (afecţiune pentru care în mod particular toate normele privind diagnosticul şi tratamentul au un caracter istoric, limitat în timp, datorită multelor aspecte necunoscute încă, dar care vor fi descifrate o dată cu progresul rapid al cunoaşterii ştiinţifice) putem afirma în acest moment următoarele principii de diagnostic şi tratament:
1. Diagnosticul pozitiv de scleroză multiplă se face în principal pe baza datelor clinice şi a aspectului IRM conform criteriilor stabilite de McDonald şi colab. şi revizuite. Celelalte investigaţii paraclinice devin necesare doar dacă pe baza acestor date nu se poate stabili certitudinea de diagnostic şi pentru realizarea diagnosticului diferenţial.
2. Stabilirea diagnosticului de SM certă implică stabilirea formei clinice şi a gradului de invalidare prin folosirea unor scale de evaluare specifice (EDSS).
3. Tratamentul puseului de SM (recădere, recidivă) se face de elecţie cu doze mari de glucocorticoizi administrate i.v. pe termen scurt.
4. Este demonstrat faptul ca iniţierea cât mai rapida a terapiei imunomodulatoare (în stadiul de CIS) poate reduce dizabilitatea pe termen scurt şi lung.
5. Toate cazurile de SMRR au indicaţie de tratament imunomodulator de lungă durată pe termen nelimitat.
6. SM este o boală cronică, pe toată durata vieţii şi nu este cunoscută în prezent nici o raţiune de întrerupere a unui astfel de tratament, o dată început; dacă un anumit tip de tratament modificator al evoluţiei nu este tolerat sau eşuează, trebuie să se recurgă la o altă terapie cunoscută din aceeaşi categorie.
7. Evoluţia pacienţilor trebuie să fie supravegheată clinic şi prin IRM. Modificările sau adăugirile la tratament trebuie începute înainte de pierderea ireversibilă a unei funcţii neurologice.
8. Cazurile de SMSP necesită tratament agresiv precoce. Tratamentul instituit tardiv la aceşti pacienţi (mai mulţi ani de la virajul formei RR spre SP) aduce beneficii clinice mult mai mici.
9. Nu este de aşteptat ca formele primar progresive de boală (SMPP) să răspundă semnificativ la un tratament modificator al evoluţiei bolii cunoscut în prezent.
10. Tratamentul simptomatic şi recuperator este tot atât de important ca şi tratamentul modificator al evoluţiei bolii din perspectiva ameliorării calităţii vieţii zilnice a pacientului şi familiei sale.
BIBLIOGRAFIE
1. Coyle PK, Hammad MA -Atlas of multiple sclerosis. Science Press, London 2003.
2. Compston A, Coles A. Multiple sclerosis. Lancet. 2008 372: 1502-1517.
3. Stamatoiu IC (sub red.) -Scleroză multiplă, Editura Medicală, Bucureşti, 1989.
4. Victor M, Ropper AH -Adams and Victor's Principles of Neurology, 9-th edition, McGraw-HHI, New York, 2009.
5. McDonald Wl et al -Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the internaţional panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann Neurol, 2001; 50: 121-127.
6. Polman et al. Diagnostic Criteria for Multiple Sclerosis: 2005 Revisions to the "McDonald" Criteria. Ann Neurol. (2005) 58:840-846.
7. Barkhof et al. Comparison of MR imaging criteria at first presentation to predict conversion to clinically definite MS. Brain (1997) 120:2059-2069.
8. Tintore et al. Isolated demyelinating syndromes: comparison of different imaging criteria to predictconversion to clinically definite MS. Am J Radiology (2000) 21:702-706.a
9. Miller D et al. Clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis, part I: natural history, pathogenesis, diagnosis, and prognosis. Lancet Neurol. 2005;4(5):281-8.
10. Miller D et al. Clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis, part 2: non-conventional MRI,recovery processes, and management. Lancet Neurol. 2005;4(6):341-8.
11. Korteweg T et al. MRI criteria for dissemination în space in patients with clinically isolated syndromes: a multicentre follow-up study. Lancet Neurol. 2006;5(3):221-7.
12. Wingerchuk DM, Weinshenker BG. Neuromyelitis optica. Curr Treat Options Neurol. 2008; 10(1):55-66.
13. Freedman MS et al -International consensus statement on the use of disease-modifying agents în multiple sclerosis. Multiple Sclerosis, 2002; 8; 19-23.
14. Goodin DS et al -Disease modifying therapies în multiple sclerosis. Report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommitee of the American Academy of Neurology and the MS Council for Clinical Practice Guidelines. Neurology, 2002; 58: 169-178.
15. National Multiple Sclerosis Society (NMSS) -Disease management consensus statement, Treatments > Medications Used în MS, site accesibil pe Internet la www.nmss.org
16. Panitch H et al -Randomized, comparative study of interferon beta-1a treatment regimens în MS. The EVIDENCE Trial, Neurology, 2002; 59:1496-1506.
17. PRISMS Study Group -Randomized double-blind placebo controled study of interferon b-1a în relapsing-remitting multiple sclerosis. Lancet, 1998; 352: 1498-1504.
18. Samuels MA (edit.) -Manual of neurologic therapeutics, 7-th edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2004.
19. Sharief MK -Dose and frequency of administration of interferon-b affect its efficacy în multiple sclerosis. Clin Drug Invest 2003; 23: 551-559.
20. Goodin DS et al. Assessment: The use of natalizumab (Tysabri) for the treatment of multiplesclerosis (an evidence-based review): Report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neuyrology 2008;71;766-773
21. NICE technology appraisal guidance 127: Natalizumab for the treatment of adults with highly active relapsing-remitting multiple sclerosis. 2007
22. Multiple Sclerosis Therapy Consensus Group: Escalating immunotherapy of multiple sclerosis. New aspects and practical application. J Neurol (2004) 251: 1329-1339
23. Multiple Sclerosis Therapy Consensus Group (MSTCG): Basic and escalating immunomodulatory treatments în multiple sclerosis: Current therapeutic recommendations. J Neurol (2008) 255:1449-1463
24. EMSP -European MS Platform 2003, 2005, 2008 -Basic and escalating immunomodulatory treatments în Multiple Sclerosis. Current therapeutic recommendations.
25. Corni G et al. Effect of glatiramer acetate on conversion to clinically definite multiple sclerosis in patients with clinically isolated syndrome (PreCISe study): a randomised, double-blind, placebo -controlled trial. Lancet. 2009;31;374(9700): 1503-11.
26 Burks JS et al. Guidelines on use of anti-IFN-B antibody measurements in multiple sclerosis: report of an EFNS Task Force on IFN-B antibodies in multiple sclerosis. EurJ Neurol. 2007;14(6):e8-9
27. Rudick RA, Polman CH. Current approaches to the identification and management of breakthrough disease in patients with multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2009;8(6):545-59
28. Centonze D et al. Early relapses after the first dose of natalizumab in active multiple sclerosis patients. Mult Scler. 2008.14(8): 1137-8
29. Rinaldi F et al. Severe relapses after the first infusion of natalizumab în active relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult Scler. 2009 Oct 15. [Epub ahead of print]
30. Iacobaeus E et al.Analysis of cerebrospinal fluid and cerebrospinal fluid cells from patients with multiple sclerosis for detection of JC virus DNA. Mult Scler. 2009; 15(1):28-35
31. Chen Y et al.Asymptomatic reactivation of JC virus in patients treated with natalizumab. N Engl J Med. 2009; 10;361 (11): 1067-74
32. Linda H et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy after natalizumab monotherapy. N Engl J Med. 2009;10;361(11):1081-7
33. Wenning W et al. Treatment of progressive multifocal leukoencephalopathy associated with natalizumab. N Engl J Med. 2009;10;361(11):1075-80
34. Boster A et al. Intense immunosuppression in patients with rapidly worsening multiple sclerosis: treatment guidelines for the clinician. Lancet Neurol. 2008J(2): 173-83
35. L Kappos et al. Natalizumab treatment for multiple sclerosis: recommendations for patient selection and monitoring, Lancet Neurol 2007;6,431-441
36. EMSP -European-wide Recommendations on Rehabilitation for People affected by Multiple Sclerosis. 2004. R.I.M.S. -Rehabilitation în Multiple Sclerosis
Anexa nr. 11: EPILEPSIA ADULTULUI - GHID DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT
Motivaţie, metodologie
Prezentul ghid a fost elaborat de Grupul de Lucru pentru Epilepsie al Societăţii de Neurologie din România, sub conducerea Conf. Dr. Cristina Panea, şi a fost adoptat de Societatea de Neurologie din România în cadrul Adunării Generale din luna mai a anului 2009.
Pentru elaborarea recomandărilor au fost studiate, analizate şi consultate informaţiile din literatura de specialitate, bazele de date MEDLINE, Cochrane Trials Register, documentele de specialitate ale International League Against Epilepsy, National Institute for Clinical Excellence, Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society, European Federation of Neurological Societes.
Prezentul ghid se doreşte a fi o recomandare în abordarea diagnostica şi terapeutica a cazurilor de epilepsie a adultului, dar nu limitează şi nu absolvă specialistul de responsabilitatea individualizării cazului.
Nivele de recomandare
A = afirmaţie certa privind eficienta sau utilitatea unui test diagnostic sau tratament într-o afecţiune specificată
- afirmaţia se bazează pe concluziile a minimum 1 metaanaliza sau 2 studii de clasa I
B = afirmaţie de probabilitate privind eficienta sau utilitatea unui test diagnostic sau tratament într-o afecţiune specificată
- afirmaţia se bazează pe concluziile a minimum 1 studiu de clasa I sau 2 studii de clasa II
C = afirmaţie de posibilitate privind eficienta sau utilitatea unui test diagnostic sau tratament într-o afecţiune specificată
- afirmaţia se bazează pe concluziile a minimum 1 studiu de clasa II sau 2 studii de clasa III
D = afirmaţie nedovedita despre diagnostic, tratament, test datorită existentei unor date insuficiente sau contradictorii
- afirmaţia se bazează pe studii ce nu întrunesc criteriile de clasa I-III
OE = recomandare ce se bazează pe opinia experţilor în domeniu
Recomandările sunt valabile în cazul afirmaţiilor cu conţinut pozitiv (benefic) sau negativ (dăunător).
Nivele de evidenţă
Clasa I: - lot de pacienţi reprezentativi pentru populaţia studiata, semnificativ statistic, evaluaţi la acelaşi moment din evoluţia bolii (de obicei precoce). Toţi pacienţii experimentează problema studiată. Rezultatul, dacă nu este obiectiv, este determinat printr-o evaluare mascată în timpul examinării pacientului - pentru evaluare diagnostica
- studiu prospectiv, randomizat, dublu-orb, într-o populaţie reprezentativa care îndeplineşte toate criteriile de studiu controlat, cu dovada de eficacitate versus comparator adecvat - pentru tratament
Clasa II: lot de pacienţi semnificativ statistic, evaluaţi la acelaşi moment din evoluţia bolii (de obicei precoce). Majoritatea pacienţilor experimentează problema studiata. Rezultatul, dacă nu este obiectiv, este determinat printr-o evaluare mascata în timpul examinării pacientului-pentru evaluare diagnostica
- studiu prospectiv, dublu-orb, într-o populaţie reprezentativa, randomizat sau cu o omisiune în criteriile de studiu controlat - pentru tratament
Clasa III: lot de pacienţi evaluaţi evoluţia bolii (de obicei precoce). O parte a pacienţilor experimentează problema studiata. Rezultatul, dacă nu este obiectiv, este determinat printr-o evaluare efectuata de alta persoana decât medicul curant - pentru evaluare diagnostica
- orice alt studiu controlat, într-o populaţie reprezentativa, al cărui rezultat este evaluat independent de tratamentul pacientului - pentru tratament
Clasa IV: Opinia experţilor, raportări de cazuri, serii de cazuri sau alte studii care nu întrunesc criteriile de clasa I-III - pentru evaluare diagnostica
- studii necontrolate, serii de cazuri, raportări de cazuri, opinia experţilor - pentru tratament
Definiţii, terminologie, abrevieri
Epilepsia - suferinţă cronică cerebrală manifestată prin crize epileptice recurente, spontane.
Criza epileptică - episod brusc, stereotip de manifestare motorie, senzitivă, senzorială, comportamentală şi/sau modificare a stării de conştientă ce se datorează activării bruşte, neprovocate, a unei populaţii neuronale.
Crize epileptice repetate = apar la intervale scurte de timp (minute, ore) separate de intervale de timp în care pacientul revine la starea normala anterioara (interval liber)
Stare de rău epileptic (status epileptic) = crize repetate neîntrerupte de revenire la starea normala anterioara (fără interval liber).
Crize epileptice morfeice (hipnice) = crizele care apar în timpul somnului.
Sindromul epileptic = manifestare epileptică definită de elemente clinice (tipul semiologic de criză epileptică)si electroencefalograme, la care statusul neurologic şi etiologia contribuie în estimarea unui prognostic şi unui răspuns terapeutic.
Abrevieri
CBZ - carbamazepin
CT - examen tomografie computerizat
EEG - electroencefalograma
ESM - etosuximida
GBP - gabapentin
HLG - hemoleucograma
IRM - imagistica prin rezonanţa magnetică
LCR - lichid cefalorahidian
LEV - levetiracetam
LSM - lacosamida
LTG - lamotrigina
MAE - medicament anti-epileptic
OXC - oxcarbazepina
PB - fenobarbital
PHT - fenitoin
PIV - perfuzie intra-venoasa
TPM - topiramat
VPA - acid valproic/valproat
Diagnosticul primei crize epileptice neprovocate
Se realizează prin analiza aspectului clinic al manifestării paroxistice obţinut prin:
- observaţie directă - dacă se petrece în prezenţa examinatorului
- relatarea pacientului
- relatarea unor martori oculari
Esenţial pentru diagnostic este, deci, aspectul clinic, deşi nu se poate încă preciza ponderea unui element sau altul: istoric, examen clinic, neurologic (OE).
Elementele de diagnostic oferite de observaţia directă sau anamneză sunt:
- Circumstanţele de apariţie (unde, când, starea de activitate?)
- Modul de debut şi posibile manifestări premergătoare
- Semnele clinice şi/sau simptomele ce caracterizează atacul
- Durata totală a manifestării
- Modul de încetare a manifestării
- Starea clinică reziduală
Manifestarea crizei
Simptome preictale (descrise de pacient sau martori)
- Aura: senzaţii subiective
- Tulburare de dispoziţie sau comportamentala înainte de criza
Semne ictale:
- Vocale: ţipat sau inspir zgomotos, vorbire neinteligibilă
- Motorii: versia ochilor sau capului, posturi anormale, rigiditate, mişcări ritmice, automatisme; mişcări focale sau generalizate
- Respiratorii: modificări ale ritmului respirator, apnee, cianoza
- Autonome: dilataţie pupilară, hipersalivaţie, tulburări de ritm respirator sau cardiac, incontinenţă sfincteriană, paloare, vărsături
- Pierderea conştientei, incapacitatea de comunicare verbala
Semne şi simptome postictale
- Amnezia evenimentelor
- Confuzie
- Letargie
- Somnolenta
- Cefalee
- Dureri musculare
- Greaţa, vărsături
- Semne de traumatism al limbii prin muscare
- Deficit motor focal (paralizie Todd)
În sprijinul diagnosticului primei crize epileptice sunt necesare informaţii adiţionale furnizate de anamneză şi examenul clinic general şi neurologic al pacientului:
- Vârsta
- Istoricul medical: episoade similare sau alt tip de crize epileptice, accidente vasculare cerebrale, tumori cerebrale, boli sistemice, boli psihiatrice, consum de alcool sau droguri
- Istoric familial sugestiv
- Dezvoltarea psiho-motorie
- Comportament
- Status clinic în momentul debutului clinic: febra, alte afecţiuni neurologice sau sistemice, traumatisme, stare generala modificata, privare de somn
- Factori precipitanţi, alţii decât cei medicali: consum de alcool, medicamente, droguri
Pe de o parte, aceste informaţii adiţionale susţin diagnosticul diferenţial al crizei epileptice cu alte manifestări paroxistice ce denotă o suferinţă cerebrală primară (ex. vasculara) sau afecţiuni sistemice ce se pot manifesta prin accese paroxistice de afectare a stării de conştienta (sincopa, hipoglicemia) sau tulburări vegetative, motorii, etc. (anexa 1).
Pe de altă parte, odată stabilit caracterul epileptic din punct de vedere semiologic, informaţiile adiţionale furnizate de istoricul medical, examenul clinic şi testele paraclinice pot contribui la diferenţierea dintre criza epileptică - prima manifestare a unei epilepsii si:
- Criza unică - eveniment unic, încă sau niciodată repetat
- 5-7% dintre indivizi prezintă o criză epileptică în viaţă manifestarea epileptică unică are caracter benign
- recurenţa apare la 50% în următorii 4 ani şi este facilitată de următorii factori de risc:
- status neurologic patologic (leziune cerebrală)
- aspect eeg patologic (mai ales de tip epileptic)
- caracterul focal al crizei
- se recomandă:
- în absenţa factorilor de risc - nici o măsură
- în prezenţa factorilor de risc - monitorizare clinică şi eeg timp de 3-5 ani (controale anuale) şi tratament numai în caz de recurenţă
- Crize acute - sunt crizele epileptice care însoţesc o suferinţă organică cerebrală sau sistemică în limita a 2 săptămâni de la debutul acesteia:
- Boli sistemice: intoxicaţii exogene, insuficienţe grave de organ (respiratorii, hepatice, renale, cardiace), eclampsia
- Boli cerebrale acute: vasculare (malformaţie vasculară ruptă, tromboflebita cerebrală, accidentul ischemic/hemoragie acut), infecţioase (encefalita, meningoencefalita), traumatice (în primele săptămâni de la producerea traumatismului cranio-cerebral)
Investigaţii paraclinice recomandate în evaluarea primei crize epileptice
- EEG este recomandat în evaluarea primei crize epileptice neprovocate având în vedere procentul de anomalii detectate (27%) ce poate fi asociat cu riscul de recurenta, precum şi aportul investigaţiei clasificarea crizelor epileptice (B)
- Investigaţia imagistica - CT sau IRM cerebral - este recomandata în evaluarea primei crize epileptice dat fiind faptul ca identificarea anomaliilor structurale (în 10% dintre cazuri) se asociază cu riscul de recurenta (B)
- Testele biochimice (glicemie, HLG, ionograma sanguina), examenul LCR şi testele toxicologice nu sunt recomandate a fi efectuate de rutina ci numai in situaţii clinice speciale (D)
Riscul de recurenta semnificativ şi necesitatea iniţierii unor măsuri terapeutice adecvate impun un diagnostic de acurateţe bazat pe:
aspectul clinic (B)
EEG (B)
CT sau IRM cerebral (B)
motiv pentru care este recomandata evaluarea primei crize epileptice neprovocate într-un serviciu de neurologie într-un interval de maximum 2 săptămâni de la producerea acesteia (OE)
Diagnosticul epilepsiei
Se realizează în etape standardizate, pe baza elementelor clinice, electroencefalograme, a investigaţiilor de laborator şi neuroimagistice (anexa 2)
Confirmarea diagnosticului de epilepsie se realizează de către medicul specialist neurolog (C) pe baza confirmării existentei a:
- Minimum 2 crize cert epileptice neprovocate separate de un interval de minimum 2 săptămâni (înafara unei afecţiuni acute)
- 1 criză + istoric alt tip manifestare epileptica
Diagnosticul epilepsiei continuă cu determinarea formei semiologice de criză - pe criterii clinice şi electroencefalograme.
Tipul de criză epileptică este definit, potrivit noilor propuneri ale Ligii Internaţionale de Luptă împotriva Epilepsiei (ILAE) ca având un mecanism fiziopatologic şi un substrat anatomic bine precizate şi unice, constituind punctul de plecare pentru un diagnostic etiologic, definirea unui sindrom şi stabilirea conduitei terapeutice.
În majoritatea cazurilor, medicul specialist neurolog este în măsura sa identifice tipul de criza (pe baza descripţiei personalului medical, martorilor sau pacientului) şi să-l încadreze, conform clasificării de specialitate (anexa 3) în:
Crize cu debut focal/parţiale (termen dezavuat datorită implicării sensului de incomplet sau minor):
- simptome sau semne clinice sugestive pentru localizarea focarului (motor, senzitiv, senzorial, discognitiv, autonom), dar fără pierderea stării de conştientă sau cu afectarea ei parţială
- anomalie focală EEG la debut
- evoluţie posibila către extensie ipsi/contro-lateralî sau generalizare
- evoluţie posibilî către stare de rău epileptic focal
Crize cu debut generalizat:
- pierdere de conştientă cu/fără manifestări motorii bilaterale (tonice, clonice, mioclonice, astatice, absente), având drept consecinţa amnezia crizei
- anomalii electroencefalograme generalizate, cu posibil debut unilateral şi extensie bilaterală sincronă - în criza; intercritic se pot descrie aspecte specifice
- evoluţie posibila către stare de rău epileptic generalizat motor/non-motor
Demersul de diagnostic continua, sub supravegherea directa a specialistului neurolog, prin identificarea etiologiei epilepsiei.
Trebuie menţionat ca, deşi la vârsta adulta majoritatea epilepsiilor au cauze dobândite, exista multe situaţii în care pacienţii derulează boala cu debut în copilărie (anexa 5)
Metodele de stabilirea etiologiei, asociate istoricului şi examenului clinic, sunt:
- tehnici de monitorizare video şi EEG, EEG cu teste de provocare (C) (înregistrare de somn, înregistrare după privare de somn, chimica, etc) - efectuate în laboratoare specializate
- în situaţiile în care natura sau aspectul semiologic al crizelor, frecventa acestora sunt dubitabile/neclare
- imagistica cerebrală prin IRM (C)
- în epilepsiile focale sau debutate la vârsta adulta
- examenul CT cerebral va fi utilizat numai când IRM nu este disponibil sau este contraindicat
- în situaţii speciale se poate utiliza, când este disponibila, examinarea imagistică funcţională în completarea ex IRM
Analiza etiologică permite încadrarea epilepsiilor în:
- Idiopatice: subînţelege o anomalie genetică (din această grupă fac parte majoritatea epilepsiilor primar generalizate şi epilepsiilor focale benigne ale copilului)
- Criptogenice/probabil simptomatice: datorate unei suferinţe cerebrale dobândite (inclusiv o anomalie de dezvoltare din perioada prenatală) care nu a fost încă identificată sau este de cauză necunoscută.
- Simptomatice: datorate unei leziuni cerebrale cunoscute sau identificabile
Diagnosticul epilepsiei este realizat de către medicul specialist neurolog (C) pe baza confirmării a cel puţin 2 crize epileptice şi susţinute de evaluare standard sau specializata EEG (C), imagistica IRM cerebrală (C). Aceste evaluări permit formularea diagnosticului complet:
- certificarea bolii: epilepsie
- etiologia: simptomatica/criptogenica/idiopatica
- forma semiologica a crizelor: focala/generalizata
- descripţia crizelor (ex. Crize tonice)
- eventual gradul de dizabilitate
şi identificarea sindromului epileptic electro-clinic
Monitorizarea evoluţiei epilepsiei se realizează printr-o strânsa comunicare intre pacient şi eventual familia acestuia, medicul specialist neurolog şi medicul de familie. Pacientul trebuie să primească informaţii corecte şi complete privitoare la toate aspectele evolutive ale bolii, modul de viaţă, tratamentul efectuat (anexa 7) (A)
Cu excepţia unor cazuri individualizate (sarcina, comorbidităţi), pacienţii cu evoluţie favorabila nu necesita evaluare clinica şi EEG la intervale mai mici de 1 an.(OE)
În cazurile cu evoluţie nesatisfăcătoare frecvenţa şi complexitatea evaluărilor este individualizată.
Tratamentul epilepsiei
Tratamentul epilepsiei se referă la:
- tratamentul crizei epileptice şi al stării de rău epileptic
- tratamentul cronic medicamentos al epilepsiei
- tratamentul chirurgical al epilepsiei
- alte tehnici terapeutice
În prezentul ghid se fac recomandări numai cu privire la MAE aprobate în România în momentul elaborării acestuia.
Tratamentul crizei epileptice şi al stării de rău epileptic
Criza epileptică are durată foarte scurtă şi de obicei se încheie înainte de a institui un tratament, caz în care se instituie obligatoriu măsurile de profilaxia repetării crizei.
În cazul crizelor generalizate (tonice, clonice, tonico-clonice) ce sunt asistate de un cadru sanitar este obligatorie instituirea următoarelor măsuri:
- Asigurarea libertăţii căilor respiratorii
- Prevenirea producerii traumatismelor secundare crizei
Aceste măsuri pot fi asigurate şi de membrii familiei pacientului, după o instruire prealabilă
- Profilaxia repetării crizei se realizează prin:
- administrarea unui antiepileptic cu acţiune rapidă: diazepam
- pe cale iv. diluat în 10 ml ser fiziologic sau glucoza: 0,15-0,25 mg/kgc
- pe cale rectală: 0,2 mg/kgc.
Administrarea pe cale venoasă se poate repeta după min. 20 minute, iar cea pe cale rectală după min. 4 ore.
- Combaterea factorilor precipitanţi: febră, hipoglicemie, etc.
Starea de rău epileptic reprezintă o complicaţie severă în evoluţia unei epilepsii cunoscute sau poate să reprezinte chiar modalitatea de debut a unei epilepsii sau a unor crize epileptice acute.
După aspectul clinic - convulsivant (tonico-clonic, clonic, tonic, mioclonic sau parţial motor) sau nonconvulsivant (absenţă, focală) - şi vârsta pacientului se poate aprecia orientativ cauza cea mai probabilă, în absenţa unui diagnostic rapid de certitudine:tratament insuficient sau întrerupt brusc, comorbidităţi infecţioase, vasculare, hipoxiee, metabolice, toxice (alcool)
Starea de rău epileptic convulsivant generalizat reprezintă o urgenţă neurologică datorită morbidităţii şi mortalităţii pe care o antrenează.
Principalele obiective ale tratamentului vizează:
- Oprirea crizelor
- Susţinerea funcţiilor vitale
- Tratamentul cauzei sau al factorilor declanşatori
- Prevenirea, tratarea complicaţiilor statusului:
- Cerebrale:
- leziuni hipoxice/metabolice
- leziuni secundare crizelor
- edem cerebral, hipertensiune intracraniană
- tromboză venoasă cerebrală
- hemoragii şi infarcte cerebrale
- Cardiovasculare, respiratorii, vegetative
Hipo-şi hipertensiune
Insuficienţă cardiacă
Tahi-şi bradiaritmii, stop cardiac
Insuficienţă respiratorie
Edem, hipertensiune, embolie pulmonară
Pneumonie de aspiraţie
Hipertermie
Hipersecreţie traheobronşică şi obstrucţie
- Metabolice
- Deshidratare
- Tulburări electrolitice: hiponatremie, hiperpotasemie, hipoglicemie
- Insuficienţă renală şi hepatică acută
- Pancreatită acută
- Altele:
- Coagulare intravasculară diseminată
- Rabdomioliză
- Fracturi
- Infecţii (pulmonare, cutanate, urinare)
- Tromboze venoase profunde
Tratamentul presupune internare de urgenţă, de preferinţă direct într-o unitate de terapie intensivă, şi instituirea imediată a unor măsuri de terapie standardizate,
etapizate, de către medicul specialist neurolog în colaborare cu medicul specialist de terapie intensive (anexa 7) şi monitorizare eeg, dacă este posibil, pentru urmărirea dispariţiei activităţii electrice iritative continue (OE)
Tratament medicamentos antiepileptic:
- diazepam - pe cale iv. diluat în 10 ml ser: 0,15 mg/kgc (1f a 5mg)
- pe cale rectală: 0,2 mg/kgc
- administrarea se poate repeta 1 data (A) dacă statusul nu este stopat se continua cu
- fenitoin - în bolus 18 mg/kgc, până la 50 mg.min, timp de 20 minute; se poate repeta după 20 min în doză de 10 mg/min.
- Necesită monitorizarea funcţiei respiratorii şi cardiace. (A)
- midazolam: 0,1-0,4 mg/kgc/oră în piv
- acid valproic: 20 mg/kgc în PIV cu o rată de 30-50 mg/m în (C)
În cazul statusului refractar:
- anestezie generală iv (C), pentru stoparea crizelor, cu unul din preparatele:
- tiopental: piv 50-150 mg/oră
- pentobarbital: piv 1 -4 mg/kgc/oră
- propofol: piv6-12 mg/kgc/oră, apoi 1-3 mg/kgc/oră
- Anestezia generală este menţinută până la dispariţia traseului eeg de criză sau maxim 24 de ore, după care se face reevaluare clinică şi electroencefalogramă. Reapariţia crizelor impune reluarea algoritmului, insistând asupra factorilor etiologici
Starea de rău epileptic focal motor sau non-convulsivant se tratează într-o manieră asemănătoare, ţinând însă cont de faptul că şi complicaţiile care pot apare sunt mai reduse.
Măsurile care se iau vizează în primul rând stoparea crizelor şi prevenirea reapariţiei lor:
- monitorizarea şi susţinerea funcţiilor vitale
- combaterea factorilor declanşatori: febra (antitermice), hipoglicemia (glucoza 25% I.V. 2 ml/kgc, chiar dacă nu se poate determina valoarea glicemiei),
- diagnosticul şi tratamentul bolilor asociate
- tratament specific: diazepam -pe cale iv. diluat în 10 ml ser: 0,15 mg/kgc (1f a 5mg)
- pe cale rectală: 0,2 mg/kgc
- administrarea se poate repeta 1 data (A) dacă statusul nu este stopat se continua cu
- fenitoin -în bolus 18 mg/kgc, până la 50mg.min, timp de 20 minute; se poate repeta după 20 min în doză de 10 mg/min.
Necesită monitorizarea funcţiei respiratorii şi cardiace. (A)
- tratamentul recurenţei: administrarea antiepilepticului oral specific formei de epilepsie.
Tratamentul cronic medicamentos al epilepsiei
Tratamentul trebuie să aibă în vedere:
- Tratamentul cauzelor (atunci când este posibil) şi evitarea factorilor declanşatori
- Tratamentul medicamentos
Evitarea factorilor declanşatori presupune aplicarea unor măsuri generale în ce priveşte dieta şi regimul de activitate, care să prevină apariţia crizelor şi a complicaţiilor lor (anexa 8).
Aceste măsuri se pot institui de la început şi se pot aplica şi crizelor acute. Uneori, pe perioade limitate de timp, aceste măsuri pot constitui singurul tratament al crizelor unice cu teren ereditar epileptic, în ideea profilaxiei până la o următoare posibilă criză.
Tratamentul medicamentos
Potrivit nivelului actual al cunoştinţelor şi mijloacelor terapeutice, scopul tratamentului medicamentos al epilepsiei este dispariţia sau măcar reducerea semnificativa a crizelor şi o calitate corespunzătoare a vieţii, în condiţiile unor efecte secundare minime ale medicamentelor antiepileptice.
Principiile tratamentului medicamentos sunt:
- Tratamentul medicamentos se iniţiază:
- După a 2-a criza
- După prima criza daca:
- diagnostic epilepsie este sugerat de antecedente, IRM, EEG
- pacientul considera ca riscul recurentei este inacceptabil
Iniţierea tratamentului poate fi:
- Rapida -în epilepsia cu risc mare de recurenta
- Epilepsii simptomatice cu crize generalizate, focale
- Epilepsii idiopatice generalizate
- Amânata -atunci când:
- Diagnosticul este incert
- Crizele sunt provocate
- Dezacordul pacientului în pofida informării corecte
- iniţierea tratamentului se face cu doza minima terapeutica şi se creste progresiv până la atingerea eficacităţii terapeutice sau a dozei maxime tolerate/recomandate. Aceasta creste se realizează în platouri, evaluând pe rând eficacitatea terapeutica a fiecărei concentraţii serice stabile (orientativ se apreciază că se atinge concentraţia serică stabilă după ce drogul se administrează constant o perioadă de timp egală cu de 5 ori timpul de înjumătăţire al drogului).
- Terapie monodrog: vizează controlul crizelor prin utilizarea unui singur medicament antiepileptic (MAE)
Avantajele sunt:
- Mai puţine efecte secundare
- Lipsa interacţiunilor medicamentoase
- Reducerea costului medicaţiei
- Reducerea efectelor teratogene
- Complianţă şi calitate a vieţii mai bune
- alegerea MAE se face potrivit sindromului epileptic sau formei semiologice de criză
- în alegerea MAE se tine cont şi de particularităţile pacientului şi calităţile produsului:
- vârsta pacientului
- terenul pacientului
- comorbidităţi
- complianta pacientului
- efectele secundare şi idiosincrazice ale MAE
- interacţiuni medicamentoase
- costul produsului şi accesibilitatea nu sunt criterii în alegerea MAE în raport cu eficacitatea terapeutica şi tolerabilitate
- terapia polidrog este recomandata cazurilor selectate de eşecul la doua terapii monodrog consecutive: epilepsie cu crize polimorfe (multiple), epilepsie rezistenta la tratament
- alegerea MAE de asociere se face tinand cont de:
- eficacitatea terapeutica recomandata şi cea anterior testata
- mecanismul de acţiune al AE: se recomandă alegerea unor MAE cu mecanisme diferite de acţiune
- interacţiunile medicamentoase farmacocinetice şi farmacodinamice
- riscul cumulat de reacţii adverse în condiţiile individualizate ale cazului
- schimbarea unui MAE cu un altul se realizează prin suprapunere: creşterea progresiva a dozei MAE nou adăugat şi apoi retragerea progresiva a MAE inlocuit
- intreruperea tratamentului antiepileptic se poate încerca numai după ce timp de 2-5 ani pacientul nu a mai prezentat nici o criză clinică
- analiza individualizata ce tine cont de de particularităţile de evoluţie şi prognostic a sindromului epileptic, caracteristicile pacientului (vârstă, teren patologic, complianţă), tipul tratamentului urmat
- se realizează treptat, într-un interval de săptămâni -luni, funcţie de farmacocinetica MAE şi tolerabilitatea pacientului
- necesita monitorizare clinica şi eeg
- reapariţia crizelor impune reluarea tratamentului
- întreruperea tratamentului polidrog se realizează pe aceleaşi principii dar etapizat: suprimare iniţiala treptată a medicamentelor cu efect sedativ, a celor de asociere şi apoi a celor cu doze sau niveluri plasmatice mici
În conformitate cu clasificarea evidentelor terapeutice şi forma de epilepsie, recomandările de tratament cu MAE sunt următoarele:

Tipul epilepsiei

Terapie monodrog

Terapie de asociere

Focala

CBZ, PHT, LEV (A) VPA (B) GBP, LTG, OXC, TPM (C)

CBZ, PHT, LEV, VPA, GBP, LTG, OXC, TPM, PGB, LSM

Tonico-clonică

VPA, CBZ, LTG, OXC, PHT, PB, TPM (C)

VPA, CBZ, LTG, OXC, PHT, PB, TPM GBP, PGB

Absenţă

ESM, VPA, LTG (C)

VPA, LTG

Mioclonică

VPA, CZP, LEV, LTG (C)

VPA, CZP, LEV, LTG

Tratamentul chirurgical al epilepsiei
Obiective
- control mai bun al crizelor
- reducerea efectelor adverse ale terapiei medicamentoase
- reducerea handicapului psihosocial
- reducerea morbidităţii medicale
- deficit neurologic rezidual minim
Indicaţii
Epilepsia refractară la tratament medicamentos:
- > 1 criza/luna
- > 18 luni
- > 2 monoterapii eşuate
Tratamentul chirurgical se efectuează în centre specializate, cu pregătire adecvata şi experienţa în domeniu.
Succesul tratamentului chirurgical al epilepsiei este corelat cu existenta şi colaborarea unei echipe specializate formate din medicul neurolog specializat în diagnosticul şi tratamentul epilepsiei, electrofiziolog, neurochirurg cu experienţa în chirurgia epilepsiei, psiholog, specialist în recuperare neurologica.
Evaluare preoperatorie corecta este esenţiala pentru reuşita terapiei prin identificarea focarului epileptogen, a beneficiilor şi consecinţelor actului operator.
Ea este efectuată de către medicul neurolog specializat în diagnosticul şi tratamentul epilepsiei, electrofiziolog şi psiholog şi presupune:
- evaluarea formei de epilepsie şi a statusului neurologic
- Tehnici EEG -video monitorizare, electrocorticografie, EEG cu electrozi de profunzime, magneto EEG
- Tehnici imagistice: IRM, IRM funcţional, spectroscopie,
- Evaluare neuropsihologică: limbaj, motilitate, cognitiv, comportament
Tehnica operatorie optima se stabileşte pe baza evaluării preoperatorii, în urma unei analize complexe efectuate de către neurochirurg şi echipa de evaluare preoperatorie
Categoriile de tehnici utilizate sunt de tip
- Rezectii
- Disconectii
- Radio-chirurgie laser
Iar abordarea chirurgicală necesită individualizare.
Alte tehnici terapeutice
Stimularea vagală
Indicaţii:
- Epilepsia refractară la tratament cronic medicamentos
- Tratament chirurgical inaplicabil
Mecanismul de acţiune ce fundamentează această tehnică este incomplet elucidat, dar eficacitatea terapeutica în reducerea frecventei crizelor (D) recomanda această alternativă terapeutică în cazuri bine selecţionate
Aplicarea procedurii se efectuează în centre specializate şi implica colaborarea intre specialistul neurolog cu experienţa în diagnosticul şi tratamentul epilepsiei (pentru stabilirea indicaţiei) şi neurochirurg (pentru aplicarea dispozitivului de stimulare), electrofiziolog (pentru ajustarea şi controlul parametrilor de stimulare)
Situaţii clinico-terapeutice particulare
Epilepsia şi sarcina
Crizele epileptice cu debut tardiv ce apar în timpul sarcinii sunt:
- debut de epilepsie - epilepsia gestaţională (idiopatică, cu debut în sarcină)
- epilepsie simptomatică (malformaţii vasculare sau meningioame cu receptori pentru estrogeni, acutizate de sarcină)
- crize epileptice acute:
- boli vasculare cerebrale (tromboflebite cerebrale, embolii amniotice sau paradoxale)
- eclampsie
- hiponatremie datorită oxitocinei ce favorizează retenţia de apă
- sincopă (mec.vasodepresor)
- reacţie la lidocaina utilizată pentru anestezie
- pseudocrize, psihogene (mai ales peripartum)
Epilepsia creşte riscul materno-fetal datorită bolii şi tratamentului antiepileptic:
- matern: inconsistent sângerare (B); preeclampsie, HTA, avort spontan (C)
- făt: prematuritate (B) greutate mică la naştere, asfixie neonatală, malformaţii, făt mort, deficit cognitiv
Influenţa sarcinii asupra epilepsiei:
- posibilă creştere a frecvenţei crizelor (D), mai ales în ultimul trimestru, datorită:
- scăderii nivelelor terapeutice anticonvulsivante (creşte clearance-ul, creşte volumul de apă, etc)
- nivel crescut de estrogeni
- retenţia hidrică
- privare de somn, stress, anxietate
Tratamentul antiepileptic în sarcină
- continuarea tratamentului în timpul sarcinii pentru a evita riscul asociat crizelor epileptice
- cunoaşterea riscului teratogen este limitata (mai ales pentru MAE de generaţie noua) datorită lipsei studiilor din motive etice (cunoscut din registrele de sarcina şi raportări de caz)
- în condiţiile unei eficacităţi terapeutice similare se optează pentru un MAE cu teratogenitate redusa (CBZ,) dacă înlocuirea se poate realiza înainte de sarcina
- se vor evita, mai ales în primul trimestru, MAE care au risc mai mare de malformaţii şi deficit cognitive: VPA, LTG, PHT, PB (B) sau, dacă nu se pot înlocui, se va opta pentru un regim scăzut de doze (B)
- se va evita politerapia pentru a limita riscul malformaţiilor şi deficitului cognitive (B)
- administrare de acid folic 0,4 mg/zi înaintea concepţiei şi pe durata sarcinii diminua riscul de malformaţii (C)
- nu este clar efectul profilactic al hemoragiei prin administrare de vitamina K prepartum (D)
- se recomandă alăptare normală independent de penetranta AE, măsurile necesare fiind luate individual
Tratamentul eclampsiei:
- sulfat de magneziu: iniţial 4g iv în timp de 5 min apoi piv 1 g/oră timp de 24 ore
- monitorizare: excreţia de urină (peste 100 ml/oră), respiraţie>12/min, reflexe osteotendinoase păstrate
- stare de rău epileptic: fenitoin iv 10 mg/kgc în 20 min, posibil încă 5 mg/kgc după 2-6 ore sau diazepam 10 mg iv
Epilepsia vârstnicului
Particularităţi
Incidenţa mare: 1,5% din totalul persoanelor peste 65 ani
Epilepsie majoritar simptomatica focala, legata de patologia vârstei (vasculara, tumorala, degenerativa)
Comorbidităţi şi interacţiuni medicamentoase multiple
Farmacocinetica MAE modificata, complianţă redusă
Risc crescut de reacţii adverse, mai ales psiho-cognitive
Tratament medicamentos recomandat:
GBP, LTG (A)
CBZ (C)
Bibliografie
1. A.Krumholz, S. Wiebe, G. Gronseth, S. Shinnar, P. Levisohn, T. Ting, J. Hopp, P. Shafer, H. Morris, L. Seiden, G. Barkley, and J. French. Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society
2. Adams R.D., Victor M., Ropper A.H., Principles of Neurology, sixth ed., McGraw-Hill, 1997:313-344
3. Berg AT, Shinnar S. The risk of seizure recurrence following a first unprovoked seizure: a quantitative review. Neurology 1991;41:965-972.
4. Berkovic S.F., Familial Temporal Lobe Epilepsy, Epilepsia, vol. 40, suppl. 2, 1999:301-302
5. Cockerell C.O., Shorvon S.D. Epilepsy -Current Concepts, Current Medical Literature Ltd., London, 1996
6. Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes. Epilepsia 1989;30:389-399.
7. Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Proposal for revised clinical and electroencephalographic classification of epileptic seizures. Epilepsia 1981;22:489-501.
8. Fisher RS, Boas WvE, Blume W, et al. Epileptic seizures and epilepsy: Definitions proposed by the International League Against Epilepsy (ILAE) and the International Bureau for Epilepsy (IBE). Epilepsia 2005;46:470-472.
9. Gates J.R., Hempel A., Nonepileptic Seizures, Epilepsia, vol. 40, suppl. 2, 1999:289-290
10. Guberman A.H., Bruni J. Essentials of Clinical Epilepsy, Second Edition, Butterworth-Heinemann, 1999: 11-50, 167-181
11. Hauser WA, Hesdorffer DC. Epilepsy: frequency, causes, and consequences. New York: Demos Publications; 1990.
12. Hirtz D, Ashwal S, Berg A, et al. Practice parameter: evaluating a first nonfebrile seizure in children. Neurology 2000;55:616-623.
13. Kramer G. Epilepsy in the Elderly - Clinical Aspects and Pharmacotherapy, Thieme, 1999: 20-69, 112-142
14. Luders H.O., Soheyl N., Epileptic Seizures - Pathophisiology and Clinical Semiology, Churchill Livingstone, 2000: 261-507, 679-723, 747-774
15. Mattson R.H. New Antiepileptic Drugs: From Discovery to Practical Use, Clinical Directions for the Future, Epilepsia vol 37, suppl.6, 1996: s4-s45
16. Meierkord H, Boon P, Engelsen B, Gocke K, Shorvon S, Tinuper P, Holtkamp M. Status epilepticus: in Europea Handbook of Neurological Management. Blackwell Piblishing 2006;443-451
17. Ried S., Beck-Mannagetta G. Epilepsy, Pregnancy and the Child, Blackwell Science Ltd, 1996: 5-13, 35-69
18. Skodda S., Kramer I., Spitler J.F., Gehlen W., Non-convulsive status epilepticus in two patients receiving tiagabine add on treatment, Journal of Neurology, vol 248, no. 2, 2001: 109-113
19. Spatt J., Chaix R., Mamoli B., Epileptic and non-epileptic seizures in multiple sclerosis, Journal of Neurology, vol 248, no 1, 2001: 2-10
20. Zunker P., Hohenstein C, Deuschl G., Pathophysiology of Pre-eclampsia/eclampsia Syndrome, Journal of Neurology, vol. 248, no. 5, 2001: 437-43.
Anexa nr. 111: Diagnosticul diferenţial al crizei epileptic

Boli cerebrale primare

Atacul ischemic tranzitor

Vârstă înaintată

Teren vascular cunoscut sau probabil

Durată lungă (15 min - ore)

Semne neurologice teritoriu vascular

Tulburări cardiovasculare asociate

 

Migrena neurologică

Istoric familial sau personal

Cefalee, premergătoare, tipică

Fenomene asociate: vărsături, fotofobie, fonofobie

Durată mai lungă

 

Distonii, diskinezii, mioclonii

Durată lungă

Semne neurologice antecedente sau asociate sugestive

Boli psihiatrice

 

Durată variabilă

Teren psihiatric cunoscut

Manifestări polimorfe, nesistematizate

Tulburări hemodinamice sistemice: sincopa

1. Cardiacă:

- insuficienţă cardiacă

- blocuri de conducere

- tulburări paroxistice de ritm

- obstructive (cardio-miopatie obstructivă, stenoză aortică, mixom atrial)

2. Ortostatică:

- idiopatică

- hipovolemică

- neurologică (neuropatie autonomă)

- medicamentoasă (beta-blocante)

3. Vaso-vagală:

- reflex vaso-vagal (micţiune, durere)

- boală de sinus carotidian

5. Hiperventilaţie

Debut relativ brusc, legat de schimbarea poziţiei

Fenomene premergătoare prezente: slăbiciune musculară generalizată, scăderea globală a acuităţii vizuale

Manifestări asociate: paloare, tulburări vegetative, hipotensiune arterială

Dezechilibre metabolice

Criza hipoglicemică

Dezechilibre electrolitice

 
Anexa nr. 112: Algoritmul de diagnostic al epilepsiei
Anexa nr. 113: Clasificarea semiologică a crizelor epileptice (ILAE, 2006)
I. Crize cu debut parţial sau focal
A Local
1. Neocortical
a. fără extensie locala
1. crize focale clonice
2. crize focale mioclonice
3. crize motorii inhibitorii
4. crize focale senzoriale cu simptome elementare
5. crize afazice
b. cu extensie locala
1. crize cu extensie jacksoniana
2. crize focale senzoriale cu simptome «experiential»
2. Hipocampic sau parahipocampic
B. Cu propagare ipsilaterala spre:
1. arii neocorticale (inclusiv crize hemicorticale)
2. arii limbice (inclusiv crize gelastice)
C. Cu propagare controlaterala spre:
1. arii neocorticale (crize hiperkinetice)
2. arii limbice (crize discognitive cu sau fără automatisme - psihomotorii)
D. Secundar generalizate
1. crize tonico-clonice
2.? absente
3.? spasme epileptice
II. Crize cu debut generalizat
A. Crize cu manifestări tonice şi/sau clonice
1. tonico-clonice
2. clonice
3. tonice
B. Absente
1. tipice
2. absente mioclonice
3. absente atipice
C. Mioclonice
1. crize mioclonice
2. crize mioclonic-astatice
3. mioclonia palpebrala
D. Spasme epileptice
E. Crize atone
III. Crize epileptice neclasificabile
Crizele neonatale
Anexa nr. 114: Diagnosticul diferenţial al crizelor cu debut focal
 

Debut

Durata

Manif. Clinică

Semne asociate

Etiologie

Aspect eeg

Ticuri

Brusc, la orice vârstă, accentuat emoţional

Lungă (săptămâni - ani)

Mişcări sau vocalizări stereotipe repetate

Absente sau comportamentale (boala ticurilor)

Psihogenă sau genetică (boala ticurilor)

Normal

Distonii, diskinezii

Brusc (acute) sau insidios

Minute ani, continue

Blefaro-spasm, hemi-spasm facial, torticolis, alte posturi distonice

Absente sau ale bolii generatoare

Idiopatice sau secundare: toxic medicamentoase (psihotrope, metoclopramid) sau cerebrale (vasculare, tumorale, traumatice)

Normal sau specific suferinţei cerebrale cauzatoare

Mioclonii

Brusc (la trezirea din somn) sau insidios (secundare

Minute ore, ani

Mioclonii localizate sau generalizate la nivelul membrelor, feţei

Absente sau ale cauzei generatoare

Benigne (ereditare), secundare (ex. tulburări electrolitice, anoxie cerebrală,boli degenerative)

Normal sau modificări difuze (secundare)

Migrenă

Lent (minute)

Minute

Parestezii deficit motor, tulburări vizuale

Cefalee sub formă de hemicranie, vărsături

Ereditară

Normal, rareori patologic

Accident vascular ischemic tranzitor

Brusc

Minute ore

Parestezii deficit motor, vertij, deficite senzoriale

Tulburări circulatorii, cardiace

Boala vasculară cerebrală (atero-trombotică), boala cardiacă emboligenă

Normal sau modificare diferită de cea epileptică

Tulburări somn

Brusc

Minute

Bruxism, verbalizare, distonii, mioclonii

Insomnie, somnolenţă diurnă, tulb afective

Idiopatică, secundară

Confirmare polisomnografică

Anexa nr. 115: Diagnosticul diferenţial al crizelor generalizate
- Sincopa (vezi diagnosticul de criză)
- Boli cerebrovasculare:
- pierdere de conştientă prin suferinţă cel mai adesea în teritoriul vertebro-bazilar;
- manifestări clinice care asociază şi alte deficite specifice teritoriului vascular;
- durată mai lungă (zeci de minute -ore)
- Migrena bazilară
- afectare a stării de conştientă precedată de cefalee
- asociază greaţă, vărsături, vertij, tulburări de vedere
- antecedente pesonale şi/sau heredocolaterale de migrenă
- traseu eeg normal
- Alte tipuri de crize asociate bolilor cerebrale
- Crize de rigiditate prin decorticare sau decerebrare din leziuni vasculare, traumatice, tumorale - apar pe fondul stării de comă antrenată de astfel de suferinţe extinse, supra sau subtentoriale
- Crizele tonice de fosă posterioară - criză tonică dar cu păstrarea stării de conştientă
- Cataplexia - apare izolată sau mai ales în cadrul narcolepsiei, alături de somnolenţă excesivă, halucinaţii hipnagogice şi paralizii de somn
- Atacul este adesea declanşat de emoţii pozitive, râs
- Debut brusc, cu pierderea parţială sau totală a tonusului muscular şi cădere, dar păstrarea stării de conştientă
- Dezechilibrele metabolice (glicemice, electrolitice) se însoţesc de semne asociate specifice; uneori pot asocia manifestări epileptice în evoluţie
- Crizele psihogene neepileptice
- Apar la orice vârstă, dar mai ales la adolescenţi de sex feminin
- Precipitate de emoţii, mai ales cu conţinut negativ
- Debut în stare de veghe, cu parestezii ale extremităţilor şi gurii, respiraţie neregulată şi rapidă, senzaţie de lipsă de aer, ameţeli, cefalee, tulburări de vedere
- Pierdere aparentă a stării de conştientă
- Manifestări motorii nesistematizate sub formă de: cădere fără risc de lovire, rigiditate a trunchiului, mişcări neregulate, aritmice ale extremităţilor, pendulări ale capului şi ale bazinului în plan orizontal, strângere forţată a ochilor, vovalizări sub formă de strigăt
- Traseu eeg de aspect normal sau patologic (în crizele psihogene intricate cu cele epileptice ce apar în epilepsia cu evoluţie îndelungată)
Un aspect asemănător au şi crizele voluntare ce vizează obţinerea unor avantaje (simulările); în funcţie de gradul de pregătire, experienţa anterioară personală sau colaterală, ele imită mai mult sau mai puţin criza reală.
Anexa nr. 116: Principalele cauze ale epilepsiilor
I. Ereditare:
- Anomalii cromozomiale (trisomii, deleţii parţiale cromozomiale, cromozom inelar, sindrom de cromozom X fragil)
- Anomalii ale ADN mitocondrial (MERF. MELAS)
- Anomalii metabolice (leucodistrofii, mucopolizaharidoze, galactozemia, lipidoze, aminoacidopatii, porfiria acută intermitentă, deficit de piridoxină, boala Wilson, pseudohipoparatiroidismul)
- Boli neurocutanate (scleroza tuberoasă, neurofibromatoza, sindromul Sturge-Weber)
II. Dobândite
1. Prenatale
- displaziile corticale sau tulburările de migrare neuronală (schizencefalia, lisencefalia, pahigiria, polimicrogiria, displazii corticale focale, heterotopii neuronale), malformaţii cerebrale complexe
- leziuni ischemice cerebrale intrauterine
- infecţii intrauterine ale sistemului nervos central (rubeola, toxoplasmoza, infecţii cu citomegalovirus)
- intoxicaţii medicamentoase materno-fetale
2. Neonatale
- encefalopatii hipoxice sau ischemice după naşteri distocice
- hemoragii cerebrale spontane (prematuri) sau în contextul unor contuzii traumatice obstetricale
- infecţii meningoencefalitice bacteriene (hemofilus, listeria) sau virale (herpes)
- dereglări metabolice (hipoglicemie, hipocalcemie, etc)
- encefalopatii toxice datorate consumului de medicamente de către mamă
3.Postnatale
a. Infecţii cerebrale:
- parenchimatoase: - encefalite virale (herpetice)
- abcese cerebrale (bacteriene, tuberculoase) - risc ca 70% să dezvolte epilepsie
- parazitare (cisticercoza)
- boli prionice (Jakob-Kreutzfeldt)
- meningeale: bacteriene (risc ca 10% să dezvolte epilepsie)
- asociate SIDA prin: infecţii oportuniste, limfom cerebral, infarct cerebral, encefalopatie, droguri, sevraj la alcool, tulburări electrolitice; risc crescut de recurenţă
b. Traumatisme
- risc de apariţie a crizelor epileptice posttraumatice tardive (după minim 1 săptămână de la traumatism): 9-40% în populaţia civilă şi 40-50% în cea militară, cu debut în primii 5 ani de la traumatism
- factori de risc crescut pentru:
- traumatismul sever: contuzie cerebrală, hematom subdural
- în mai mică măsură: pierderea de conştientă, amnezia după 24 de ore, vârsta peste 65 de ani, prezenţa crizelor epileptice precoce
- apariţia crizelor posttraumatice tardive nu este influenţată de tratamentul anticonvulsivant cronic instituit cu ocazia crizelor precoce
c. Tumorile cerebrale
- la originea a 40% dintre crizele epileptice cu debut focal, tardiv
- crizele epileptice variază ca risc de apariţie, frecvenţă şi aspect clinic funcţie de:
- tipul histologic al tumorii - mai frecvente în tumori cu evoluţie lentă: disembrioplazice, meningioame, oligodendroglioame
- localizarea tumorii - mai frecvent în tumori supratentoriale din vecinătatea cortexului, mai ales frontal şi temporal
- manifestare clinică ce asociază timp îndelungat crize epileptice focalele sau secundar generalizate cu un examen neurologic posibil normal
- diagnostic imagistic urmat de tratament chirurgical, cu excizia tumorii
d. Intoxicaţii:
- alcool
- la 5-15% dintre alcoolici
- circumstanţe:
- intoxicaţia alcoolică acută, gravă
- sevraj la marii băutori (crize repetate în primele 48 de ore de la încetarea aportului, chiar stare de rău epileptic)
- crize recurente legate de intoxicaţia alcoolică cronică
- poate fi asociată cu traumatisme craniene şi poate agrava evoluţia altor forme de epilepsie
- medicamente:
- aport crescut (sau eliminare redusă) de neuroleptice, antidepresive, fenotiazine, aminofilină, antidiabetice orale sau insulina, penicilină, antihistaminice (ocazional ciclosporină, anestezice locale, substanţe de contrast radiologie, etc.)
- sevraj la anticonvulsivante (benzodiazepine, barbiturice), amfetamine, opiacee, baclofen
- droguri: consum de cocaină, amfetamina, canabis, acid dietilamidlisergic
- alte toxice: insecticide (organo-fosforice sau clorurate), oxid de carbon, solvenţi organici, antigel (etilglicol), metale, venin de insecte
e. Boli vasculare cerebrale
- crizele epileptice recurente tardive (spre deosebire de cele acute), adevărata epilepsie de cauză vasculară apar mai frecvent la copii dar constituie principala cauză de epilepsie simptomatică la vârstnic
- apar, în majoritatea cazurilor, în primii doi ani ce urmează suferinţei cerebrale vasculare
secundare infarctelor cerebrale (în 5-10% din cazuri, mai ales în cele din teritoriul arterei cerebrale medii) sau hemoragiilor cerebrale (în 2-25% dintre ele)
- posibili factori de risc crescut: existenţa crizelor acute, gradul deficitului neurologic sechelar, repetarea accidentelor vasculare
- clinic: crize parţiale cu posibilă generalizare
f. Boli ale sistemului imunitar. lupus eritematos diseminat, miastenia gravis, deficit primar de Ig A, scleroza multiplă (prin mecanisme diferite); alte vasculite cerebrale (eclampsie)
g. Boli degenerative
- până la 14% dintre crizele cu debut tardiv apar asociate bolii Alzheimer (corespunzător 15% dintre pacienţii cu această boală)
- pot debuta cu mioclonii
- apar tardiv în evoluţia bolii şi sunt un factor de prognostic rezervat
- corea cu acantocitoză, etc.
Anexa nr. 117: Tratamentul stării de rău epileptic generalizat convulsivant
I. Primele 10 minute
- Asigurarea permeabilităţii căilor aeriene superioare (preferabil intubaţie orotraheală), administrare de oxigen, monitorizarea şi stabilizarea funcţiilor vitale
- Montarea unei linii venoase pentru analize hematologice şi biochimice de urgenţă şi pentru administrarea tratamentului
- Anamneză, examen clinic general şi neurologic (rapide, concomitent cu măsurile terapeutice), electrocardiogramă - pentru stabilirea etiologiei
- Combaterea posibililor factori precipitanţi:
- glucoza iv (chiar şi în absenţa determinării glicemiei): adult 50%, 25-50 ml, copil 25% 2 ml/kgc
- combaterea febrei (ex.: algocalmin iv, paracetamol intrarectal, mijloace fizice)
- tiamină 100 mg iv
- corecţia tulburărilor hidroelectrolitice: ser fiziologic iv+/-bicarbonat
- Tratament medicamentos antiepileptic:
- diazepam - pe cale iv. diluat în 10 ml ser: 0,15 mg/kgc (1f a 5mg)
- pe cale rectală: 0,2 mg/kgc
- administrarea se poate repeta 1 data (A) dacă statusul nu este stopat se continua cu
- fenitoin -în bolus 18 mg/kgc, până la 50mg.min, timp de 20 minute; se poate repeta după 20 min în doză de 10 mg/min.
Necesită monitorizarea funcţiei respiratorii şi cardiace. (A)
II. Următoarele 20 minute
- monitorizarea funcţiilor vitale
- continuarea investigaţiilor în vederea precizării diagnosticului etiologic: CT cerebrală, puncţie lombară
- continuarea tratamentului de corectare a tulburărilor metabolice (acidoză, diselectrolitemie), tratamentului adresat cauzelor statusului
- continuarea tratamentului medicamentos anticonvulsivant:
- repetarea administrării fenitoinului în piv IV: 10 mg/kgc sau, dacă nu a stopat crizele convulsive
- midazolam: 0,1-0,4 mg/kgc/oră în piv
- acid valproic: 20 mg/kgc în PIV cu o rata de 30-50 mg/m în (C)
III. Următoarele 30 minute, dacă statusul nu s-a oprit (status refractar):
- transferare obligatorie în unitatea de terapie intensivă
- intubaţie orotraheală obligatorie şi respiraţie asistata mecanic
- anestezie generală iv (C), pentru stoparea crizelor, cu unul din preparatele:
- tiopental: piv 50-150 mg/oră
- pentobarbital: piv 1 -4 mg/kgc/oră
- propofol: piv6-12 mg/kgc/oră, apoi 1 -3 mg/kgc/oră
- monitorizare eeg, dacă este posibil, pentru urmărirea dispariţiei activităţii electrice iritative continue
Anestezia generală este menţinută până la dispariţia traseului eeg de criză sau maxim 24 de ore, după care se face reevaluare clinică şi electroencefalogramă. Reapariţia crizelor impune reluarea algoritmului, insistând asupra factorilor etiologici.
Anexa nr. 118: Regimul igieno-dietetic al pacientului cu epilepsie
- Evitarea hipoglicemiei prin respectarea unui regim regulat al meselor şi evitarea abuzului de dulciuri concentrate (pentru a evita hiperinsulinemia reactivă)
- Evitarea consumului sau abuzului de produse alimentare cu efect excitant sau toxic nervos: cafea, ciocolată, alcool
- Evitarea fumatului, consumului de droguri, abuzului de medicamente (automedicaţia)
- Evitarea privării de somn prin respectarea obligatorie a orelor de somn în timpul nopţii; în acest sens sunt de evitat profesiunile sau locurile de muncă ce presupun ture de noapte (legislaţia muncii trebuie să conţină o prevedere în acest sens)
- Evitarea activităţilor profesionale sau recreative care presupun condiţii ce ar genera accidente în cazul producerii unei crize: lucrul la înălţime, cu surse de foc sau electricitate, cu arme de foc, în condiţii cu temperaturi sau zgomote excesive, conducera mijloacelor de transport, sporturi ca alpinism sau ski, etc.
- Evitarea factorilor declanşatori din epilepsia reflexă, în special iluminarea intermitentă. Chiar şi în afara acestei forme se recomandă evitarea expunerii pe timp îndelungat la astfel de surse: televizor, monitor de calculator, discotecă, etc
- Evitarea activităţilor ce se însoţesc de hiperventilaţie, mai ales la copiii de vârstă şcolară la care activităţile sportive trebuie să evite astfel de forme.
Anexa nr. 12: Ghidul EFNS de diagnostic şi tratament al metastazelor cerebrale: raportul Grupului de Lucru al EFNS
Cuvinte cheie: metastaze cerebrale, diagnostic, ghiduri bazate pe dovezi, tratament.
Obiectivul Grupului de Lucru a fost de a elabora ghiduri bazate pe dovezi şi de a identifica eventualele controverse în tratarea pacienţilor cu metastaze cerebrale. Datele ştiinţifice au fost adunate prin consultarea Librăriei Cochrane, a bazelor de date bibliografice, a articolelor de sinteza şi a ghidurilor precedente elaborate de diverse societăţi şi organizaţii ştiinţifice. Atunci când tumora primară este necunoscută sau când imagistica cerebrală prin CT (computer tomografie)/IRM (imagistica prin rezonanţa magnetică) arată aspect atipic, sunt necesare biopsia şi examenul histopatologic. Dexametazona este corticosteroidul de elecţie la pacientul cu metastaze cerebrale. Anticonvulsivantele nu trebuie prescrise profilactic. Tratamentul chirurgical se ia în considerare atunci când pacienţii au până la trei metastaze cerebrale, prelungind supravieţuirea atunci când boala sistemica este absentă sau controlată iar statusul funcţional al pacientului este înalt. Radiochirurgia stereotaxică se poate efectua atunci când metastazele au un diametru maxim de 3-3,5 cm. Rolul radioterapiei cerebrale globale după chirurgie sau radio-chirurgie este în dezbatere: în cazul în care cancerul sistemic este controlat/absent şi Scorul de Performanţă Karnofsky este mai mare sau egal cu 70, radioterapia cerebrală globala se poate fie temporiza, fie efectua precoce, cu fracţionare convenţională pentru evitarea neurotoxicităţii tardive. Radioterapia cerebrală globala ca terapie unica reprezintă tratamentul de elecţie al pacienţilor cu o singura metastază cerebrală sau al celor cu metastaze cerebrale multiple care nu pot fi abordate chirurgical sau radiochirurgical. Chimioterapia poate fi tratamentul iniţial al pacienţilor cu metastaze cerebrale secundare unor tumori chimiosensibile.
Introducere
Metastazele cerebrale reprezintă o cauză importantă de morbiditate şi mortalitate a pacienţilor cu cancer. Metastazele cerebrale sunt mai frecvente decât tumorile cerebrale primare. Incidenţa lor a crescut în timp ca urmare a creşterii supravieţuirii globale în multe tipuri de cancer şi a detecţiei crescute, datorate folosirii imagisticii prin rezonanţă magnetică (IRM). Metastazele cerebrale apar la 20-40% din pacienţii cu cancer, fiind simptomatice intravitam în aproximativ 60-75% din cazuri. La adult, tumorile primare cu potenţialul cel mai ridicat de a da metastaze cerebrale sunt localizate, în ordine descrescătoare, în plămân (minim 50%), săn (15-25%), piele (melanomul) (5-20%), colon-rect şi rinichi, dar în principiu orice tumoră malignă poate să dea metastaze cerebrale. Localizarea primară este necunoscuta în până la 15% din pacienţi. Metastazele cerebrale sunt diagnosticate mai frecvent la pacienţii cu tumori maligne cunoscute (prezentare metacronă). Mai rar (în până la 30% din cazuri), metastazele cerebrale sunt descoperite fie la momentul diagnosticului tumorii primare (prezentare sincronă), fie înaintea descoperirii acesteia (prezentare precoce). Cei mai importanţi factori de prognostic favorabil sunt statusul funcţional crescut (fig. 1), prezenta metastazei cerebrale unice, absenţa metastazelor sistemice, tumora primară controlată şi vârsta sub 60-65 ani [1,2]. Pe baza acestor factori, Grupul de Radioterapie Oncologica (S.U.A.) a identificat diferite subgrupuri de pacienţi cu prognostice diferite [Recursive Partitioning Analysis-RPA clasele I, II şi III] [1]. Funcţiile neurocognitive reprezintă de asemenea un factor de prognostic important [3,4]. Prognosticul este similar atât pentru pacienţii cu tumora primară cunoscuta cât şi pentru cei cu tumora necunoscuta [5].
Strategia de căutare
Pentru documentare s-au folosit următoarele baze de date: Librăria Cochrane actualizata la momentul căutării; Medline-Ovid (din ianuarie 1966 până la data căutării); Medline-ProQuest; Medline-EIFL; Embase-Ovid (din ianuarie 1990 până la data căutării); CancerNet; Science Citation Index (ISI). S-au folosit cuvinte cheie specifice şi sensibile şi combinaţii ale acestora, ca şi publicaţiile în oricare dintre limbile ţărilor reprezentate în Grupul de Lucru. Au mai fost utilizate ghidurile societăţilor ştiinţifice naţionale şi ale societăţilor şi grupurilor de lucru europene multidisciplinare de neuro-oncologie (din Italia, Franţa, Olanda, Belgia, Germania şi Marea Britanie). În plus s-au trimis chestionare (prin e-mail) cu privire la atitudinile membrilor Grupului de Lucru asupra mai multor chestiuni critice, pentru a reflecta atât diferenţele în situaţiile naţionale (10 ţări) cât şi diferitele specializări ale membrilor (11 neurologi, un neurochirurg, un radioterapeut oncolog şi un oncolog medical).
Metoda de atingere a consensului
Datele ştiinţifice colectate din literatura au fost evaluate şi clasificate conform Ghidurilor EFNS [6], iar recomandările au fost date conform aceluiaşi document. Atunci când nu au existat suficiente dovezi pentru a elabora recomandări de grad A-C, s-a dat o recomandare de „Bună Practică Medicală", cu condiţia ca toţi membrii grupului de lucru să fie de acord cu ea. În orice stadiu al analizei rezultatelor şi al elaborării recomandărilor, diferenţele de opinie au fost rezolvate prin discutare; dacă ele au persistat, au fost consemnate ca atare în text.
Rezultate
Diagnostic
Cele mai frecvente simptome de prezentare sunt cefaleea (40-50%), deficitele neurologice focale (30-40%%) şi crizele epileptice (15-20%). O mică parte din pacienţi au un debut acut al simptomelor asemănător unui AVC, cel mai adesea legat de o hemoragie intratumorală (melanom, coriocarcinom şi carcinom renal). Pacienţii cu metastaze cerebrale multiple şi/sau hipertensiune intracraniană pot prezenta alterarea stării mentale sau o tulburare cognitivă asemănătoare celor dintr-o encefalopatie metabolică. IRM cu substanţă de contrast este mai sensibila decât CT cu contrast (inclusiv cea cu administrare de contrast în doză dublă şi examinare întârziată) şi decât IRM nativ în detectarea metastazelor cerebrale, mai ales a celor localizate în fosa posterioară sau de dimensiuni foarte mici [7] (recomandare de Clasa a II-a). Dozele duble sau triple de substanţa de contrast pe baza de gadolinium sunt mai bune decât doza unica, însă creşterea dozelor poate duce la creşterea numărului de rezultate fals-pozitive [8] (recomandare de clasa a III-a).
La examenul CT sau IRM, metastazele cerebrale nu au trăsături patognomonice care să le diferenţieze de tumorile cerebrale primare (mai frecvent glioame maligne şi limfoame) sau de alte suferinţe non-neoplazice (abcese, infecţii, boli demielinizante şi leziuni vasculare). Localizarea periferică, forma rotundă, captarea inelara cu edem perilezional important şi leziunile multiple sunt toate sugestive pentru boala metastatica; aceste caracteristici sunt utile dar nu şi diagnostice, chiar şi pentru pacienţii cu un istoric pozitiv de cancer. Examenul IRM de difuzie poate fi util pentru diagnosticul diferenţial al leziunilor cerebrale cu captare inelara (aspect de restricţie de difuzie în abcese comparativ cu aspect fără restricţie de difuzie în glioblastoame chistice sau necrotice sau în metastaze cerebrale), însă aceste trăsături sunt nespecifice [9,10] (recomandare de clasa a III-a). Pentru pacienţii cu metastaze cerebrale confirmate histopatologic sau suspectate imagistic şi cu istoric negativ pentru cancer, CT toracic este mai sensibil decât radiografia pulmonară simplă în detectarea unei tumori pulmonare sincrone (mai frecvent un cancer non-celule mici) (recomandare de clasa a III-a). CT abdominal identifică ocazional un cancer nesuspicionat. Investigaţiile ulterioare sunt aproape întotdeauna lipsite de rezultate, în absenta unui istoric pozitiv al pacientului sau a semnelor sugestive pentru localizarea primară a bolii la examenul fizic [11] (recomandare de clasa a III-a). Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) a intregului corp este o metodă sensibilă pentru detectarea unei tumori primare „probabile", prin vizualizarea unor focare de captare anormala, cel mai adesea în plămân [12] (recomandare de clasa a III-a), dar specificitatea în diferenţierea unei leziuni tumorale maligne de una benignă sau de o leziune inflamatorie este relativ mică.
Tratamentul suportiv
Majoritatea neurologilor folosesc dexametazona pentru controlul edemului cerebral, în mare parte datorită efectului sau mineralocorticoid minim şi a timpului de înjumătăţire lung. Dozele iniţiale sunt în general de 4-8 mg pe zi [13] (recomandare de clasa a II-a). Până la 75 % din pacienţii cu metastaze cerebrale prezintă o ameliorare neurologică marcată în primele 24-72 de ore de la iniţierea tratamentului cu dexametazona. Orice alt corticosteroid este eficient dacă se administrează în doze echipotente. Efectele secundare ale administrării cronice de dexametazona, inclusiv miopatia, sunt frecvente şi contribuie la invaliditate. Când este folosită ca singura formă de tratament, dexametazona produce o remisiune a simptomelor de aproximativ o lună şi creşte uşor supravieţuirea mediana la 4 la 6 săptămâni, comparativ cu pacienţii care nu primesc nici un tratament [14].
Nevoia de tratament anticonvulsivant este certă pentru pacienţii care au avut deja o criza convulsiva până la momentul diagnosticului tumorii lor cerebrale. Deşi mulţi clinicieni prescriu de rutină tratament anticonvulsivant profilactic pacienţilor cu metastaze cerebrale, dovezile (de clasa I) nu susţin aceasta practica. Subcomitetul pentru Standarde de Calitate al Academiei Americane de Neurologie (AAN) a emis un raport cu privire la profilaxia anticonvulsivanta la pacienţii cu tumori cerebrale nou diagnosticate, inclusiv metastaze cerebrale [15]. Capacitatea profilaxiei cu anticonvulsivante (fenitoin, fenobarbital, acid valproic) de a preveni o prima criza a fost investigata în 12 studii, fie studii randomizate controlate, fie studii de cohorta, însă nici unul nu a demonstrat eficacitatea acestei terapii. Pacienţii cu tumori cerebrale au avut extrem de frecvent nivele subterapeutice de anticonvulsivante, iar severitatea efetelor adverse a fost mai mare (20-40%) prin comparaţie cu populaţia generală care primeşte antiepileptice, probabil datorită interacţiunilor medicamentoase (recomandare de clasa a II-a). Fenitoinul, carmabazepina şi fenobarbitalul stimulează sistemul citocromului P 450 şi astfel accelerează metabolismul corticosteroizilor şi al chimioterapeuticelor de tip nitrozouree, paclitaxel, ciclofosfamidă, topotecan, irinotecan, tiothepa, adriamicină şi metotrexat, reducandu-le astfel eficienta. Rolul profilaxiei anticonvulsivante rămâne să fie investigat specific pe subgrupuri de pacienţi cu risc crescut de a dezvolta crize epileptice, cum ar fi cei cu melanom metastatic, leziuni hemoragice şi metastaze multiple. Pentru pacienţii care au suferit o intervenţie neurochirurgicală, eficacitatea profilaxiei nu a fost demonstrată [16] (recomandare de clasa a II-a); AAN recoamandă retragerea tratamentului antiepileptic la o săptămână de la intervenţia chirurgicală. Eficacitatea noilor antiepileptice (levetiracetam, topiramat, gabapentin, oxcarbazepin şi lamotrigin) în controlul crizelor epileptice nu a fost investigata extensiv.
Tratamentul anticoagulant este terapia standard recomandata pacienţilor cu tromboembolism venos acut şi cancer. În terapia iniţiala, heparinele cu greutate moleculară mică (HGMM) sunt la fel de eficiente şi de sigure ca şi heparina nefracţionată administrata intravenos [17] (recomandare de clasa I). HGMM sunt mai eficiente decât tratamentul anticoagulant oral (warfarin) în prevenţia recurentei tromboembolismului venos la pacienţii cu cancer [18] (recomandare de clasa I). Durata tratamentului anticoagulant nu a fost specific investigată la pacienţii cu cancer. Tratamentul profilactic, fie cu heparina nefracţionată, fie cu HGMM, reduce riscul de tromboembolism venos al pacienţilor cu cancer supuşi unor intervenţii chirurgicale majore (recomandare de clasa a II-a).
Tratamentul metastazei cerebrale unice
Tratamentul chirurgical
Rezecţia chirurgicală urmată de Radioterapie Cerebrală Globală (RCG) a fost comparata cu tratamentul doar prin RCG în 3 studii clinice randomizate [19-21]. Primele două studii au arătat un beneficiu în supravieţuirea pacienţilor care au primit tratamentul combinat (supravieţuire mediana de 9-10 luni vs. 3-6 luni). În studiul Patchell, pacienţii trataţi chirurgical au prezentat o rată mai mică de recidive locale (20% vs. 52 %) şi un timp mai lung de independenţă funcţională. Cel de al treilea studiu, care a inclus mai mulţi pacienţi cu boala sistemica activă şi cu indice Karnofsky scăzut, nu a arătat nici un beneficiu prin adăugarea tratamentului chirurgical. Astfel, există dovezi de clasa I că beneficiul în termeni de supravieţuire al rezecţiei chirurgicale a metastazei cerebrale este limitat la subgrupul de pacienţi cu boala sistemica ce e controlată şi cu indice funcţional Karnofsky bun. Rezecţia chirurgicală permite majorităţii pacienţilor o ameliorare imediată a simptomatologiei de hipertensiune intracraniană, o diminuare a deficitelor neurologice focale şi a crizelor, ca şi posibilitatea reducerii rapide a dozelor de corticosteroid. Sistemele contemporane de ghidaj imagistic, ca IRM-ul funcţional preoperator şi neuronavigaţia şi mapping-ul cortical intraoperatorii, permit rezecţia totală macroscopic a metastazelor cerebrale cu o morbiditate mai mica [22] (recomandare de clasa a IV-a). Rezecţia combinată a unei metastaze cerebrale unice şi a carcinomului pulmonar sincron non-celule mici (în stadiile I şi II) se face din ce în ce mai frecvent, permiţând o supravieţuire mediana de cel puţin 12 luni şi o supravieţuire la 5 ani a 10-30 % din pacienţi [23] (recomandare de clasa a III-a). La pacienţi selecţionaţi cu recidivă locală a metastazei cerebrale unice şi status funcţional bun, reintervenţia chirurgicală permite o ameliorare a simptomelor neurologice şi o prelungire a supravieţuirii. [22] (recomandare de clasa a III-a).
Radiochirurgia stereotaxică
Radiochirurgia stereotaxică (RS) permite livrarea unei doze unice şi mari de radiaţie asupra unei ţinte de 3-3,5 cm diametru maxim, prin folosirea "gamma-knife" (surse de cobalt multiple) sau a acceleratorului linear (Linac) printr-un dispozitiv de stereotaxie. Reducerea rapidă a dozei de RS minimalizează riscul de lezare a ţesutului nervos normal înconjurător. Pacienţii nou diagnosticaţi cu metastaze cerebrale beneficiază, prin aceasta metoda, de o scădere a simptomatologiei, de controlul tumorii locale (definit ca micşorare sau lipsă de creştere) la 1 an de aproximativ 80-90% şi de o supravieţuire mediana de 6-12 luni [24,25] (recomandare de clasa a II-a). Metastazele tumorilor radiorezistente, cum ar fi melanomul, carcinomul renal şi cancerul de colon, răspund la RS la fel de bine ca şi metastazele tumorilor radiosensibile. Radiochirurgia permite tratamentul metastazelor cerebrale cu aproape orice localizare. Tipul de procedură radiochirurgicală, gamma-knife sau Linac, nu are impact asupra rezultatelor [26]. Un studiu randomizat a arătat că RS combinata cu RCG (potenţare radiochirurgicală) este superioara RCG singure în privinţa supravieţuirii [27] (recomandare de clasa a II-a). Supravieţuirea după radiochirurgie este comparabilă cu cea obţinută după chirurgia clasică [24, 25] (recomandare de clasa a II-a). RS este mai puţin invazivă decât chirurgia clasica şi poate fi realizată în regim ambulator, oferind astfel avantaje suplimentare de cost-eficienţă comparativ cu aceasta; pe de altă parte, pacienţii cu leziuni mari pot necesita tratament corticosteroid cronic. Radiochirurgia este eficientă pentru pacienţii cu metastaze cerebrale recidivate după RCG convenţională [28] (recomandare de clasa a II-a). Radioterapia stereotaxică hipofracţionată poate fi o alternativă la RS.
Complicaţiile acute (precoce) şi cronice (tardive) ale radiochirurgiei metastazelor cerebrale sunt relativ modeste [29]. Reacţiile acute (datorate edemului) apar la 7-10% din pacienţi, mai frecvent în primele 2 săptămâni de la tratament, şi includ cefalee, greaţă şi vărsături, înrăutăţirea deficitelor neurologice preexistente şi crize epileptice. Aceste reacţii sunt în general reversibile la tratamentul cu steroizi. Complicaţiile cronice constau în hemoragie şi radionecroză (1-17%), necesitând reintervenţie chirurgicală la până la 4% dintre pacienţi. Progresia tumorală nu poate fi diferenţiată radiologie de creşterea tranzitorie a dimensiunilor leziunii iradiate, cu creşterea edemului cerebral şi a efectului de masă, cu sau fără radionecroză; FdG-PET (PET cu fluorodeoxiglucoza) [30] şi spectroscopia IRM [31] pot furniza informaţii adiţionale.
Tabelul 1- Statusul Funcţional Karnofsky

KPS 100

Normal; fără simptome; nu exista dovezi de boala

KPS90

Poate desfăşura o activitate normala; semne sau simptome minime de boală

KPS 80

Poate desfăşura o activitate normala cu efort; prezintă unele semne sau simptome de boală

KPS 70

Se poate îngriji singur; nu poate desfăşura o activitate normala sau să îndeplinească o muncă activă

KPS 60

Are nevoie ocazională de ajutor, dar se poate îngriji de majoritatea nevoilor personale

KPS 50

Are nevoie considerabilă de ajutor şi necesita îngrijiri medicale frecvente

KPS 40

Dizabilitate; necesită îngrijire şi asistenta de specialitate

KPS 30

Dizabilitate severă; este indicata spitalizarea, deşi decesul nu este iminent

KPS 20

Foarte bolnav; spitalizarea este necesară; are nevoie de tratament suportiv activ

KPS10

Muribund; Evoluţie rapidă spre deces

KPS0

Deces

RCG după chirurgie sau radiochirurgie (RCG adjuvantă)
Necesitatea RCG adjuvante după rezecţia chirurgicală completă sau radiochirurgie rămâne o problemă controversată; raţiunea ei ar fi aceea de a distruge depozitele metastatice microscopice situate la sediul tumoral original sau în locaţii intracraniene la distanţă de acesta. Principalele argumente împotriva RCG constau în caracterul consumator de timp al terapiei fracţionate, potenţialul neurotoxic pe termen lung şi disponibilitatea tratamentelor eficiente de salvare în cazul recidivei. RCG adjuvantă după rezecţia chirurgicală completă reduce semnificativ recidivele locale şi la distanţă în SNC (18% vs. 70%), fără a modifica supravieţuirea globala sau supravieţuirea cu independentă funcţionala [32] (recomandare de clasa I). Subsetul pacienţilor fără dovezi de boala extracraniană a prezentat un beneficiu modest pe supravieţuire prin adăugarea RCG [33]. RCG combinata cu radiochirurgia îmbunătăţesc controlul local şi scad riscul apariţiei de noi metastaze cerebrale la distanţă, dar majoritatea studiilor (nerandomizate) susţin ideea că o combinaţie radiochirurgie-RCG nu ameliorează supravieţuirea globală, cu excepţia pacienţilor fără dovezi de suferinţa extracraniană [26] (recomandare de clasa a II-a). RCG poate da reacţii adverse precoce (oboseală, alopecie, disfuncţia trompei lui Eustachio) şi neurotoxicitate tardivă. Supravieţuitorii la distanţă în timp după RCG dezvoltă frecvent anomalii radiologice pe CT sau IRM cerebral, incluzând aici atrofie corticală, ventriculomegalie şi hipersemnalul T2 şi FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) al substanţei albe periventriculare. Până la 11% din pacienţi au simptome clinice de tip tulburări de memorie progresive până la demenţă, tulburări de mers de tip frontal şi incontinenţă urinară. Riscul de neurotoxicitate tardivă este mai mare prin folosirea schemelor de radioterapie hipofracţionată (fracţiuni >2 Gy) [34].
Tratamentul exclusiv prin RCG
Supravieţuirea mediana după folosirea exclusivă a RCG este de 3 până la 6 luni. Diferitele regimuri de fracţionare a dozelor, variind de la 20 Gy într-o săptămână până la 50 Gy în 4 săptămâni, au dat rezultate comparabile [35,36] (dovada de clasa a II-a). În prima fază a tratamentului pot apărea greaţă, vomă, cefalee, febră şi o agravare tranzitorie a simptomelor neurologice.
Tratamentul metastazelor cerebrale multiple
Supravieţuirea mediana după folosirea exclusivă a RCG este de 2-6 luni, cu o buna ameliorare a simptomelor, incluzând aici cefaleea, deficitele motorii, stările confuzionale şi parezele de nervi cranieni. În general se recomandă cure hipofracţionate de radiaţii, cel mai frecvent 30 Gy în 10 şedinţe sau 20 Gy în 5 şedinţe. Pentru pacienţii cu factori de prognostic nefavorabil se recomandă frecvent doar îngrijire suportivă. Radiochirurgia reprezintă o alternativă a RCG pentru pacienţii cu până la 3 metastaze cerebrale. RCG în combinaţie cu radiochirurgia ameliorează semnificativ independenta funcţionala dar nu şi supravieţuirea pacienţilor cu 2 sau 3 leziuni cerebrale [27] (recomandare de clasa I). Dintre noile substanţe radiosensibilizante utilizate în asociere cu RCG standard, motexafin-gadolinium şi RSR 13 au demonstrat un beneficiu în prelungirea timpului de progresie neurologica/neurocognitiva pentru pacienţii cu metastaze cerebrale secundare cancerului pulmonar şi respectiv pentru aceia aflaţi în clasa II RPA [37,38] (recomandare de clasa a III-a). Când numărul de metastaze cerebrale este limitat (pana la 3), leziunile sunt accesibile iar pacienţii sunt relativ tineri şi în bună condiţie neurologică, cu boala sistemica aflata sub control, rezecţia chirurgicală completa da rezultate comparabile cu acelea obţinute în tratamentul metastazei unice [39] (recomandare de clasa a III-a).
Rolul chimioterapiei
Chimiosensibilitatea este factorul critic ce determina răspunsul metastazelor cerebrale la agenţii chimioterapeutici [25]: metastazele cerebrale sunt adesea la fel de responsive ca şi tumora primară şi metastazele extracraniene; ratele mai mari de răspuns se înregistrează la pacienţii nou diagnosticaţi, „naivi" din punct de vedere chimioterapeutic. Rata de răspuns a cancerului cerebral şi sistemic scade odată cu cea de a doua şi cea de a treia cura de chimioterapice. Răspunsul chimioterapeutic al metastazelor cerebrale secundare majorităţii tumorilor chimiosensibile (carcinom pulmonar cu celule mici, tumori cu celule germinative, limfoame) este de acelaşi ordin cu cel observat după radioterapie. Necesitatea penetrării barierei hemato-encefalice este factorul limitant atât pentru micrometastaze cât şi pentru agenţii terapeutici moleculari ţintiţi. Combinarea radioterapiei cu chimioterapia poate îmbunătăţi rata de răspuns şi/sau supravieţuirea fără semne de progresie, dar nu şi supravieţuirea globala [40-42] (recomandare de clasa I).
Noi tratamente
Noile terapii ale metastazelor cerebrale, limitate încă la faza de investigare, includ atât abordări locale cât şi sistem ice.
O metodă inovativă de iradiere locală post operatorie este Sistemul de Radioterapie Gliasite, ce constă în introducerea unui balon gonflabil, ce se umple cu o soluţie apoasă de Iod-125, în cavitatea de rezecţie la momentul degajării tumorale. Doza livrată poate ajunge până la 60 Gy la 1 cm iar dispozitivul este extras după 3-6 zile de tratament. Un studiu multicentric de fază II finalizat în SUA asupra metastazelor cerebrale unice a arătat la analiza preliminară că procedura este relativ sigură şi ca rata de recidivă locala ar putea fi semnificativ redusa [43]. Un alt studiu clinic de chimioterapie locala, ce plasează polimeri biodegradabili impregnaţi cu BCNU în cavitatea de rezecţie tumorala, a fost început recent în SUA.
Au fost dezvoltate noi medicamente citotoxice, cum ar fi temozolomid, fotemustin şi capecitabin, care se află încă în fază de investigare, singure sau în combinaţie, în metastazele cerebrale datorate diferitor tipuri de tumori [25]. Dintre agenţii moleculari ţintiţi, au fost raportate rezultate preliminarii încurajatoare ale tratamentului metastazelor cerebrale din cancerul pulmonar non-celule mici cu gefitinib (ZD 1839), un inhibitor oral al tirozin-kinazei asociate receptorului factorului de creştere epidermal [44]. În viitorul apropiat vor apărea şi vor fi supuşi studiilor clinice noi agenţi moleculari, ce vor avea drept ţinta mecanismele de angiogeneza şi/sau proliferare şi/sau invazie şi/sau apoptoza.
Recomandări şi indicaţii de bună practică medicală
Diagnosticul
Atunci când apar simptome sau semne neurologice la un pacient cunoscut cu cancer sistem ic, trebuie suspectata mereu prezenţa metastazelor cerebrale. Se recomandă efectuarea unei anamneze complete şi atente şi a unui examen clinic complet, îndreptate mai ales către prezenţa/activitatea bolii sistemice şi evaluarea stării fizice generale (estimarea statusului funcţional). Toate aceste recomandări reprezintă indicaţii de Buna Practica Medicala.
CT (incluzând administrare de contrast în doză dublă şi examinare întârziată) este inferioara IRM, dar suficienta atunci când arată metastaze cerebrale multiple. IRM cu substanţă de contrast este indicată atunci când:
a. Se iau în considerare chirurgia sau radiochirurgia pentru una sau două metastaze descoperite la examenul CT cu contrast, la pacienţi cu Status Funcţional Karnofsky >70;
b. CT cu substanţă de contrast este negativă dar anamneză este puternic sugestivă pentru prezenţa de metastaze cerebrale la un pacient cu boala malignă diagnosticată, şi
c. CT nu este concludentă în excluderea leziunilor non-neoplazice (abcese, infecţii, boli demielinizante şi leziuni vasculare).
Toate aceste recomandări sunt de nivel B. IRM cu secvenţă de difuzie este utilă în diagnosticul leziunilor cu captare inelara (recomandare de nivel C). EEG este indicat pacienţilor care prezintă crize ce nu pot fi etichetate ca şi crize epileptice (indicaţie de Buna Practica Medicala) (tabelul 1).
Diagnosticul tisular (obţinut prin chirurgie stereotaxica sau deschisa) este indicat atunci când:
i.Tumora primară este necunoscută;
ii.Cancerul sistem ic este bine controlat şi pacientul este un supravieţuitor de lungă durată;
iii.Leziunile de la examenul IRM nu au aspect tipic de metastaze cerebrale;
iv.Există suspiciunea clinică de abces cerebral (febră, sindrom meningeal)
Aceste recomandări sunt de nivel B.
Pentru pacienţii cu tumoră primară necunoscută, CT toracica/abdominala şi mamografia sunt recomandate de aproape toţi membrii Grupului de Lucru, dar evaluarea extensivă ulterioară nu este indicată în absenţa simptomelor specifice sau a indicaţiilor date de biopsia cerebrală (indicaţie de Buna Practica Medicala). FDG-PET poate fi utilă în detectarea tumorii primare (indicaţie de Buna Practica Medicala). Examenele histopatologice ale metastazei cerebrale pot furniza informaţii valoroase, indicând un organ probabil de origine a metastazei şi ghidând planul de diagnostic ţintit, ulterior: impregnarea imunohistochimică pentru detecţia antigenelor cu specificitate tisulara/de organ/tumorala este utilă în aceasta privinţa (indicaţie de Buna Practica Medicala). Citologia lichidului cefalorahidian este necesară atunci când se suspectează coexistenta unei meningite carcinomatoase (indicaţie de Buna Practica Medicala).
Tratamentul suportiv
Dexametazona este corticosteroidul de elecţie şi administrarea ei de două ori pe zi este suficientă (indicaţie de Buna Practica Medicala). În majoritatea cazurilor, dozele iniţiale nu trebuie să depăşească 4-8 mg pe zi, dar pacienţii cu simptomatologie severă, incluzând aici alterarea stării de conştientă sau alte semne de hipertensiune intracraniană, pot beneficia de doze de 16 mg pe zi sau chiar mai mult (recomandare de nivel B). Încercarea de reducere a dozei trebuie făcută în prima săptămână de la iniţierea tratamentului; dacă este posibil, steroizii trebuie eliminaţi în primele 2 săptămâni de la debutul tratamentului. Dacă intreruperea completa nu este posibila, trebuie păstrată cea mai mică doză posibilă. Pacienţii asimptomatici nu necesită administrare de corticosteroizi. Steroizii pot reduce efectele secundare acute ale radioterapiei. Toate acestea sunt recomandări de Bună Practică Medicală.
Anticonvulsivantele nu trebuie prescrise profilactic (recomandare de nivel A). Pentru pacienţii care prezintă crize epileptice şi care necesita tratament concomitent cu chimioterapeutice, trebuie evitate antiepilepticele inductoare enzimatic (recomandare de nivel B).
Pentru pacienţii cu tromboembolism venos, HGMM sunt eficiente şi bine tolerate, atât pentru tratamentul iniţial cât şi pentru profilaxia secundară (recomandare de nivel A). Tratamentul anticoagulant este recomandat pe o durată de 3 până la 6 luni (indicaţie de Buna Practica Medicala). Se recomandă totodată profilaxia pentru pacienţii programaţi pentru intervenţie chirurgicală (recomandare de nivel B).
Tratamentul metastazei cerebrale unice
Rezecţia chirurgicală trebuie luată în considerare la pacienţii cu metastază cerebrală unică cu localizare accesibilă, mai ales atunci când are dimensiuni mari, efect de masă important şi este prezentă hidrocefalia obstructivă (indicaţie de Buna Practica Medicala). Chirurgia se recomandă atunci când boala sistemica este controlată/absentă şi când Scorul Funcţional Karnofsky este > 70 (recomandare de nivel A). Atunci când rezecţia combinata a metastazei cerebrale solitare şi a unui carcinom pulmonar non-celule mici (stadiul I şi II) este posibilă, tratamentul chirurgical al metastazei cerebrale trebuie efectuat primul, cu o întârziere maximă între cele două intervenţii chirurgicale de maximum 3 săptămâni (indicaţie de Buna Practica Medicala). Pacienţii cu boala sistemica diseminată dar controlabilă (de exemplu metastaze osoase datorate unui cancer mamar) sau cu tumoră primară radiorezistentă (melanom, carcinom renal, cancer de colon) pot beneficia de chirurgie(indicaţie de Buna Practica Medicala). Chirurgia recidivei este utilă pentru pacienţi selecţionaţi (recomandare de nivel C).
Rolul RCG adjuvante după chirurgie sau radiochirurgie rămâne a fi clarificat, în cazul în care pacientul are boala sistemica controlată/absentă şi Scor Funcţional Karnofsky > 70, se poate fie temporiza iniţial RCG, cu condiţia unei supravegheri prin examene IRM frecvente (la fiecare 3-4 luni), fie se poate administra RCG fracţionata, cu doze de 1,8-2 Gy până la o doză totală de 40-55 Gy pentru a evita neurotoxicitatea tardivă (indicaţie de Buna Practica Medicala).
RCG ca tratament unic este terapia de elecţie pentru pacienţii cu boala sistemica activă şi/sau status funcţional scăzut; trebuie folosite regimuri hipofracţionate, cum ar fi 30 Gy în 10 şedinţe sau 20 Gy în 5 şedinţe (recomandare de nivel B). Pentru pacienţii vârstnici cu status funcţional slab, RCG poate sa nu se mai efectueze şi să se instituie numai tratament suportiv (indicaţie de Buna Practica Medicala).
Tratamentul metastazelor cerebrale multiple
Pentru pacienţii cu până la 3 metastaze cerebrale, status funcţional bun (Karnofsky >70) şi boala sistemica controlată, RS reprezintă o alternativă la RCG (recomandare de nivel B), în timp ce rezecţia chirurgicală este o opţiune atunci când leziunile sunt localizate accesibil (recomandare de nivel C). Pentru pacienţii cu mai mult de 3 metastaze cerebrale, RCG cu regimuri hipofracţionate reprezintă tratamentul de elecţie (recomandare de nivel B). Pentru pacienţii imobilizaţi la pat se ia în considerare oprirea radioterapiei active şi restrângerea terapiei la îngrijiri suportive (indicaţie de Buna Practica Medicala).
Chimioterapia
Chimioterapia poate fi tratamentul iniţial pentru pacienţii cu metastaze cerebrale secundare unor tumori chimiosensibile, cum ar fi carcinomul pulmonar cu celule mici, limfoamele, tumorile cu celule germinative şi cancerul mamar, în special la pacienţii chimio-naivi sau dacă o schema eficienta de chimioterapie a tumorii primare este încă disponibila (indicaţie de Buna Practica Medicala). Radioterapia, cu sau fără chimioterapie, rămâne tratamentul de elecţie al pacienţilor ce necesită paliaţia simptomelor neurologice (indicaţie de Buna Practica Medicala).
Ghidurile vor fi revizuite şi adăugite cel puţin la fiecare 2 ani.
Conflicte de interese
Nici un membru al Grupului de Lucru, inclusiv preşedintele acestuia, nu au raportat conflicte de interese.
Bibliografie
1. Gaspar L, Scott C, Rotman M, et al. Recursive partitioninganalysis (RPA) of prognostic factors în three Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) brainmetastases trials. International Journal of RadiationOncology, Biology, Physics 1997; 37: 745-751.
2. Lagerwaard FJ, Levendag PC, Nowak PJ, et al. Identificationof prognostic factors in patients with brain metastases:a review of 1292 patients. International Journal ofRadiation Oncology, Biology, Physics 1999; 43: 795-803.
3. Murray KJ, Scott C, Zachariah B et al. Importance of theMini-Mental Status Examination in the treatment of patientswith brain metastases: a report from the RadiationTherapy Oncology Group protocol. International Journalof Radiation Oncology, Biology, Physics 2000; 48: 59-64.
4. Meyers CA, Smith JA, BezjakA. Neurocognitive funcţionând progression in patients with brain metastases treatedwith whole brain radiation and motexafin gadolinium:results of a randomized phase III trial. Journal of ClinicalOncology 2004; 22: 157-165.
5. Ruda' R, Borgognone M, Benech F, et al. Brain metastasesfrom unknown primary tumor. Journal of Neurology2001; 248: 394-398.
6. Brainin M, Barnes M, Baron JC, et al. Guidance for thepreparation of neurological management guidelines byEFNS scientific task forces -revised recommendations2004. European Journal of Neurology 2004; 11: 577-581.
7. Schellinger PD, Meinck HM, Thron A. Diagnostic accuracyof MRI compared to CT in patients with brainmetastases. Journal of Neuro-Oncology 1999; 44: 275-281.
8. Sze G, Johnson C, Kawamura Y, et al. Comparison ofsingle-and triple-dose contrast material in the MRscreening of brain metastases. American Journal of Neuroradiology1998; 19: 821-828.
9. Desprechins B, Stadnik T, Koerts G, et al. Use of diffusion-weighted MR imaging in the differential diagnosisbetween intracerebral necrotic tumors and cerebralăbscesses. American Journal of Neuroradiology 1999; 20:1252-1257.
10. Hartmann M, Jansen O, Heiland S, et al. Restricted diffusionwithin ring enhancement is not pathognomonic forbrain abscess. American Journal of Neuroradiology 2001;22: 1738-1742.
11. Van de Pol M, van Aalst VC, Wilmink JT et al. Brainmetastases from an unknown primary tumor: whichdiagnostic procedures are indicated? Journal of Neurology,Neurosurgery and Psychiatry 1996; 61: 321-323.
12. Klee B, Law I, Hoigaard L, Kosteljanetz M. Detection ofunknown primary tumours in patients with cerebral metastases using whole-body 18F fluorodeoxyglucosepositron emission tomography. European Journal of Neurology 2002; 9: 657-662.
13. Vecht CJ, Hovestadt A, Verbiest HB, et al. Dose-effectrelationship of dexamethasone on Karnofsky performancein metastatic brain tumors: a randomized study ofdoses of 4, 8, and 16 mg per day. Neurology 1994; 44: 675-680.
14. Cairncross JG, Posner JB. The management of brainmetastases. In: Walker MD, ed. Oncology of the NervousSystem. Boston, MA: Martinus Nijhoff, 1983: 342-377.
15. Glantz MJ, Cole BF, Forsyth PA et al. Practice parametenanticonvulsant prophylaxis in patients with newlydiagnosed brain tumors. Report of the Quality StandardsSubcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2000; 54: 1886-1893.
16. Kuijlen JM, Teernstra OP, Kessels AG, et al. Effectivenessof antiepileptic prophylaxis used with supratentorialcraniotomies: a meta-analysis. Seizure 1996; 5:291-298.
17. Gould MK, Dembitzer AD, Doyle RL, et al. Lowmolecular-weight heparins compared with unfractionatedheparin for treatment of acute deep venous thrombosis. Ameta-analysis of randomized, controlled trials. Annals oflnternal Medicine 1999; 130: 800-809.
18. Lee AY, Levine MN, Baker Rl, et al. Low-molecularweightheparin versus coumarin for the prevention ofrecurrent venous thromboembolism în cancer. New EnglandJournal of Medicine 2003; 349: 146-153.
19. Patchell RA, Tibbs PA, Walsh JW, et al. A randomizedtrial of surgery in the treatment of single metastases to thebrain. New England Journal of Medicine 1990; 322: 494-500.
20. Vecht CJ, Haaxma-Reiche H, Noordijk EM, et al.Treatment of single brain metastasis: radiotherapy aloneor combined with neurosurgery? Annals of Neurology1993; 33: 583-590.
21. Mintz AH, Kestle J, Rathbone MP, et al. A randomizedtrial to assess the efficacy of surgery în addition toradiotherapy in patients with a single cerebral metastasis.Cancer 1996; 78: 1470-1476.
22. Black PM, Johnson MD. Surgical resection for patientswith solid brain metastases: current status. Journal of Neuro-Oncology 2004; 69: 119-124.
23. Kelly K, Bunn PA. It is time to reevaluate our approachto the treatment of brain metastases in patients with nonsmallcell lung cancer? Lung Cancer 1998; 20: 85-91.
24. Warnick RE, Darakchiev BJ, Breneman JC. Stereotacticradiosurgery for patients with solid brain metastases:current status. Journal of Neuro-Oncology 2004; 69: 125-137.
25. Soffietti R, Costanza A, Laguzzi E, et al. Radiotherapyand chemotherapy of brain metastases. Journal of Neuro-Oncology 2005; 75: 1-12.
26. Sneed PK, Suh JH, Goetsch SJ, et al. A multi-institutionalreview of radiosurgery alone vs. radiosurgery withwhole brain radiotherapy as the iniţial management ofbrain metastases. International Journal of RadiationOncology, Biology, Physics 2002; 53: 519-526.
27. Andrews DW, Scott CB, Sperduto PW, et al. Whole brainradiation therapy with or without stereotactic radiosurgeryboost for patients with one to three brain metastases:phase III results of the RTOG randomised trial. Lancet2004; 363: 1665-1672.
28. Shaw E, Scott C, Souhami L, et al. Single dose radiosurgicaltreatment of recurrent previously irradiated primarybrain tumors and brain metastases: final report ofRTOG protocol 90-05. International Journal of RadiationOncology, Biology, Physics 2000; 47: 291-298.
29. Gelblum DY, Lee H, Bilsky M, Pinola C, Longford S,Wallner K. Radiographic findings and morbidity in patientstreated with stereotactic radiosurgery. International 680 R. Soffietti et al._ 2006 EFNS European Journal of Neurology 13, 674-681 Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics 1998; 42:391-395.
30. Chao ST, Suh JH, Raja S, et al. The sensitivity and specificityof FDG PET în distinguishing recurrent braintumor from radionecrosis in patients treated with stereotacticradiosurgery. International Journal of Cancer 2001;96: 191 -197.
31. Rock JP, Scarpace L, Hearshen D, et al. Associationsamong magnetic resonance spectroscopy, apparent diffusioncoefficients, and image-guided histopatology withspecial attention to radiation necrosis. Neurosurgery 2004; 54: 1111-1117.
32. Patchell RA, Tibbs PA, Regine WF, et al. Postoperativeradiotherapy in the treatment of single brain metastases tothe brain. The Journal of the American Medical Associationi 998; 280: 1485-1489.
33. Pirzkall A, Debus J, Lohr F, et al. Radiosurgery alone orin combination with whole-brain radiotherapy for brainmetastases. Journal of Clinical Oncology 1998; 16: 3563-3569.
34. De Angelis LM, Delattre JY, Posner JB. Radiation-induceddementia in patients cured of brain metastases. Neurology 1989; 39: 789-796.
35. Borgelt BB, Gelber RD, Kramer S, et al. The palliation ofbrain metastases: final results of the first two studies bythe Radiation Therapy Oncology Group. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics 1980; 6:1-9.
36. Hoskin PJ, Brada M. Radiotherapy for brain metastases.Clinical Oncology 2001; 13: 91-94.
37. Metha M, Rodrigus P, Terhaard C, et al. Survival andneurologic outcomes in a randomized trial of motexafin-gadolinium and whole-brain radiation therapy in brainmetastases. Journal of Clinical Oncology 2003; 21: 2529-2536.
38. Shaw E, Scott C, Suh J et al. RSR 13 plus cranial radiationtherapy in patients with brain metastases: comparisonwith the Radiation Therapy Oncology Grouprecursive partitioning analysis brain metastases database. Journal of Clinical Oncology 2003; 21: 2364-2371.
39. Pollock BE, Brown PD, Foote RL et al. Properly selectedpatients with multiple brain metastases may benefit fromaggressive treatment of their intracranial disease. Journalof Neuro-Oncology 2003; 61: 73-80.
40. Robinet G, Thomas P, Breton JL, et al. Results of a phase III study of early versus delayed whole brain radiotherapywith concurrent cisplatin and vinorelbine combination ininoperable brain metastases of non-small cell lung cancerGroupe Francais de Pneumocancerologie (GFPC) protocol95-1. Annals of Oncology 2001; 12: 59-67.
41. Antonadou D, Paraskevaidis M, Sarris G et al. Phase 2randomized trial of temozolomide and concurrent radiotherapyin patients with brain metastases. Journal ofClinical Oncology 2002; 20: 3644-3650.
42. Verger E, Gil M, Yaya R et al. Temozolomide and concomitantwhole brain radiotherapy in patients with brainmetastases: a phase 2 trial. International Journal of RadiationOncology, Biology, Physics 2005; 61: 185-191.
43. Rogers LR, Rock JR, Sills A et al. Final results of a phasell study of resection and gliasite brachytherapy for asingle brain metastasis. Neuro-Oncology 2004; 6: 363.
44. Ceresoli G, Cappuzzo F, Gregorc V et al. Gefitinib inpatients with brain metastases from non-small cell lung cancer: a prospective trial. Annals of Oncology 2004; 15:1042-1047.
Anexa nr. 13: Ghidul EFNS pentru tratamentul migrenei-raportul revizuit asupra directivelor EFNS
S. Eversa, J. Altab, A. Fresea,c, P. J. Goadsbyd,e, M. Lindef, A. May g and P. S. Sandorh
aDepartment of Neurology, University of Munster, Munster, Germany; bNational Institute of Neurosurgery, Budapest, Hungary; cAcademy of Manual Medicine, Munster, Germany; dHeadache Group, Department of Neurology, University of California, San Francisco CA, USA; eUCL, Institute of Neurology Queen Square, London, UK; fCephalea Headache Centre, Lakarhuset So'dra va'gen, Gothenburg, Sweden; gDepartment of Neurology, University of Hamburg, Germany; and hDepartment of Neurology, University of Zurich, Switzerland
Istoric: Migrena este una dintre cele mai invalidante afecţiuni neurologice cu un impact major asupra calităţii vieţii pacienţilor.
Obiective: elaborarea unor recomandări bazate pe dovezi sau pe opiniile experţilor în ceea ce priveşte tratamentul medicamentos şi non-farmacologic în anumite sindroamele migrenoase, bazate pe cercetări în literatura şi pe consensul experţilor.
Metode: toate sistemele bibliografice medicale disponibile au fost cercetate pentru o gamă de studii în ceea ce priveşte migrena cu şi fără aură precum şi sindroamele migrena-like. Concluziile acestor studii au fost evaluate în concordanţă cu recomandările EFNS (European Federation of Neurological Societies) astfel rezultând recomandări de nivel A, B sau C şi indicaţii de practică clinică corectă.
Recomandări: pentru tratamentul acut al atacurilor migrenoase sunt recomandate anitiinflamatoarele non-steriodiene (AINS) şi triptanii. Administrarea trebuie să urmeze conceptul de tratament stratificat. Înainte de administrarea AINS şi a triptanilor este recomandată administrarea orală de metoclopramid şi domperidon. În atacurile severe acidul acetilsalicilic administrat intravenos sau sumatriptanul administrat subcutan sunt de elecţie. Statusul migrenos poate fi tratat cu corticosteroizi, deşi aceştia nu s-au dovedit universal folositori, sau cu dihidroergotamină. Pentru profilaxia migrenei betablocantele (propranolol şi metoprolol), flunarizina, acidul valproic şi topiramatul sunt de prima alegere, însă pot fi folosite ca alternativă şi amitriptilina, naproxenul, extractul din rădăcina de brusture şi bisoprololul.
Obiective
Scopul acestor ghiduri este de a elabora recomandări bazate pe dovezi în ceea ce priveşte tratamentul medicamentos al atacurilor migrenoase precum şi în ceea ce priveşte tratamentul profilactic.
Tratamentul non-farmacologic (terapie comportamentala) nu va fi inclus.
Definiţiile urmăresc criteriile de diagnostic ale International Headache Society (IHS).
Istoric
A doua ediţie a clasificării IHS a furnizat o nouă subclasificare a diferitelor sindroame migrenoase [1]. Criteriile de bază pentru atacul migrenos au rămas neschimbate. Însă diferitele sindroame migrenoase cu anumite trăsături ale aurei au fost clasificate într-un nou sistem. Criteriile de diagnsotic pentru sindroamele migrenoase sunt publicate pe pagina de internet a IHS (http://www.i-h-s.org).
Recomandările se bazează pe dovezi ştiinţifice rezultate în urma studiilor clinice şi pe consensul făcut de experţii în domeniu, conform directivelor EFNS. Aspectele legale în ceea ce priveşte prescrierea anumitor tratamente şi disponibilitatea acestora în diferite ţări europene nu vor fi luate în considerare. Definirea nivelului de recomandare este în acord cu criteriile EFNS [2].
Strategia de cercetare
Cercetarea în literatura în domeniu a fost făcută folosindu-se bazele de date bibliografice MedLine, Science Citation Index, şi Cochrane Library; cuvintele cheie folosite fiind 'migrena' şi 'aura'(ultima căutare în Ianuarie 2009). Toate documentele publicate în engleză, franceză, germană au fost luate în considerare atunci când acestea au prezentat un studiu clinic controlat sau o serie de cazuri în ceea ce priveşte tratamentul a cel puţin cinci pacienţi. În plus, a fost luat în considerare un volum revizuit [3] şi recomandările germane de tratament pentru migrena [4].
Metodele prin care s-a ajuns la un consens
Toţi autorii au făcut cercetării în literatura. Prima schiţă a manuscrisului a fost făcută de preşedintele comitetului de lucru. Toţi ceilalţi membrii ai comitetului au citit prima schiţă şi au discutat modificarea acesteia prin poşta electronică. O a două schiţă a fost redactată de către preşedinte şi rediscutată. Toate recomandările au fost aprobate de toţi membrii în unanimitate.
Tratamentul medicamentos al atacului migrenos
Câteva studii randomizate, placebo-controlate au fost publicate în ceea ce priveşte management-ul acut al migrenei. În cele mai multe dintre aceste studii succesul tratamentului atacului migrenos a fost definit prin următoarele criterii [5]:
- Absenţa durerii după un interval de două ore
- Îmbunătăţirea cefaleei de la o formă moderată sau severă până la uşoară sau absentă după un interval de două ore [6]
- Eficacitate bună în două din trei atacuri
- Absenţa recurentelor în lipsa tratamentului medicamentos la 24 ore după tratament (aşa numitul interval liber de durere).
Analgezicele
Analgezicele reprezintă medicaţie de elecţie în tratamentul atacurilor migrenoase uşoare-moderate. Dovada eficacităţii acestora a fost obţinută în cel puţin un studiu placebo-controlat, administrându-se acid acetilsalicilic (ASA) 1000 mg [7-10], ibuprofen 200-800 mg [8,10-12], diclofenac 50-100 mg [13-15], fenazonă 1000 mg [16], metamizol 1000 mg [17], acid tolfenamic 200 mg [18], paracetamol 1000 mg [19]. În plus combinaţia fixă de ASA, paracetamol şi cafeina este eficientă în tratamentul migrenei acute şi este mult mai eficientă decât fiecare compus singur sau în combinaţie dar fără cafeina [20-22]. ASA administrată intravenos a fost mai eficientă decât ergotamina subcutan [23]; metamizolul intravenos a fost superior faţă de placebo în migrena cu aură şi fără aură [24]. ASA-lizina în combinaţie cu metoclopramidul au eficienţă comparabilă cu sumatriptanul [9]. ASA efervescentă în doza de 1000 mg este probabil la fel de eficientă ca şi ibuprofenul în doză de 400 mg şi ca sumatriptanul în doza de 50 mg [10,25,26].
De asemenea inhibitorii COX-2 au fost investigaţi în câteva studii clinice. Valdecoxibul 20-40 mg şi rofecoxibul 25-50 mg, ultimul ne mai fiind disponibil pe piaţa, şi-au arătat eficacitatea în tratamentul acut al migrenei [27-30]. În tabelul 1 este făcuta o prezentare generală a analgezicelor eficiente în tratamentul acut al migrenei. Pentru a prevenii apariţia cefaleei prin exces medicamentos, folosirea analgezicelor trebuie restricţionată la 15 zile pe luna iar cea a analgezicelor combinate la 10 zile pe lună.
Tabelul 1 Analgezice folosite în tratamentul acut al migrenei, ce prezintă dovezi de eficienţă în cel puţin un studiu, nivelul de recomandare ţine seama atât de efectele secundare cât şi de consistenţa studiilor

Substanţa

Doza, mg

Nivel de recomandare

Comentarii

Acid acetilsalicilic (ASA)

1000 (oral)

A

Efecte adverse gastro-intestinale

ASAiv

1000 (i.v)

A

Risc de sângerare

Ibuprofen

200-800

A

La fel ca la ASA

Naproxen

500-1000

A

La fel ca la ASA

Diclofenac

50-100

A

Inclusiv diclofenac-K

Paracetamol

1000 (oral)

A

Atenţie în insuficienţa renală şi hepatică

 

1000 (sup)

A

 

ASA plus paracetamol plus cafeina

250 (oral) 200-250

A

La fel ca la ASA şi paracetamol

Metamizol

50 1000 (oral,

B

Risc de agranulocitoza

Fenazona

i.v)

B

Risc de hipotensiune

Acid tolfenamic

1000 (oral)

B

Vedeţi paracetamol

 

200 (oral)

B

Efecte secundare ca la ASA

Antiemeticele
Folosirea antiemeticelor în atacurile migrenoase este recomandată pentru a trata greaţa şi vărsătura precum şi deoarece acestea îmbunătăţesc absorţia analgezicelor [31-33], însă nu există studii prospective placebo-controlate randomizate pentru a susţine aceasta afirmaţie. Metoclopramidul are deasemenea un uşor efect analgezic când este administrat oral [34], însă o eficienţă mult mai mare atunci când este administrat intravenos [35]. Nu există dovezi ca o combinaţie fixa între un antiemetic şi un analgezic este mult mai eficientă decât analgezicul singur. Metoclopramidul în doza de 20 mg este recomandat pentru adulţi şi adolescenţi, iar în cazul copiilor se foloseşte domperidon 10 mg, datorită efectelor extrapiramidale ale metoclopramidului. Tabelul 2 prezintă antiemeticele recomandate în tratamentul atacului migrenos.
Tabelul 2: Antiemeticele recomandate pentru tratamentul atacurilor migrenoase

Substanţa

Doza, mg

Nivel de recomandare

Comentarii

Metoclopramid

10-20 (oral)

B

Efecte secundare: dischinezii, contraindicat la copii şi în sarcina; are şi efecte analgezice.

 

20 (supozitoare)

  
 

10(intramuscular, intravenos, subcutan)

  

Domperidon

20-30 (oral)

B

Efecte secundare mai puţin severe decât metoclopramidul, poate fi administrat la copii

Alcaloizii de ergot
Există doar câteva studii clinice randomizate, placebo-controlate în ceea ce priveşte eficacitatea alcaloizilor de ergot în tratamentul acut al migrenei [36]. În studii comparative triptanii au arătat o eficienţă superioară faţă de alcaloizii de ergot [37-40]. Avantajul alcaloizilor de ergot este reprezentat de rata de recurenţa scăzută la unii pacienţi. De aceea uzul acestor compuşi trebuie restricţionat la pacienţii cu atacuri cu durată foarte lungă sau cu recurenţe frecvente. Singurul compus cu suficiente dovezi de eficienţă este tartratul de ergotamina şi dihidroergotamina 2 mg (oral şi respectiv supozitoare). Alcaloizii de ergot pot induce foarte rapid şi în doze mici cefalee prin exces medicamentos [41] astfel încât uzul lor ar trebui restricţionat la 10 zile pe luna. Efectele adverse majore ale acestora sunt greaţă, vărsătură, parestezii şi ergotism. Sunt contraindicaţi în bolile cardio şi cerebrovasculare, sindrom Raynaud, hipertensiune arterială, insuficientă renală, sarcină şi lactaţia.
Triptanii (agonişti 5HT1B/1D)
Agoniştii de receptori 5HT 1B/1D şi anume sumatriptan, zolmitriptan, naratriptan, rizatriptan, almotriptan, eletriptan şi frovatriptan (enumeraţi în funcţie de anul în care s-au lansat pe piaţă), aşa-zişii triptani, reprezintă medicaţie antimigrenoasă şi nu va fi folosită în tratamentul altor tipuri de cefalee cu excepţia cefaleei în "ciorchine". Triptanii folosiţi în tratamentul migrenei sunt prezentaţi în tabelul 3. Eficacitatea triptanilor a fost demonstrată în trei studii largi placebo-controlate ale căror metaanalize au fost publicate [42,43]. Există studii comparative pentru sumatriptan [9,44] şi zolmitriptan [45] cu ASA şi metoclopramid. Triptanii au fost eficienţi în aproximativ 60% din cazurile neresponsive la AINS [46]. Sumatriptanul 6 mg administrat subcutan este mai eficient decât 1000 mg ASA administrate intravenos, însă are mai multe efecte secundare [47]. Triptanii pot fi eficienţi în orice moment pe parcursul atacului migrenos, însă există dovezi ca administrarea lor în faza iniţială a atacului le creşte eficienţa [48-52]. Este încă în dezbatere dacă administrarea lor după debutul alodiniei este mai puţin eficientă, însă studiile controlate randomizate nu arată o diferenţă în acest sens [52,54].
Strategia de a se administra triptani precoce poate să ducă în cazul unor pacienţi la o folosire frecventă a acestora. Conform criteriilor IHS folosirea triptanilor este restricţionată la maximum 9 zile pe lună; în studii epidemiologice riscul de cronicizare devine semnificativ după administrarea triptanilor 12 zile pe lună [55]. Inducerea cefaleei prin exces medicamentos este posibilă în cazul tuturor triptanilor [41.56,57].
O problemă tipică în ceea ce priveşte tratamentul atacului migrenos este reprezentată de recurenţa cefaleei definita ca o cefalee agravată după un interval liber de durere sau durere uşoară obţinute prin tratament medicamentos, ce apare în 24 ore [58]. Aproximativ 15-40% (în funcţie de eficienţa tratamentului) din pacienţii care sunt trataţi cu triptani oral prezintă o recurenţă. O a două doză de triptan este eficientă în cele mai multe cazuri [59]. Dacă prima doza de triptan nu este eficientă, o a două doză este inutilă. Combinarea unui triptan cu AINS (naproxen cu sumatriptan) reduce recurenţa cefaleei [60]. Au fost raportate efecte adverse severe cum ar fi infarctul de miocard, aritmii cardiace, atac cerebral după administrarea sumatriptanului. Incidenţa acestor evenimente a fost de 1 la 1.000.000 [61,62]. Există raportări ale unor efecte adverse severe şi în cazul altor triptani şi pentru tartratul de ergotamină, însă toţi aceşti pacienţi care au fost raportaţi aveau contraindicaţii pentru administrarea de triptani, fiind diagnosticaţi în mod eronat cu migrenă. În studii populaţionale nu a putut fi evidenţiat un risc crescut de evenimente vasculare la pacienţii ce folosesc triptan comparativ cu populaţia sănătoasă [63,64]. Contraindicaţiile pentru folosirea triptanilor sunt: hipertensiunea arterială netratată, boala coronariană, boala Raynauld, istoric de accident vascular cerebral ischemic, sarcina, lactaţia, insuficienţă renală şi hepatică severă.
Având în vedere siguranţa tratamentului, triptanii nu trebuie administraţi în timpul aurei migrenoase deşi nu s-au raportat efecte adverse severe în acest caz. Momentul oportun pentru administrarea acestora este la debutul cefaleei, aceştia nefiind eficienţi dacă sunt administraţi în timpul aurei înainte de apariţia cefaleei [65,66].
Tabelul 3 Diferite tipuri de triptani folosiţi în tratamentul atacului migrenos (ordinea în funcţie de momentul apariţiei pe piaţă), nu toate dozele şi formele de administrare sunt disponibile în ţările europene.

Substanţa

Doza, mg

Nivel

Comentarii

Sumatiptan

25,50,100 (oral inclusiv cu eliberare prelungita)

A

100 mg sumatriptan este de referinţă pentru toţi triptanii

 

25 (supozitoare)

A

 
 

10,20 spray intranazal

A

 
 

6 (suncutan)

A

 

Zolmitriptan

2,5; 5 (oral)

A

 
 

2,5; 5 (spray intranazal)

A

 

Naratriptan

2,5 (oral)

A

Eficacitate mai mică dar mai îndelungată decât sumatriptanul

Rizatriptan

10 (oral)

A

 

Almotriptan

12,5 (oral)

A

Probabil mai puţine efecte adverse ca sumatriptanul

Eletriptan

20; 40 (oral)

A

Se pot administra 80 mg dacă 40 mg nu sunt eficiente

Frovatriptan

2,5 (oral)

A

Eficacitate mai mică dar mai lungă ca a sumatriptanului

Comparaţie între triptani
Există diferenţe minore între triptani însă acestea vor fi discutate pentru a vă putea ghida ce triptan trebuie ales în cazul fiecărui pacient. Un triptan poate fi eficient chiar dacă un altul a fost ineficient [67,68].
Sumatriptanul administrat subcutan are cel mai rapid efect eficient, în aproximativ 10 minute [69]. Rizatriptanul şi eletriptanul administraţi oral necesită aproximativ 30 minute iar sumatriptanul oral, almotriptanul şi zolmitriptanul necesită aproximativ 45-60 minute până la instalarea efectului [42], iar naratriptanul şi frovatriptanul au nevoie de aproximativ 4 ore pentru a deveni eficienţi [70,71]. Zolmitriptanul spray intra-nazal are o durată mai scurtă până ce devine eficient decât zolmitriptanul administrat oral [72]. Nu există dovezi ca formulele administrate oral cum ar fi cele cu eliberare sau dizolvare rapidă [73] acţionează mai rapid decât altele.
Cel mai important parametru de eficacitate este reprezentat de dispariţia durerii la două ore, acest lucru fiind îndeplinit de către sumatriptan administrat subcutan în 80% din cazurile ce răspund la tratament [74]. Sumatriptanul spray intra-nazal are aceeaşi eficacitate ca şi cel administrat oral în doze de 50-100 mg administrarea doar a 25 mg având efecte secundare mai puţine dar fiind şi mai puţin eficient [42]. Sumatriptan supozitoare este aproape la fel de eficient ca cel administrat oral în doză de 50-100 mg şi este de elecţie în cazul pacienţilor care prezintă vărsături [75-77]. Naratriptanul şi frovatriptanul (2,5 mg) sunt mai puţin eficiente decât sumatriptanul 50-100 mg însă au efecte secundare mai puţine,având şi cu un efect întârziat faţă de ceilalţi triptani. Rizatriptanul în doze de 10 mg este mai puţin eficient decât 100 mg sumatriptan. Zolmitriptanul oral în doze de 2,5-5 mg, almotriptanul în doză de 12,5 mg şi eletriptanul în doze de 40 mg au eficienţă şi efecte secundare similare [78-80]. Cea mai mare rată a recurenţei este observată în cazul sumatriptanului administrat subcutanat. Naratriptanul şi frovatriptanul au cele mai scăzute rate de recurenţă dar şi o rată scăzută de răspuns la începutul tratamentului. Frovatriptanul a fost comparat cu sumatriptanul dar ratele de recurenţă nu au fost făcute publice şi pune sub întrebare dacă întradevăr există o recurenţă scăzută. Se poate ca triptanii care au un timp de înjumătăţire mai lung să aibă şi o rată de recuenţă mult mai scăzută [81], deşi dacă frovatriptanul nu are o rată de recurenţă scăzută acesta ipoteză nu poate fi susţinută. O altă problemă întâlnită în practica clinică este inconsistenţa eficacităţii. Aşadar eficacitatea în două din trei atacuri este privită ca fiind bună, rizatriptanul în combinaţie cu dexametazona se pare că este mult mai eficientă decât rizatriptanul singur, deşi aceasta combinaţie este asociată cu un risc crescut de reacţii adverse [82].
Alte tratamente
Există dovezi că tratamentul intravenos cu acid valproic în doza de 300-800 mg este eficient în tratamentul acut al atacurilor migrenoase [83,84], în mod similar există un studiu mai vechi pentru administrarea flunarizinei intravenos [85]. Însă nu există dovezi solide în acest sens. Tramadolul în combinaţie cu paracetamolul şi-au arătat deasemenea eficienţa în atacurile migrenoase [86], însă opioizii au o eficienţă scăzută şi nu există studii controlate pentru acestea; opioizii şi tranchilizantele nu ar trebui folosiţi în tratamentul acut al migrenei.
Profilaxia migrenei
Agenţii farmacologici folosiţi în tratamentul profilactic al migrenei şi care au dovedit eficienţă şi tolerabilitate sunt betablocantele, blocantele de canale de calciu, antiepilepticele, AINS, antidepresivele şi combinaţiile medicamentoase. Folosirea acestora se bazează mai mult pe date empirice decât pe un concept fiziopatologic dovedit. Decizia de a introduce un tratament profilactic trebuie discutată cu atenţie cu pacientul. Trebuie luate în considerare eficienţa tratamentului, efectele secundare ale acestuia, interacţiunile medicamentoase pentru fiecare pacient în parte. Nu există o indicaţie comun acceptată în ceea ce priveşte iniţierea tratamentului profilactic.
În opinia Comitetului de lucru tratamentul profilactic al migrenei trebuie luat în considerare şi discutat cu pacientul atunci când:
- Calitatea vieţii, prezentarea la locul de muncă sau la şcoala sunt sever afectate
- Frecvenţa atacurilor în decursul unei luni este de cel puţin două sau mai multe
- Atacurile migrenoase nu răspund la tratamentul acut
Profilaxia antimigrenoasă este considerată de succes atunci când frecvenţa atacurilor în decurs de o lună scade cu cel puţin 50% pe parcursul a trei luni. Pentru evaluarea răpunsului la tratament este extrem de folositor un jurnal al migrenei. În următoarele paragrafe sunt însumate câteva studii clinice placebo-controlate în ceea ce priveşte profilaxia migrenei. Medicaţia de primă intenţie este recomandată conform cu consensul Comitetului de lucru (tabelele 4,5 şi 6). Medicaţia recomandată ca fiind de alegere secundă sau terţiară, va fi folosită atunci când medicaţia de primă intenţie nu este eficientă, sau este contraindicată, sau comorbidităţile pacientului indică tratamentul cu medicaţie de alegere secundară sau terţiară.
Tabelul 4 Substanţe recomandate pentru tratamentul profilactic la migrenei

Substanţa

Doza zilnică (mg)

Nivel

Betablocante

  

Metoprolol

50-200

A

Propranolol

40-240

A

Bocante de canale de calciu

  

Flunarizine

5-10

A

Medicaţie antiepileptică

  

Acid valproic

500-1800

A

Topi ramate

25-100

A

Tabelul 5 Tratamentul profilactic de alegere secundară (dovezi de eficacitate, dar mai puţin eficiente şi cu reacţii adverse mai multe decât medicaţia din tabelul 6)

Substanţa

Doza zilnică (mg)

Nivel

Amitriptilina

50-150

B

Venlafaxina

75-150

B

Naproxen

2 x 250-500

B

Petasites(extract de rădăcina de brusture)

2x75

B

Bisoprolol

5-10

B

Tabelul 6 Tratamentul profilactic de aleaere terţiară (eficienţa probabilă)

Substanţa

Doza zilnică

Nivel

Acid acetilsalicilic

300 mg

C

Gabapentin

1200-1600 mg

C

Magnesium

24 mmol

C

Tanacetum parthenium

3x6.25 mg

C

Riboflavina

400 mg

C

Coenzima Q10

300 mg

C

Candesartan

16 mg

C

Lisinopril

20 mg

C

Methisergida

4-12 mg

C

Betablocantele
Betablocantele sunt în mod clar eficiente în profilaxia migrenei şi au fost foarte bine studiate într-o multitudine de studii clinice randomizate placebo-controlate. Cele mai bune dovezi au fost obţinute în ceea ce priveşte metoprololul [87-91] şi propranololul [87,88,92-97]. Deasemenea bisoprololul [91,99], timololul [93,100] şi atenololul [101] pot fi eficiente dar dovezile sunt mai puţin convingătoare decât în cazul metoprololului şi propranololului.
Blocantele de canale de calciu
Frunarizina, un blocant de canale de calciu nespecific s-a dovedit a fi eficientă în profilaxia migrenei în câteva studii [90,98,102-111]. Doza folosita este de 5-10 mg, pacienţi de sex feminin având beneficiu de la doze mai mici decât pacienţi de sex masculin [112]. Un alt blocant de canale de calciu nespecific, ciclandelatul, a fost deasemenea studiat însă are rezultate contradictorii [107, 113-116] pe măsură ce studiile mai bine puse la punct vor fi negative, ciclandelatul nu va mai fi recomandat.
Medicaţia antiepileptică
Acidul valproic în doză de cel puţin 600 mg [117-120] şi topiramatul în doze cuprinse între 25-1 OOmg [121-124], au dovezi de eficacitate în mai mult de un studiu clinic placebo-controlat. Rata de eficacitate este comparabilă cu a metoprolorului, propranololului şi flunarizinei. Topiramatul este de asemenea eficace în profilaxaia migrenei cronice şi poate avea unele efecte şi în migrena prin exces medicamentos [125, 126]. Alte tratamente anticonvulsivante studiate în profilaxia migrenei sunt lamotrigina şi gabapentinul. Lamotrigina nu a redus frecvenţa atacurilor migrenoase însă poate fi eficientă în reducerea frecvenţei aurei migrenoase [127,128]. Gabapentinul şi-a arătat eficienţa într-un studiu placebo-controlat în doze cuprinse între 1200-1600 mg folosind analiza de tip 'fără-intenţie-de-a-trata' [129]. Folosirea oxcarbazepinei nu a demonstrat nici un beneficiu într-un studiu foarte recent.
AINS
În unele studii comparative folosirea ASA a fost echivalată sau chiar cu rezultate mai slabe decât un comparator (cu eficienţă cunoscută în migrenă) şi niciodată nu au avut o eficienţă mai bună decât placebo într-o comparaţie directă. În două studii cohorta ASA 200-300 mg a redus frecvenţa atacurilor migrenoase [131-132]. Naproxenul 1000 mg a avut rezultate mai bune decât placebo în trei studii clinice controlate [133-135]. Deasemenea acidul tolfenamic şi-a arătat eficienţa în două studii placebo-controlate [136-137].
Antidepresivele
Singurul antidepresiv cu eficienţă consistentă în ceea ce priveşte profilaxia migrenei este amitripltilina cu doze cuprinse între 10 şi 150 mg. Aceasta a fost studiată în trei studii placebo-controlate, toate cu rezultate pozitive [138-141]. Având în vedere că studiile cu amitriptilină au fost studii mici şi au arătat existenţa efectelor secundare, acest tratament are o indicaţie de nivel B. În cazul femoxetinei s-au realizat două studii mici placebo-controlate cu rezultate pozitive [142,143]. Fluoxetina în doze cuprinse între 10 şi 40 mg a fost eficientă în trei studii placebo-controlate [144-146] şi ineficientă într-un altul[147]. Venflaxina cu eliberare prelungită (doze între 75-150 mg) şi-a arătat eficienţa într-un studiu placebo-controlat şi două studii deschise [149,150] astfel aceasta poate fi recomandată ca un antidepresiv de a doua alegere în profilaxia migrenei.
Alte medicamente
Lisinoprilul şi candesartanul, agenţi antihipertensivi, şi-au arătat eficienţa în profilaxia migrenei, în câte un studiu clinic placebo-controlat, însă aceste rezultate trebuie confirmate înainte ca acestea să fie definitiv recomandate. Acelaşi lucru este valabil şi în cazul dozelor crescute de riboflavina şi coenzima Q10 [153,154]. Pentru magneziu administrat oral există studii controversate (unul pozitiv şi unul negativ) [155, 156]. Un medicament provenit din plante este extractul din rădăcina de brusture (petasites hybridus). Acesta administrat în doza de 75 mg în două studii placebo-controlate a arătat un remediu [157, 158]. Un alt remediu din plante, extractul de iarbă moale (tanaceum parthenium) a fost studiat în câteva studii placebo-controlate având rezultate controversate. Deasemenea două studii recente şi bine puse la punct au arătat un rezultat negativ [159] şi unul pozitiv [160]; iar din revizuirea Cochrane a rezultat o metaanaliza negativă a tuturor studiilor controlate în ceea ce priveşte tanacetum [161].
În studiile mai vechi clonidina, pizotifenul şi metilsergida au fost eficiente în profilaxia migrenei. Studiile mai recente şi mai bine concepute asupra clonidinei nu au confirmat eficienţa acesteia. Metilsergida care este clar eficientă şi poate fi recomandată pentru tratamentul profilactic pe termen scurt (maxim 6 luni) datorită efectelor secundare [163]. Pizotifenul nu este recomandat în mod uzual dearece eficienţa acestuia nu este mai bună decât a substanţelor sus menţionate iar efectele advese sun considerate severe (ameţeală, scădere în greutate) şi de aceea uzul acestuia a fost limitat [164], însă unii experţi îl găsesc util în tratamentul migrenei la copii. Derivaţii de ergot au fost deasemenea folosiţi în profilaxia migrenei, însă dovezile pentru folosirea dihidroergotaminei sunt insuficiente, câteva studii având atât rezultate pozitive cât şi negative. Toxina botulinică a fost studiată în patru studii placebo-controlate [165-168], însă numai unul dintre ele i-a arătat eficienţa în doză mică (dar nu şi în doză mare)[165]. Într-un alt studiu o analiza 'post hoc' a unui subgrup de pacienţi cu migrenă cronică fără alt tratament profilactic s-a demonstrat prezenţa benefiiilor prin administrarea toxinei botulinice de tip A [168], aceasta indicaţie fiind în prezent evaluată într-un studiu.
Remediile homeopatice [169-171], montelukastul [172], acetazolamida 500 mg pe zi [173], lanepitant-ul [174] nu sunt eficiente în profilaxia migrenei.
Situaţii speciale
Situaţii de urgenţă
Pacienţii cu atacuri migrenoase severe, aflaţi într-o situaţie de urgenţă de cele mai multe ori încearcă medicaţia orală însă fără nici un succes. În această situaţie tratamentul de primă intenţie este ASA 1000mg intravenos cu/fără metoclopramid [47]. Alternativ poate fi administrat sumatriptan 6 mg subcutan. Pentru tratamentul statusului migrenos experţii în domeniu recomanda administrarea de prednison 50-100 mg sau dexametazonă 10 mg deşi în studiile placebo-controlate, nu există dovezi ale unei eficacităţi consistente [175] sau în prevenirea recurenţelor [176-179].
Deasemenea având în vedere consensul la care au ajuns experţii şi rezultatele studiilor deschise dihidroergotamina în doza de 2 mg (spray intranazal sau supozitoare) este recomandată în atacurile migrenoase severe [29]. Metamizolul administrat intravenos este superior faţă de placebo însă poate determina hipotensiune severă şi reacţii alergice [24,180]. Administrarea intravenoasă de paracetamol în atacurile migrenoase nu a fost eficientă în studiile placebo-controlate [181].
Migrena menstruală
Au fost studiate o serie de tratamente pentru migrena menstruală. Pe de o parte, au fost studiaţi triptanii demonstrându-se aceeaşi eficacitate ca şi în cazul atacurilor din cadrul migrenei non-menstruale, pe de altă parte a fost studiată profilaxia migrenei menstruale pe termen scurt. Naproxenul (550 mg de două ori pe zi) reduce cefaleea din sindromul pre-menstrual [182], evaluându-se şi efectele sale asupra migrenei menstruale [182]. În două studii placebo-controlate, naproxenul administrat în săptămâna premergătoare şi cea de după menstruaţie, a dus la diminuarea cefaleei premenstruale; într-unul nu a fost redusă severitatea cefaleei [185] iar în cel de-al doilea a fost redusă atât severitatea cât şi necesitatea de tratament antialgic [184]. Chiar şi triptanii au fost folosiţi pe termen scurt în profilaxia migrenei menstruale. Există superioritate faţă de placebo pentru naratriptan (2 x 1 mg pe zi timp de 5 zile începând cu două zile înainte de debutul menstrei) şi frovatriptan (2 x 2,5 mg pe zi pentru 6 zile perimenstrual [186-188], însă se poate întâmpla ca atacul de migrena menstruală să fie întârziat şi să apară într-o altă perioadă a ciclului menstrual. Un alt tratament profilactic este terapia de substituţie estrogenică. Cele mai bune dovezi există pentru estradiol transdermic (nu< 100 microg pentru 6 zile, perimenstrual) însă acesta nu este la fel de eficace ca betablocantele sau medicaţia de primă intenţie în profilaxia migrenei [189-192]. Un studiu recent nu a evidenţiat nici un beneficiu al substituţiei hormonale în ceea ce priveşte frecvenţa atacurilor migrenose pe perioada întregului ciclu menstrual.
Migrena în sarcină
Nu există studii clinice speciale care să evalueze tratamentul migrenei în sarcina, având în vedere ca marea majoritate a medicamentelor sunt contraindicate în sarcină. Dacă apare migrena, pe tot parcursul sarcinii este permisă doar administrarea de paracetamol. AINS pot fi administrate doar în trimestrul al doilea. Aceste recomandări sunt făcute de către autorităţile de reglementare în cele mai multe ţări europene, dar pot exista diferenţe în anumite privinţe, între ţări (AINS pot fi folosite şi în trimestrul I).
Triptanii şi alcaloizii de ergot sunt contraindicaţi în sarcină. În ceea ce priveşte sumatriptanul s-a întocmit un mare registru pe baza căruia s-a stabilit ca nu există efecte adverse sau complicaţii determinate de sumatriptan administrat pe parcursul sarcinii [194-198]. Rezultate similare au fost publicate şi pentru rizatriptan [199]. Bazându-se pe datele publicate, administrarea triptanilor în primul trimestru de sarcină este recomandată de experţi dacă copilul este supus unui risc mai mare prin atacuri migrenoase severe însoţite de vărsături decât de potenţialul efect al triptanilor. Pentru profilaxia migrenei se poate folosi doar magneziul şi metoprololul (nevel B de recomandare)
Migrena la copii şi adolescenţi
Singurele analgezice cu dovezi de eficienţă în tratamentul acut al migrenei la copii şi adolescenţi sunt ibuprofenul 10 mg pe Kg corp şi paracetamolul 15 mg pe Kg corp [201]. Singurul medicament antiemetic ce poate fi folosit la copii până la 12 ani este demperidonul. Sumatriptanul spray intra-nazal în doză de 5-20 mg este singurul triptan cu studii placebo-controlate pozitive în tratamentul acut al migrenei la copii şi adolescenţi [202-204], doza recomandată pentru adolescenţii peste 12 ani fiind de 10 mg. Triptanii administraţi oral nu au arătat o eficienţă semnificativă în primele studii placebo-controlate pentru copii şi adulţi [205-207]. Acest lucru s-a întâmplat datorită răspunsului crescut la placebo , de aproximativ 50% în cadrul acestei grupe de vârstă. Însă în analizele 'post hoc', zolmitriptanul în doze de 2,5-5 mg a fost eficient la adolescenţii cu vârsta cuprinsa între 12-17 ani [208,209]. În studii recente, zolmitriptanul administrat oral în doza de 2,5 mg [210], 5 mg intra-nazal şi rizatriptanul administrat oral în doza de 5-10 mg [212] au fost superioare administrării placebo în tratamentul acut al migrenei. Ergotamina nu trebuie folosită în cazul copiilor şi adolescenţilor. Atât copii cât şi adolescenţii pot dezvolta cefalee indusă medicamentos în cazul excesului de analgezice, ergotamina sau triptani.
Pentru profilaxia migrenei la copii şi adolescenţi cele mai eficiente s-au dovedit a fi flunarizina 10 mg şi propranololul 40-80 mg [206,213]. Recent s-a dovedit că şi topiramatul în doze cuprinse între 15-200 mg este eficient atât la copii cât şi la adolescenţi [214,215]. Alte medicamente nu au fost studiate sau nu şi-au arătat eficienţa.
Necesitatea de reactualizare
Aceste recomandări trebuie să fie reactualizate în 3 ani şi trebuie completate cu recomandările pentru tratamentul non-farmacologic.
Conflicte de interes
Ghidul prezent a fost redactat fără sprijin financiar extern. Autorii au raportat sprijinul financiar după cum urmează: Ştefan Evers: Salariu de la University of Munster; onorarii şi burse pentru cercetare plătite de Addex Pharm, AGA Medical, Allergan, Almirall, AstraZeneca, Berlin Chemie, Boehringer, CoLucid, Deşitin, Eisai, GlaxoSmithKline, Ipsen Pharma, Janssen Cilag, MSD, Novartis, Pfizer, Pharm Allergan,Pierre Fabre, Reckitt-Benckiser, UCB. Judit Afra: Salariu plătit de Hungarian Ministry of Health. Achim Frese: Private Praxis; onorariu de la Berlin Chemie. Peter J. Goadsby: Salariu de la University of California, San Francisco; onorarii şi burse pentru cercetare în 2008 plătite de Almirall, Boston Scientific, Colucid, Eli-Lilly, GSK, J&J, MAP Pharmaceuticals MSD, Medtronic and Neuralieve. Mattias Linde: Salariu plătit de Swedish government; onorarii de la AstraZeneca, Glaxo-SmithKline, MSD, Nycomed, Pfizer. Arne May: Salariu de la University Hospital of Hamburg; onorarii de la Almirall, AstraZeneca, Bayer Vital, Berlin Chemie,GlaxoSmithKline, Janssen Cilag, MSD, Pfizer. Peter S. Sandor: Salariu de la University Hospital of Zurich; Onorarii de la AstraZeneca, GlaxoSmithKline, Janssen Cilag, Pfizer, Pharm Allergan.
Bibliografie
1. Headache Classification Committee of the International Headache Society. The internaţional classification of headache disorders, 2nd edition. Cephalalgia 2004;24(Suppl 1): 1-160.
2. Brainin M, Barnes M, Baron JC, et al. Guidance for the preparation of neurological management guidelines by EFNS scientific task forces -revised recommendations 2004. Eur J Neurol 2004; 11: 577-581.
3. Olesen J, Goadsby PJ, Ramadan NM, Tfelt-Hansen P, Welch KMA, eds. The Headaches, 3rd edn. Philadelphia, PA: Lippincott, Williams & Wilkins, 2006: 553-566.
4. Evers S, May A, Fritsche G, et al. Akuttherapie und Prophylaxe der Migrane. Leitlinie der Deutschen Migra neund Kopfschmerzgesellschaft und der Deutschen Gesellschaft fur Neurologie. Nervenheilkunde 2008; 27: 933-949.
5. Tfelt-Hansen P, Block G, Dahlof C, et al. Guidelines for controlled trials of drugs în migraine: second edition. Cephalalgia 2000; 20: 765-786.
6. Pilgrim AJ. The methods used in clinical trials of sumatriptan în migraine. Headache 1993; 33: 280-293.
7. Chabriat H, Joire JE, Danchot J, Grippon P, Bousser MG. Combined oral lysine acetylsalicylate and metoclopramide in the acute treatment of migraine: a multicentre double-blind placebo -controlled study. Cephalalgia 1994; 14: 297-300.
8. Nebe J, Heier M, Diener HC. Low-dose ibuprofen în self-medication of mild to moderate headache: a comparison with acetylsalicylic acid and placebo . Cephalalgia 1995; 15: 531-535.
9. Tfelt-Hansen P, Henry P, Mulder LJ, Scheldewaert RG, Schoenen J, Chazot G. The effectiveness of combined oral lysine acetylsalicylate and metoclopramide compared with oral sumatriptan for migraine. Lancet 1995; 346: 923-926.
10. Diener HC, Bussone G, de Liano H, et al. Placebocontrolled comparison of effervescent acetylsalicylic acid, sumatriptan and ibuprofen in the treatment of migraine attacks. Cephalalgia 2004; 24: 947-954.
11. Havanka-Kanniainen H. Treatment of acute migraine attack: ibuprofen and placebo compared. Headache 1989; 29: 507-509.
12. Kloster R, Nestvold K, Vilming ST. A double-blind study of ibuprofen versus placebo in the treatment of acute migraine attacks. Cephalalgia 1992; 12: 169-171.
13. Karachalios GN, Fotiadou A, Chrisikos N, Karabetsos A, Kehagioglou K. Treatment of acute migraine attack with diclofenacsodium: a double-blind study. Headache 1992; 32: 98-100.
14. Dahlof C, Bjorkman R. Diclofenac-K (50 and 100 mg)and placebo in the acute treatment of migraine. Cephalalgia 1993; 13: 117-123.
15. The Diclofenac-K/Sumatriptan Migraine Study Group. Acute treatment of migraine attacks: efficacy and safety of a nonsteroidal antiinflammatory drug, diclofenacpotassium, în comparison to oral sumatriptan and placebo . Cephalalgia 1999; 19: 232-240.
16. Gobel H, Heinze A, Niederberger U, Witt T, Zumbroich V. Efficacy of phenazone in the treatment of acutemigraine attacks: a double-blind, placebo controlled, randomized study. Cephalalgia 2004; 24: 888-893.
17. Tulunay FC, Ergun H, Gulmez SE, et al. The efficacy and safety of dipyrone (Novalgin) tablets in the treatment of acute migraine attacks: a double-blind, crossover,randomized, placebo -controlled, multi-center study. Funct Neural 2004; 19: 197-202.
18. Myllyla VV, Havanka H, Herrala L, et al. Tolfenamic acid rapid release versus sumatriptan in the acute treatment of migraine: comparable effect în a double-blind,randomized, controlled, parallel-group study. Headache 1998; 38: 201-207.
19. Lipton RB, Baggish JS, Stewart WF, Codispoti JR, Fu M. Efficacy and safety of acetaminophen in the treatment of migraine: results of a randomized, double-blind, placebo -controlled, population-based study. Arch Intern Med 2000; 160: 3486-3492.
20. Lipton RB, Stewart WF, Ryan RE, Saper J, Silberstein S, Sheftell F. Efficacy and safety of acetaminophen, aspirin, and caffeine în alleviating migraine headache pain -three double-blind, randomized, placebo -controlled trials. Arch Neural 1998; 55: 210-217.
21. Diener H, Pfaffenrath V, Pageler L. The fixed combination of acetylsalicylic acid, paracetamol and caffeine is more effective than single substances and dual combination for the treatment of headache: a multi-centre, randomized, double-blind, single-dose, placebo -controlled parallel group study. Cephalalgia 2005; 25: 776-787.
22. Goldstein J, Silberstein SD, Saper JR, Ryan RE Jr, Lipton RB. Acetaminophen, aspirin, and caffeine in combination versus ibuprofen for acute migraine: results from a multicenter, double-blind, randomized, parallelgroup, single-dose, placebo -controlled study. Headache 2006; 46: 444-453.
23. Limmroth V, May A, Diener HC. Lysine-acetylsalicylic acid în acute migraine attacks. Eur Neural 1999; 41: 88-93.
24. Bigal ME, Bordini CA, Tepper SJ, Speciali JG. Intravenous dipyrone in the acute treatment of migraine without aura and migraine with aura: a randomized, double blind, placebo controlled study. Headache 2002;42: 862-871.
25. Diener HC, Eikermann A, Gessner U, et al. Efficacy of 1000 mg effervescent acetylsalicylic acid and sumatriptan în treating associated migraine symptoms. Eur Neurol2004; 52: 50-56.
26. Lampi C, Voelker M, Diener HC. Efficacy and safety of 1000 mg effervescent aspirin: individual patient data meta-analysis of three trials în migraine headache and migraine accompanying symptoms. J Neural 2007; 254:705-712.
27. Kudrow D, Thomas HM, Ruoff G, et al. Valdecoxib for treatment of a single, acute, moderate to severe migraine headache. Headache 2005; 45: 1151-1162.
28. Misra UK, Jose M, Kalita J. Rofecoxib versus ibuprofen for acute treatment of migraine: a randomised placebo controlled trial. Postgrad Med J 2004; 80: 720-723.
29. Saper J, Dahlo'f C, So Y, et al. Rofecoxib in the acute treatment of migraine: a randomized controlled clinical trial. Headache 2006; 46: 264-275.
30. Silberstein S, Tepper S, Brandes J, et al. Randomised placebo -controlled trial of rofecoxib in the acute treatment of migraine. Neurology 2004; 62: 1552-1557.
31. Ross-Lee LM, Eadie MJ, Heazlewood V, Bochner F, Tyrer JH. Aspirin pharmacokinetics în migraine. The effect of metoclopramide. Eur J Clin Pharmacol 1983; 24: 777-785.
32. Waelkens J. Dopamine blockade with domperidone: bridge between prophylactic and abortive treatment of migraine? A dose-finding study. Cephalalgia 1984; 4: 85-90.
33. Schulman E, Dermott K. Sumatriptan plus metoclopramide în triptan-nonresponsive migraineurs. Headache 2003; 43: 729-733.
34. Ellis GL, Delaney J, DeHart DA, Owens A. The efficacy of metoclopramide in the treatment of migraine headache. Ann Emerg Med 1993; 22: 191-195.
35. Friedman BW, Corbo J, Lipton RB, et al. A trial of metoclopramide vs sumatriptan for the emergency department treatment of migraines. Neurology 2005; 64: 463-468.
36. Tfelt-Hansen P, Saxena PR, Dahlo'f C, et al. Ergotamine in the acute treatment of migraine. A review and European consensus. Brain 2000; 123: 9-18.
37. The Multinaţional Oral Sumatriptan Cafergot Comparative Study Group. A randomized, double-blind comparison of sumatriptan and Cafergot in the acutetreatment of migraine. Eur Neural 1991; 31: 314-322.
38. Christie S, Go" bel H, Mateos V, et al. Crossover comparison of efficacy and preference for rizatriptan 10 mg versus ergotamine/caffeine în migraine. Eur Neural 2003;49: 20-29.
39. Diener HC, Reches A, Pascual J, et al. Efficacy, tolerability and safety of oral eletriptan and ergotamine plus caffeine (Cafergot) in the acute treatment of migraine: a multicentre, randomised, double-blind, placebo -controlled comparison. Eur Neural 2002; 47: 99-107.
40. Lainez MJ, Galvan J, Heras J, Vila C. Crossover, double-blind clinical trial comparing almotriptan and ergotamine plus caffeine for acute migraine therapy. Eur J Neural 2007; 14: 269-275.
41. Evers S, Gralow I, Bauer B, et al. Sumatriptan and ergotamine overuse and drug-induced headache: a clinicoepidmiologic study. Clin Neuropharmacol 1999; 22: 201-206.
42. Ferrari MD, Roon Kl, Lipton RB, Goadsby PJ. Oral triptans (serotonin 5-HT1B/1D agonists) în acute migraine treatment: a meta-analysis of 53 trials. Lancet2001; 358: 1668-1675.
43. Goadsby PB, Lipton RB, Ferrai MD. Migraine: current understanding and management. N Engl J Med 2002; 346: 257-270.
44. The Oral Sumatriptan and Aspirin plus Metoclopramide Comparative Study Group. A study to compare oral sumatriptan with oral aspirin plus oral metoclopramide in the acute treatment of migraine. Eur Neural 1992; 32:177-184.
45. Geraud G, Compagnon A, Rossi A. Zolmitriptan versus a combination of acetylsalicylic acid and metoclopramide in the acute oral treatment of migraine: a doubleblind,randomised, three-attack study. Eur Neural 2002; 47: 88-98.
46. Diamond M, Hettiarachchi J, Hilliard B, Sands G, Nett R. Effectiveness of eletriptan în acute migraine: primary care for Excedrin nonresponders. Headache 2004; 44:209-216.
47. Diener HC, for the ASASUMAMIG Study Group. Efficacy and safety of intravenous acetylsalicylic acid lysinate compared to subcutaneous sumatriptan and parenteral placebo in the acute treatment of migraine. A double-blind, double-dummy, randomized, multicenter,parallel group study. Cephalalgia 1999; 19:581-588.
48. Pascual J, Cabarrocas X. Within-patient early versus delayed treatment of migraine attacks with almotriptan: the sooner the better. Headache 2002; 42: 28-31.
49. Burstein R, Collins B, Jakubowski M. Defeating migraine pain with triptans: a race against the development of cutaneous allodynia. Ann Neural 2004; 55: 19-26.
50. Dowson A, Massiou H, Lainez J, Cabarrocas X. Almotriptan improves response rates when treatment is within 1 hour of migraine onset. Headache 2004; 44: 318-322.
51. Cady R, Martin V, Mauskop A, et al. Efficacy of rizatriptan 10 mg administered early în a migraine attack.Headache 2006; 46: 914-924.
52. Goadsby PJ, Zanchin G, Geraud G, et al. Early versus non-early intervention în acute migraine -_Act when Mild -AwM_. A double-blind placebo -controlled trial of almotriptan. Cephalalgia 2008; 28: 383-391.
53. Linde M, Mellberg A, Dahlo" f C. Subcutaneous sumatriptan provides symptomatic relief at any pain intensity or time during the migraine attack. Cephalalgia 2006; 26: 113-121.
54. Cady R, Martin V, Mauskop A, et al. Symptoms of cutaneous sensitivity pre-treatment and post-treatment: results from the rizatriptan TAME studies. Cephalalgia 2007; 27: 1055-1060.
55. Bigal ME, Serrano D, Buse D, Scher A, Stewart WF, Lipton RB. Acute migraine medications and evolution from episodic to chronic migraine: a longitudinal population-based study. Headache 2008; 48: 1157-1168.
56. Limmroth V, Kazarawa S, Fritsche G, Diener HC. Headache after frequent use of new serotonin agonists zolmitriptan and naratriptan. Lancet 1999; 353: 378.
57. Katsarava Z, Fritsche G, Muessig M, Diener HC, Limmroth V. Clinical features of withdrawal headache following overuse of triptans and other headache drugs. Neurology 2001; 57: 1694-1698.
58. Ferrari MD. How to assess and compare drugs in the management of migraine: success rates in terms of response and recurrence. Cephalalgia 1999; 19(Suppl 23): 2-8.
59. Ferrari MD, James MH, Bates D, et al. Oral sumatriptan: effect of a second dose, and incidence and treatment of headache recurrences. Cephalalgia 1994; 14: 330-338.
60. Brandes JL, Kudrow D, Stark SR, et al. Sumatriptannaproxen for acute treatment of migraine: a randomized trial. JAMA 2007; 297: 1443-1454.
61. O.Quinn S, Davis RL, Guttermann DL, et al. Prospective large-scale study of the tolerability of subcutaneous sumatriptan injection for the acute treatment of migraine. Cephalalgia 1999; 19: 223-231.
62. Welch KMA, Mathew NT, Stone P, Rosamond W, Saiers J, Gutterman D. Tolerability of sumatriptan: clinical trials and post-marketing experience. Cephalalgia 2000; 20: 687-695.
63. Velentgas P, Cole JA, Mo J, Sikes CR, Walker AM. Severe vascular events în migraine patients. Headache 2004; 44: 642-651.
64. Hali G, Brown M, Mo J, MacRae KD. Triptans în migraine: the risks of stroke, cardiovascular disease, and death în practice. Neurology 2004; 62: 563-568.
65. Bates D, Ashford E, Dawson R, et al. Subcutaneous sumatriptan during the migraine aura. Neurology 1994; 44: 1587-1592.
66. Olesen J, Diener HC, Schoenen J, Hettiarachchi J. No effect of eletriptan administration during the aura phase of migraine. Eur J Neural 2004; 11: 671-677.
67. Diener HC, Gendolla A, Gebert I, Beneke M. Almotriptan în migraine patients who respond poorly to oral sumatriptan: a double-blind, randomized trial. Headache 2005; 45: 874-882.
68. Tfelt-Hansen P. Sumatriptan for the treatment of migraine attacks -a review of controlled clinical trials. Cephalalgia 1993; 13: 238-244.
69. Stark S, Spierings EL, McNeal S, Putnam GP, Bolden-Watson CP, O_Quinn S. Naratriptan efficacy inmigraineurs who respond poorly to oral sumatriptan. Headache 2000; 40: 513-520.
70. Goadsby PJ. Role of naratriptan in clinical practice.Cephalalgia 1997; 17: 472-473.
71. Markus F, Mikko K. Frovatriptan review. Expert Opin Pharmacother 2007; 8: 3029-3033.
72. Charlesworth BR, Dowson AJ, Purdy A, Becker WJ, Boes-Hansen S, Fa" rkkila" M. Speed of onset and efficacy of zolmitriptan nasal spray in the acute treatment of migraine: a randomised, double-blind, placebo -controlled, dose-ranging study versus zolmitriptan tabiet. CNS Drugs 2003; 17: 653-667.
73. Dahlof C, Cady R, Poole AC. Speed of onset and efficacy of sumatriptan fast-disintegrating/rapid release tablets: results of two replicate randomised, placebo controlled studies. Headache Care 2004; 1: 277-280.
74. The Subcutaneous Sumatriptan International Study Group. Treatment of migraine attacks with sumatriptan. N Engl J Med 1991; 325: 316-321.
75. Becker WJ, on behalf of the Study Group. A placebo controlled, dose-defining study of sumatriptan nasal spray in the acute treatment of migraine. Cephalalgia 1995; 15(Suppl 14): 271-276.
76. Ryan R, Elkind A, Baker CC, Mullican W, DeBussey S, Asgharnejad M. Sumatriptan nasal spray for the acute treatment of migraine. Neurology 1997; 49: 1225-1230.
77. Tepper SJ, Cochran A, Hobbs S, Woessner M. Sumatriptan suppositories for the acute treatment of migraine. Int J Clin Pract 1998; 52: 31-35.
78. Goldstein J, Ryan R, Jiang K, et al. Crossover comparison of rizatriptan 5 mg and 10 mg versus sumatriptan 25 and 50 mg în migraine. Headache 1998; 38: 737-747.
79. Tfelt-Hansen P, Teall J, Rodriguez F, et al. Oral rizatriptan versus oral sumatriptan: a direct comparative study in the acute treatment of migraine. Headache 1998; 38: 748-755.
80. Tfelt-Hansen P, Ryan RE. Oral therapy for migraine: comparisons between rizatriptan and sumatriptan. A review of four randomized, double-blind clinical trials. Neurology 2000; 55(Suppl 2): S19-S24.
81. Geraud G, Keywood C, Senard JM. Migraine headache recurrence: relationship to clinical, pharmacological, and pharmacokinetic properties of triptans. Headache 2003; 43: 376-388.
82. Bigal M, Sheftell F, Tepper S, Tepper D, Ho TW, Rapoport A. A randomized double-blind study comparing rizatriptan, dexamethasone, and the combination of both in the acute treatment of menstrually related migraine. Headache 2008; 48: 1286-1293.
83. Edwards KR, Norton J, Behnke M. Comparison of intravenous valproate versus intramuscular dihydroergotamine and metoclopramide for acute treatment of migraine headache. Headache 2001; 41: 976-980.
84. Leniger T, Pageler L, Stude P, Diener HC, Limmroth V. Comparison of intravenous valproate with intravenous lysine-acetylsalicylic acid în acute migraine attacks. Headache 2005; 45: 42-46.
85. Soyka D, Taneri Z, Oestreich W, Schmidt R. Flunarizine i.v. In the acute treatment of the migraine attack. A double-blind placebo -controlled study. Cephalalgia 1988; 8(Suppl 8): 35-40.
86. Silberstein SD, Freitag FG, Rozen TD, et al. Tramadol/acetaminophen for the treatment of acute migraine pain:findings of a randomized, placebo -controlled trial. Headache 2005; 45: 1317-1327.
87. Kangasniemi P, Hedman C. Metoprolol and propranolol in the prophylactic treatment of classical and common migraine. A double-blind study. Cephalalgia 1984; 4: 91-96.
88. Olsson JE, Behring HC, Forssman B, et al. Metoprolol and propranolol în migraine prophylaxis: a double-blind multicenter study. Acta Neural Scand 1984; 70: 160-168.
89. Steiner TJ, Joseph R, Hedman C, Rose FC. Metoprolol in the prophylaxis of migraine: parallel group comparison with placebo and dose-ranging follow-up. Headache 1988; 28: 15-23.
90. Sorensen PS, Larsen BH, Rasmussen MJK, et al. Flunarizine versus metoprolol în migraine prophylaxis: a double-blind, randomized parallel group study of efficacy and tolerability. Headache 1991; 31: 650-657.
91. Worz R, Reinhardt-Benmalek B, Grotemeyer KH. Bisoprolol and metoprolol in the prophylactic treatment of migraine with and without aura -a randomized double-blind cross-over multicenter study. Cephalalgia 1991; 11(Suppl 11): 152-153.
92. Diamond S, Medina JL. Double blind study of propranolol for migraine prophylaxis. Headache 1976; 16:24-27.
93. Tfelt-Hansen P, Standnes B, Kangasniemi P, Hakkarainen H, Olesen J. Timolol vs. propranolol vs. placebo în common migraine prophylaxis: a double-blind multicenter trial. Acta Neural Scand 1984; 69: 1-8.
94. Nadelmann JW, Stevens J, Saper JR. Propranolol in theprophylaxis of migraine
95. Havanka-Kanniainen H, Hokkanen E, Myllyla" VV. Long acting propranolol in the prophylaxis of migraine. Comparison of the daily doses of 80 mg and 160 mg. Headache 1988; 28: 607-611.
96. Ludin H-P. Flunarizine and propranolol in the treatment of migraine. Headache 1989; 29: 218-223.
97. Holroyd KA, Penzien DB, Cordingley GE. Propranolol in the management of recurrent migraine: a meta-analytic review. Headache 1991; 31: 333-340.
98. Gawel MJ, Kreeft J, Nelson RF, Simard D, Arnott WS. Comparison of the efficacy and safety of flunarizine to propranolol in the prophylaxis of migraine. Can J Neural Sci 1992; 19: 340-345.
99. van de Ven LLM, Franke CL, Koehler PJ. Prophylactic treatment of migraine with bisoprolol: a placebo -controlled study. Cephalalgia 1997; 17: 596-599.
100. Stellar S, Ahrens SP, Meibohm AR, Reines SA. Migraine prevention with timolol. A double-blind crossover study. JAMA 1984; 252: 2576-2580.
101. Johannsson V, Nilsson LR, Widelius T, et al. Atenolol în migraine prophylaxis a double-blind cross-over multicentre study. Headache 1987; 27: 372-374.
102. Louis P. A double-blind placebo -controlled prophylactic study of flunarizine în migraine. Headache 1981; 21: 235-239.
103. Diamond S, Schenbaum H. Flunarizine, a calcium channel blocker, in the prophylactic treatment of migraine. Headache 1983; 23: 39-42.
104. Amery WK, Caers LI, Aerts TJL. Flunarizine, a calcium entry blocker în migraine prophylaxis. Headache 1985; 25: 249-254.
105. Bono G, Manzoni GC, Martucci N, et al. Flunarizine în common migraine: Italian cooperative trial. II. Long-term follow-up. Cephalalgia 1985; 5(Suppl 2): 155-158.
106. Centonze V, Tesauro P, Magrone D, et al. Efficacy and tolerability of flunarizine in the prophylaxis of migraine. Cephalalgia 1985; 5(Suppl 2): 163-168.
107. Nappi G, Sandrini G, Savoini G, Cavallini A, de Rysky C, Micieli G. Comparative efficacy of cyclandelate versus flunarizine in the prophylactic treatment of migraine. Drugs 1987; 33(Suppl 2): 103-109.
108. Freitag FG, Diamond S, Diamond M. A placebo controlled trial of flunarizine în migraine prophylaxis. Cephalalgia 1991; 11(Suppl 11): 157-158.
109. Bassi P, Brunati L, Rapuzzi B, Alberti E, Mangoni A. Low dose flunarizine in the prophylaxis of migraine. Headache 1992; 32: 390-392.
110. Diamond S, Freitag FG. A double blind trial of flunarizine în migraine prophylaxis. Headache Q 1993; 4:169-172.
111. Balkan S, Aktekin B, O" nai Z. Efficacy of flunarizine in the prophylactic treatment of migraine. Gâzi Med J 1994; 5: 81-84.
112. Diener H, Matias-Guiu J, Hartung E, et al. Efficacy and tolerability în migraine prophylaxis of flunarizine în reduced doses: a comparison with propranolol 160 mg daily. Cephalalgia 2002; 22: 209-221.
113. Gerber WD, Schellenberg R, Thom M, et al. Cyclandelate versus propranolol in the prophylaxis of migraine -a double-blind placebo -controlled study. Funct Neurol 1995; 10: 27-35.
114. Diener HC, Foh M, laccarino C, et al. Cyclandelate in the prophylaxis of migraine: a randomized, parallel, double-blind study în comparison with placebo and propranolol. Cephalalgia 1996; 16: 441-447.
115. Siniatchkin M, Gerber WD, Vein A. Clinical efficacy and central mechanisms of cyclandelate în migraine: a double-blind placebo -controlled study. Funct Neurol 1998; 13: 47-56.
116. Diener H, Krupp P, Schmitt T, et al. Cyclandelate in the prophylaxis of migraine: a placebo -controlled study. Cephalalgia 2001; 21: 66-70.
117. Kaniecki RG. A comparison of divalproex with propranolol and placebo for the prophylaxis of migraine without aura. Arch Neural 1997; 54: 1141-1145.
118. Klapper J, on behalf of the Divalproex Sodium în Migraine Prophylaxis Study Group. Divalproex sodium în migraine prophylaxis: a dose-controlled study. Cephalalgia 1997; 17: 103-108.
119. Silberstein SD, Collins SD, Carlson H. Safety and efficacy of once-daily, extended-release divalproex sodium monotherapy for the prophylaxis of migraine headaches. Cephalalgia 2000; 20: 269.
120. Freitag F, Collins S, Carlson H, et al. A randomized trial of divalproex sodium extended-release tablets în migraine prophylaxis. Neurology 2002; 58: 1652-1659.
121. Brandes J, Saper J, Diamond M, et al. Topiramate for migraine prevention: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 291: 965-973.
122. Diener H, Tfelt-Hansen P, Dahlo'f C, et al. Topiramate în migraine prophylaxis: results from a placebo -controlledtrial with propranolol as an active control.J Neural 2004; 251: 943-950.
123. Mel D, Capuano A, Vollono C, et al. Topiramate inmigraine prophylaxis: a randomised double-blind versus placebo study. Neural Sci 2004; 25: 245-250.
124. Silberstein SD, Neto W, Schmitt J, Jacobs D. Topiramate în migraine prevention: results of a large controlled trial. Arch Neural 2004; 61: 490-495.
125. Diener HC, Bussone G, Van Oene JC, et al. Topiramate reduces headache days in chronic migraine: a randomized, double-blind, placebo -controlled study. Cephalalgia 2007; 27: 814-823.
126. Silberstein SD, Lipton RB, Dodick DW, et al. Efficacy and safety of topiramate for the treatment of chronic migraine: a randomized, double-blind, placebo -controlled trial. Headache 2007; 47: 170-180.
127. Steiner TJ, Findley LJ, Yuen AWC. Lamotrigine versus placebo in the prophylaxis of migraine with and without aura. Cephalalgia 1997; 17: 109-112.
128. Lampi C, Buzath A, Klinger D, Neumann K. Lamotrigine in the prophylactic treatment of migraine aura -a pilot study. Cephalalgia 1999; 19: 58-63.
129. Mathew NT, Rapoport A, Saper J, et al. Efficacy of gabapentin în migraine prophylaxis. Headache 2001; 41: 119-128.
130. Silberstein S, Saper J, Berenson F, Somogyi M, McCague K, D_Souza J. Oxcarbazepine în migraine headache: a double-blind, randomized, placebo -controlled study. Neurology 2008; 70: 548-555.
131. Peto R, Gray R, Collins R, Wheatly K, Hennekens C, Jamrozik K. Randomised trial of prophylactic daily aspirin în male British doctors. BMJ 1988; 296:313-316.
132. Buring JE, Peto R, Hennekens CH. Low-dose aspirin for migraine prophylaxis. JAMA 1990; 264: 1711-1713.
133. Ziegler DK, Ellis DJ. Naproxen în prophylaxis of migraine. Arch Neural 1985; 42: 582-584.
134. Welch KMA, Ellis DJ, Keenan PA. Successful migraine prophylaxis with naproxen sodium. Neurology 1985; 35:1304-1310.
135. Bellavance AJ, Meloche JP. A comparative study of naproxen sodium, pizotyline and placebo în migraineprophylaxis. Headache 1990; 30: 710-715.
136. Mikkelsen BM, Falk JV. Prophylactic treatment of migraine with tolfenamic acid: a comparative double-blind crossover study between tolfenamic acid and placebo . Acta Neural Scand 1982; 66: 105-111.
137. Mikkelsen B, Pedersen KK, Christiansen LV. Prophylactic treatment of migraine with tolfenamic acid, propranolol and placebo . Acta Neural Scand 1986; 73: 423-427.
138. Gomersall JD, Stuart A. Amitriptyline în migraine prophylaxis: changes în pattern of attacks during a controlled clinical trial. J Neural Neurosurg Psychchiatry 1973; 36: 684-690.
139. Couch JR, Hassanein RS. Amitriptyline în migraine prophylaxis. Arch Neural 1979; 36: 695-699.
140. Ziegler DK, Hurwitz A, Hassanein RS, Kodanaz HA, Preskorn SH, Mason J. Migraine prophylaxis. A comparison of propranolol and amitriptyline. Arch Neural 1987; 44: 486-489.
141. Ziegler DK, Hurwitz A, Preskorn S, Hassanein R, Seim J. Propranolol and amitriptyline în prophylaxis of migraine: pharmacokinetic and therapeutic effects. Arch Neural 1993; 50: 825-830.
142. Orholm M, Honore' PF, Zeeberg I. A randomized general practice group-comparative study of femoxetine and placebo in the prophylaxis of migraine. Acta Neural Scand 1986; 74: 235-239.
143. Zeeberg I, Orholm M, Nielsen JD, Honore PLF, Larsen JJV. Femoxetine in the prophylaxis of migraine -a randomised comparison with placebo . Acta Neural Scand 1981; 64: 452-459.
144. Adly C, Straumanis J, Chesson A. Fluoxetine prophylaxis of migraine. Headache 1992; 32: 101-104.
145. SteinerTJ, Ahmed F, Findley LJ, MacGregor EA, Wilkinson M. S-fluoxetine in the prophylaxis of migraine: a phase II double-blind randomized placebo controlled study. Cephalalgia 1998; 18: 283-286.
146. d_Amato CC, Pizza V, Marmolo T, Giordano E, Alfano V, Nasta A. Fluoxetine for migraine prophylaxis: a double-blind trial. Headache 1999; 39: 716-719.
147. Saper JR, Silberstein SD, Lake AE, Winters ME. Double-blind trial of fluoxetine: chronicdaily headache and migraine. Headache 1994; 34: 497-502.
148. Ozyalcin SN, Talu GK, Kiziltan E, Yucel B, Ertas M, Disci R. The efficacy and safety of venlafaxine in the prophylaxis of migraine. Headache 2005; 45: 144-152.
149. Adelman LC, Adelman JU, von Seggern R, Mannix LK. Venlafaxine extended release (XR) for the prophylaxis of migraine and tension-type headache: a retrospective study în a clinical setting. Headache 2000; 40: 572-580.
150. Bulut S, Berilgen MS, Baran A, Tekatas A, Atmaca M, Mungen B. Venlafaxine versus amitriptyline in the prophylactic treatment of migraine: randomized, doubleblind, crossover study. Clin Neural Neurosurg 2004; 107: 44-48.
151. Schrader H, Stovner LJ, Helde G, Sand T, Bovim G. Prophylactic treatment of migraine with angiotensin converting enzyme inhibitor (lisinopril): randomised, placebo -controlled, crossover trial. BMJ 2001; 322: 19-22.
152. Tronvik E, Stovner LJ, Helde G, Sand T, Bovim G. Prophylactic treatment of migraine with an angiotensin II receptor blocker. A randomized controlled trial. JAMA 2002; 289: 65-69.
153. Schoenen J, Jacquy J, Lenaerts M. Effectiveness of highdose riboflavin în migraine prophylaxis -a randomized controlled trial. Neurology 1998; 50: 466-470.
154. Sandor PS, di Clemente L, Coppola G, et al. Efficacy of coenzyme Q10 în migraine prophylaxis: a randomised controlled trial. Neurology 2005; 64: 713-715.
155. Pfaffenrath V, Wessely P, Meyer C, et al. Magnesium in the prophylaxis of migraine -a double-blind, placebo controlled study. Cephalalgia 1996; 16: 436-440.
156. Peikert A, Wilimzig C, Kohne-Volland R. Prophylaxis of migraine with oral magnesium: results from a prospective, multi-center, placebo -controlled and double-blind randomized study. Cephalalgia 1996; 16: 257-263.
157. Diener HC, Rahlfs VW, Danesch U. The first placebo controlled trial of a special butterbur root extract for the prevention of migraine: reanalysis of efficacy criteria. Eur Neural 2004; 51: 89-97.
158. Lipton RB, Gobel H, Einha" upl KM, Wilks K, Mauskop A. Petasites hybridus root (butterbur) is an effective preventive treatment for migraine. Neurology 2004; 63: 2240-2244.
159. Pfaffenrath V, Diener HC, Fischer M, Friede M, Henneicke-von Zepelin HH, Investigators. The efficacy and safety of Tanacetum parthenium (feverfew) în migraine prophylaxis -a double-blind, multicentre, randomized placebo controlled dose-response study. Cephalalgia 2002; 22: 523-532.
160. Diener HC, Pfaffenrath V, Schnitker J, Friede M, Henneicke-von Zepelin HH. Efficacy and safety of 6.25 mg t.i.d. feverfew CO2-extract (MIG-99) în migraine prevention -a randomized, double-blind, multicentre, placebo -controlled study. Cephalalgia 2005; 25: 1031-1041.
161. Pittler MH, Ernst E. Feverfew for preventing migraine.Cochrane Database Syst Rev2004; 1: CD002286.
162. Evers S, Mylecharane E. Nonsteroidal antiinflammatory and miscellaneous drugs în migraine prophylaxis. In: Olesen J, Goadsby PJ, Ramadan N, Tfelt-Hansen P,Welch KMA, eds. The Headaches, 3rd edn. Philadelphia, PA: Lippincott, 2006: 553-566.
163. Silberstein SD. Methysergide. Cephalalgia 1998; 18: 421-435.
164. Mylecharane EJ. 5-HT2 receptor antagonists and migraine therapy. J Neural 1991; 238(Suppl 1): S45-S52.
165. Silberstein S, Mathew N, Saper J, Jenkins S. Botulinum toxin type A as a migraine preventive treatment. Headache 2000; 40: 445-450.
166. Brin MF, Swope DM, O_Brian C, Abbasi S, Pogoda JM.Botox_for migraine: double-blind, placebo -controlled, region-specific evaluation. Cephalalgia 2000; 20: 421-422.
167. Evers S, Vollmer-Haase J, Schwaag S, Rahmann A,Husstedt IW, Frese A. Botulinum toxin A in the prophylactic treatment of migraine -a randomized, doubleblind, placebo -controlled study. Cephalalgia 2004; 24:838-843.
168. Dodick DW, Mauskop A, Elkind AH, et al. Botulinum toxin type A for the prophylaxis of chronic daily head-ache: subgroup analysis of patients not receiving other prophylactic medications: a randomized double-blind, placebo -controlled study. Headache 2005; 45: 315-324.
169. Whitmarsh TE, Coleston-Shields DM, Steiner TJ. Double-blind randomized placebo -controlled study of homoeopathicprophylaxis of migraine. Cephalalgia 1997; 17: 600-604.
170. Walach H, Haeusler W, Lowes T, et al. Classicalhomeopathic treatment of chronic headaches. Cephalalgia 1997; 17: 119-126.
171. Straumsheim P, Borchgrevink C, Mowinckel P, KierulfH, Hafslund O. Homeopathic treatment of migraine: a double blind, placebo controlled trial of 68 patients. Br Homeopath J 2000; 89: 4-7.
172. Brandes JL, Visser WH, Farmer MV, et al. Montelukast for migraine prophylaxis: a randomized, double-blind, placebo -controlled study. Headache 2004; 44: 581-586.
173. Vahedi K, Taupin P, Djomby R, et al. Efficacy and tolerability of acetazolamide în migraine prophylaxis: a randomised placebo -controlled trial. J Neural 2002; 249: 206-211.
174. Goldstein DJ, Offen WW, Klein EG, et al. Lanepitant, an NK-1 antagonist, în migraine prevention. Cephalalgia 2001; 21: 102-106.
175. Friedman BW, Greenwald P, Bănia TC, et al. Randomized trial of IV dexamethasone for acute migraine in the emergency department. Neurology 2007; 69: 2038-2044.
176. Baden EY, Hunter CJ. Intravenous dexamethasone to prevent the recurrence of benign headache after discharge from the emergency department: a randomized, double-blind, placebo -controlled clinical trial. CJEM 2006; 8: 393-400.
177. Donaldson D, Sundermann R, Jackson R, Bastani A. Intravenous dexamethasone vs placebo as adjunctive therapy to reduce the recurrence rate of acute migraine headaches: a multicenter, double-blinded, placebo -controlled randomized clinical trial. Am J Emerg Med 2008; 26: 124-130.
178. Innes GD, Macphail I, Dillon EC, Metcalfe C, Gao M. Dexamethasone prevents relapse after emergency department treatment of acute migraine: a randomized clinical trial. CJEM 1999; 1: 26-33.
179. Rowe BH, Colman I, Edmonds ML, Blitz S, Walker A, Wiens S. Randomized controlled trial of intravenous dexamethasone to prevent relapse în acute migraine headache. Headache 2008; 48: 333-340.
180. Bigal ME, Bordini CA, Speciali JG. Intravenous metamizol (Dipyrone) în acute migraine treatment and în episodic tension-type headache -a placebo -controlled study. Cephalalgia 2001; 21: 90-95.
181. Leinisch E, Evers S, Kaempfe N, et al. Evaluation of the efficacy of intravenous acetaminophen in the treatment of acute migraine attacks: a double-blind, placebo -controlled parallel group multicenter study. Pain 2005; 117: 396-400.
182. Facchinetti F, Fioroni L, Sances G, Romano G, Nappi G, Genazzani AR. Naproxen sodium in the treatment of premenstrual symptoms: a placebo -controlled study. Gynecol Obstet Invest 1989; 28: 205-208.
183. Sargent J, Solbach P, Damasio H, et al. A comparison of naproxen sodium to propranolol hydrochloride and a placebo control for the prophylaxis of migraine headache. Headache 1985; 25: 320-324.
184. Sances G, Martignoni E, Fioroni L, Blandini F, Facchinetti F, Nappi G. Naproxen sodium in menstrual migraine prophylaxis: a double-blind placebo controlled study. Headache 1990; 30: 705-709.
185. Szekely B, Merryman S, Croft H, Post G. Prophylactic effects of naproxen sodium on perimenstrual headache: a double-blind, placebo -controlled study. Cephalalgia 1989; 9(Suppl 10): 452-453.
186. Newman L, Mannix LK, Landy S, et al. Naratriptan as short-term prophylaxis în menstrually associated migraine: a randomised, double-blind, placebo -controlled study. Headache 2001; 41: 248-256.
187. Silberstein SD, Elkind AH, Schreiber C, Keywood C. A randomized trial of frovatriptan for the intermittent prevention of menstrual migraine. Neurology 2004; 63: 261-269.
188. Mannix LK, Savani N, Landy S, et al. Efficacy and tolerability of naratriptan for short-term prevention of menstrually related migraine: data from two randomized, double-blind, placebo -controlled studies. Headache 2007; 47: 1037-1049.
189. De Lignieres B, Mauvais-Javis P, Mas JML, Mas JL, Touboul PJ, Bousser MG. Prevention of menstrual migraine by percutaneous oestradiol. BMJ 1986; 293: 1540.
190. Dennerstein L, Morse C, Burrows G, Oats J, Brown J, Smith M. Menstrual migraine: a double blind trial of percutaneous oestradiol. Gynecol Endocrinol 1988; 2:113-120.
191. Smits MG, van den Meer YG, Pfeil JPJM, Rijnierse JJMM, Vos AJM. Perimenstrual migraine: effect of Estraderm_ TTS and the value of contingent negative variation and exteroceptive temporalis muscle suppression test. Headache 1994; 34: 103-106.
192. Pradalier A, Vincent D, Beaulieu PH, Baudesson G, Launay J-M. Correlation between estradiol plasma level and therapeutic effect on menstrual migraine. Proc 10th Migraine Trust Symp 1994; 129-132.
193. MacGregor EA, Frith A, Ellis J, Aspinall L, Hackshaw A. Prevention of menstrual attacks of migraine: a double-blind placebo -controlled crossover study. Neurology 2006; 67: 2159-2163.
194. O_Quinn S, Ephross SA, Williams V, Davis RL, Gutterman DL, Fox AW. Pregnancy and perinatal outcomesin migraineurs using sumatriptan: a prospective study. Arch Gynecol Obstet 1999; 263: 7-12.
195. Olesen C, Steffensen FH, Sorensen HT, Nielsen GL, Olsen J. Pregnancy outcome following prescription for sumatriptan. Headache 2000; 40: 20-24.
196. Kallen B, Lygner PE. Delivery outcome în women who used drugs for migraine during pregnancy with special reference to sumatriptan. Headache 2001; 41: 351-356.
197. Fox AW, Chambers CD, Anderson PO, Diamond ML, Spierings EL. Evidence-based assessment of pregnancy outcome after sumatriptan exposure. Headache 2002; 42:8-15.
198. Loder E. Safety of sumatriptan în pregnancy: a review of the data so far. CNS Drugs 2003; 17: 1-7.
199. Evans EW, Lorber KC. Use of 5-HT1 agonists în pregnancy.Ann Pharmacother 2008; 42: 543-549.
200. Goadsby PJ, Goldberg J, Silberstein SD. The pregnant migraineur: what can be done? Br Med J 2008; 336:1502-1504
201. Evers S, Kropp P, Pothmann R, Heinen F, Ebinger F. Therapie idiopathischer Kopfschmerzen im Kindesund Jugendalter. Nervenheilkunde 2008; 27: 1127-1137.
202. Uberall MA, Wenzel D. Intranasal sumatriptan for the acute treatment of migraine in children. Neurology 1999; 52: 1507-1510.
203. Winner P, Rothner AD, Saper J, et al. A randomized, double-blind, placebo -controlled study of sumatriptan nasal spray in the treatment of acute migraine în adolescents. Pediatrics 2000; 106: 989-997.
204. Ahonen K, Ha'ma" la" inen M, Rantala H, Hoppu K. Nasal sumatriptan is effective in treatment of migraine attacks in children: a randomized trial. Neurology 2004; 62: 883-887.
205. Ha'ma" la" inen ML, Hoppu K, Santavuori P. Sumatriptan for migraine attacks in children: a randomized placebo controlled study. Do children with migraine attacks respond to oral sumatriptan differently from adults? Neurology 1997; 48: 1100-1103.
206. Evers S. Drug treatment of migraine in children. A comparative review. Paediatr Drugs 1999; 1: 7-18.
207. Winner P, Lewis D, Visser H, et al. Rizatriptan 5 mg for the acute treatment of migraine în adolescents: a randomized, double-blind, placebo -controlled study. Headache 2002; 42: 49-55.
208. Solomon GD, Cady RK, Klapper JA, Earl NL, Saper JR, Ramadan NM. Clinical efficacy and tolerability of 2,5 mg zolmitriptan for the acute treatment of migraine. Neurology 1997; 49: 1219-1225.
209. Tepper SJ, Donnan GA, Dowson AJ, et al. A long-term study to maximise migraine relief with zolmitriptan. Curr Med Res Opin 1999; 15: 254-271.
210. Evers S, Rahmann A, Kraemer C, et al. Treatment of childhood migraine attacks with oral zolmitriptan and ibuprofen. Neurology 2006; 67: 497-499.
211. Lewis DW, Winner P, Hershey AD, Wasiewski WW, Adolescent Migraine Steering Committee. Efficacy of zolmitriptan nasal spray în adolescent migraine. Pediatrics 2007; 120: 390-396.
212. Ahonen K, Ha'ma" la" inen ML, Eerola M, Hoppu K. A randomized trial of rizatriptan în migraine attacks in children. Neurology 2006; 67: 1135-1140.
213. Lewis D, Ashwal S, Hershey A, et al. Practice parameter: pharmacological treatment of migraine headache in children and adolescents: report of the American Academy of Neurology Quality Standards Subcommittee and the Practice Committee of the Child Neurology Society. Neurology 2004; 63: 2215-2224.
214. Winner P, Pearlman EM, Linder SL, Jordan DM, Fisher AC, Hulihan J. Topiramate for migraine prevention in children: a randomized, double-blind, placebo -controlled trial. Headache 2005; 45: 1304-1312.
215. Winner P, Gendolla A, Stayer C, et al. Topiramate for migraine prevention în adolescents: a pooled analysis of efficacy and safety. Headache 2006; 46: 1503-1510.
Anexa nr. 14: Ghidurile EFNS pentru tratamentul cefaleei în "ciorchine" ("cluster headache") şi altor cafalalgii vegetative trigeminale
A Maya, M. Leoneb, J. Altac, M. Linded, P. S. Sandore, S. Eversf and P. J. Goadsbyg
aDepartment of Systems Neuroscience, University of Hamburg, Hamburg, Germany; bInstituto Neurologico Carlo Besta, Milan, Italy; cNational Institute of Neurosurgery, Budapest, Hungary; dCephalea Pain Centre and Institute of Neuroscience and Physiology, Sahlgren Academy, Go'teborg University, Goteborg, Sweden; eDepartment of Neurology, University of Zurich, Zurich, Switzerland; fDepartment of Neurology, University of Munster, Munster, Germany; and gInstitute of Neurology, Queen Square, London, UK
Cefaleea în "ciorchine" şi alte cefalalgii vegetative trigeminale (hemicrania paroxistică, atacurile de cefalee unilaterală de tip nevralgic, de scurtă durată, cu hiperemie conjunctivală şi lăcrimare (sindromul SUNCT)] reprezintă boli rare dar incapacitante, având un impact major asupra calităţii vieţii pacientului. Obiectivul acestui studiu este să elaboreze recomandări bazate pe dovezi pentru tratamentul tuturor acestor tipuri de cefalee bazându-se pe cercetările în literatura de specialitate şi pe consensul la care au ajuns experţii în domeniu. Toate sistemele bibliografice medicale disponibile au fost cercetate pentru o gamă de studii în ceea ce priveşte cefaleea în „ciorchine", hemicrania paroxixtică şi sindromul SUNCT. Concluziile acestor studii au fost evaluate în concordanţă cu recomandările EFNS (European Federation of Neurological Societies) astfel rezultând recomandări de nivel A, B sau C şi indicaţii de bună practică clinică („good practice points").
Pentru tratamentul acut al atacurilor de cefalee în „ciorchine", oxigenul 100% cu un flux de cel puţin 7 l/min timp de 15 minute sau sumatriptanul administrat subcutanat sunt de elecţie. În profilaxia cefaleei în ciorchine este indicat verapamilul în doză zilnică de cel puţin 240 mg (doza maxima depinde de eficacitate şi tolerabilitate). Deşi nu sunt disponibile studii clinice de clasa I sau II steroizii sunt în mod clar eficienţi în tratamentul cefaleei în „ciorchine". Aşadar este recomandată folosirea metilprednisolonului în doză de cel puţin 100 mg (sau un corticosteroid echivalent) administrat oral sau până la 500 mg intravenos pe zi timp de 5 zile sau mai mult (apoi dozele se scad progresiv). Ca alternativă la tratament se recomandă folosirea metisergidei, litiului şi topiramatului. Intervenţiile chirurgicale, deşi promiţătoare, necesită evaluări ştiinţifice suplimentare. În cazul hemicraniei paroxistice, tratamentul cu indometacin în doză zilnică de până la 225 mg este de prima intenţie. În ceea ce priveşte sindromul SUNCT studii largi au arătat că lamotrigina este cel mai eficient tratament de prevenţie, însă este util şi tratamentul cu topirama şi gabapentin. În tratamentul acut se poate folosi şi lidocaina administrată intravenos în cazul pacienţilor pentru care atacurile frecvente sunt extrem de incapacitante şi supărătoare.
Obiective
Scopul acestor ghiduri este de a elabora recomandări bazate pe dovezi în ceea ce priveşte tratamentul medicamentos al cefaleei în "ciorchine", hemicraniei paroxistice şi sindromului SUNCT. Este inclusă, deasemenea, o descriere scurtă a tuturor acestor tulburări. Cefalalgiile sunt definite pe baza criteriilor de diagnostic ale International Headache Society (IHS) [1].
Istoric
A doua ediţie a clasificării IHS a furnizat un nou grup al cefaleelor primare denumit cefalalgii vegetative trigeminale (TACs), care presupune activarea căilor trigeminovasculare nociceptive şi activare cerebrală autonomă reflexă [1]. Toate aceste sindroame cefalalgice au în comun două trăsături: atacuri de cefalee unilaterală de tip nevralgic, de scurtă durată şi simptome craniene vegetative tipice de însoţire. Aceste sindroame variază în durată, frecvenţă şi ritmicitatea atacurilor precum şi în intensitatea durerii şi a simptomatologiei vegetative. În prezent următoarele sindroame fac parte din grupul TACs:
- Cefaleea în "ciorchine" episodică şi cronică
- Hemicrania paroxistică episodică şi cronică
- Sindromul SUNCT.
Aceste sindroame variază în durată, frecvenţă şi ritmicitatea atacurilor [2] precum şi în intensitatea durerii şi a simptomatologiei vegetative dar şi în ceea ce priveşte opţiunile de tratament (vezi tabelul 4). Într-o serie de studii de caz, bine documentate, ce au prezentat trei tipuri de cefalee în 'ciorchine' atipică, autorul sugerează că pe măsură ce specialiştii în cefalee văd mai multe cazuri de cefalee cluster vor fi identificate noi forme de astfel de sindroame cefalalgice primare bine definite [3]. Conceptul de sindroame vegetative trigeminale este în mod sigur folositor pentru clinicienii ce sunt în căutarea unor explicaţii fiziopatologice pentru grupul cefaleelor neurovasculare primare, şi permit abordarea unor strategii variate în tratamentul şi profilaxia acestor cefalee în funcţie de context.
Scopul acestei lucrări a fost să elaboreze recomandări bazate pe dovezi în ceea ce priveşte tratamentul diferitelor tipuri de cefalee vegetativă trigeminală. Aceste recomandări sunt bazate pe dovezi ştiinţifice rezultate în urma studiilor clinice precum şi pe expertiza comitetului European Federation of Neurological Societies (EFNS). Aspectele legale în ceea ce priveşte prescrierea anumitor tratamente şi disponibilitatea acestora în diferite ţări europene nu vor fi luate în considerare. Definirea nivelelor de recomandare este în acord cu criteriile EFNS [4]
Strategia de cercetare
Cerecetarea în literatura în domeniu a fost făcută folosindu-se bazele de date bibliografice MedLine, Science Citation Index, şi Cochrane Library; cuvintele cheie folosite fiind 'cefaleea cluster' şi 'hemicrania paroxistica' şi 'sindromul SUNCT' (ultima căutare în Ianuarie 2006). Toate documentele publicate în engleză, franceză, germană au fost luate în considerare atunci când acestea au prezentat un studiu clinic controlat sau o serie de cazuri în ceea ce priveşte tratamentul a cel puţin cinci pacienţi (sau mai puţini în cazul hemicraniei paroxistice şi sindromului SUNCT). În plus, a fost consultate volume revizuite [5,6] şi recomandările germane de tratament pentru cefaleea cluster [7] precum şi articole cu informaţii noi de la cele mai recente congrese ale IHS (Kyoto, 25 octombrie 2005).
Metodele prin care s-a ajuns la un consens
Toţi autorii au făcut cercetări în literatură. Toţi membrii comitetului au citit prima schiţă şi au discutat modificarea acesteia prin poşta electronică. O a doua schiţă a fost redactată de către preşedinte şi rediscutată. Toate recomandările au fost aprobate de toţi membrii în unanimitate. Istoricul strategiei de cercetare şi prin care s-a ajuns la un consens precum şi definirea dozelor recomandate folosite în acest raport este în concordanţă cu ghidurile EFNS.
Sindroame clinice
Clasificarea internaţională a tulburărilor cefalalgice (Internationa Classification of Headache Disorders [1]) foloseşte criterii de diagnostic explicite (vezi tabelele 1-3). O singură investigaţie (ex. imagistică) nu poate diagnostica şi diferenţia diferitele tipuri de sindroame cefalalgice idiopatice [8]. Folosirea neuromagisticii (computer tomograf cerebral, IRM, angiografia-RM) variază larg în cazul pacienţilor cu cefalee. Investigaţiile electrofiziologice şi de laborator inclusiv examenul lichidului cefalorahidian sunt inutile. Pentru diagnosticul iniţial şi în cazul unui examen neurologic anormal se va lua în considerare explorarea imagistica prin tomografie computerizată cerebrală şi IRM cerebral pentru a exclude alte anomalii cerebrale. În mod particular, la pacienţii în vârstă procesele expansive sau malformaţiile situate pe linie mediană se asociază cu cefaleea "cluster" simptomatică [9,10], iar sindromul SUNCT poate apărea în cazul leziunilor ce implică fosa posterioară sau o zona a glandei pituitare [11].
Tabelul 1 Criteriile de diagnostic pentru cefaleea în "ciorchine"

Clasificarea internaţională a tulburărilor cefalalgice

A: cel puţin cinci atacuri ce îndeplinesc criteriile B şi D

B: atacuri severe şi foarte severe de cefalee cu localizare unilaterală orbitală, supraorbitală şi/sau temporală, care netratate au o durată de 15-180 minute. Pe parcursul timpului (dar mai puţin de jumătate din această) atacurile pot fi mai puţin severe, mai puţin frecvente sau de durată mai scurtă.

C: cefaleea este acompaniată de cel puţin unul dintre următoarele simptome ipsilaterale cu durerea

1. congestie conjunctivală sau lacrimare

2. congestie nazală şi/sau rinoree

3. edem al pleoapei

4. transpiraţie la nivelul frunţii şi feţei

5. mioză şi/sau ptoză

6. stare de nelinişte şi agitaţie

D: atacurile pot avea o frecvenţă de unu până la opt atacuri pe zi

E: anamneză, examenul fizic şi neurologic nu sugerează o altă boală sau aceasta este exclusă de investigaţii adecvate

Cefaleea "cluste' Y episodică: cel puţin două perioade de cefalee cluster cu durata de 7 zile până la un an separate de perioade fără cefalee cu durata > 1 an

Cefaleea "cluster" cronică: atacuri cu durata de mai mult de un an fără remisiune sau cu remisiune< 1 lună

Cefaleea "cluster" probabilă: atacuri cu caracteristic ce îndeplinesc criteriile pentru cefaleea cluster cu excepţia unuia dintre ele.

Tabelul 2 Criteriile de diagnostic pentru hemicrania paroxistică

A: cel puţin 20 atacuri ce îndeplinesc criteriile B şi D

B: atacuri severe şi foarte severe de cefalee cu localizare unilaterală orbitală, supraorbitală şi/sau temporală, care netratate au o durată de 2-30 minute

C: cefaleea este acompaniată de cel puţin unul dintre următoarele simptome

1. congestie conjunctivală sau lacrimare, ipsilateral

2. congestie nazală şi/sau rinoree, ipsilateral

3. edem al pleoapei, ipsilateral

4. transpiraţie la nivelul frunţii şi feţei, ipsilateral

5. mioză şi/sau ptoză, ipsilateral

D: atacurile pot avea o frecvenţă de cinci sau mai multe atacuri pe zi, în mai mult de jumătate din timp, deşi pot apărea perioade în care frecvenţa este mai scăzută

E: atacurile sunt prevenite complet prin administrarea de indometacin în doză terapeutică

F: simptomele nu pot fi atribuite altor boli

Tabelul 3 Criteriile de diagnostic pentru sindromul SUNCT

A: cel puţin cinci atacuri ce îndeplinesc criteriile B şi D

B: atacuri de cefalee cu caracter de junghi sau pulsatil, cu localizare unilaterală orbitală, supraorbitală şi/sau temporală, cu durată de 5-240 secunde

C: cefaleea este acompaniată de congestie conjunctivală sau lacrimare ipsilaterală

D: atacurile pot avea o frecvenţă de 3 până 200 atacuri pe zi

E: simptomele nu pot fi atribuite altor boli

Cefaleea "cluster" episodică şi cronică (IHS 3.1)
Criteriile de diagnostic pentru cefaleea în "ciorchine" sunt prezentate în tabelul 1. Cefaleea "cluster" este definită ca cefalee paroxistică, strict unilaterală, foarte severă, durerea maximă fiind localizată la nivel retroorbital. Simptomele vegetative unilaterale cum ar fi ptoza, mioza, lacrimaţia, congestia conjunctivală, rinoreea, congestia nazală, sunt prezente doar pe parcursul atacului dureros şi sunt ipsilaterale cu durerea, indicând hiperactivitate parasimpatică şi tulburare simpatică. Aproximativ 3% din pacienţi nu prezintă simptome vegetative [12], şi în cazuri rare, la pacienţii la care cefaleea cluster îşi schimbă sediul tulburările simpatice persistă pe acea parte a feţei anterior afectată [6]. O altă trăsătură clinică marcantă a sindromului este ritmicitatea circadiană a atacurilor dureroase de scurtă durată (15-180 minute). În forma episodică, atacurile apar zilnic pentru câteva săptămâni urmate de o perioadă de remisiune. În forma cronică atacurile apar fără perioade semnificative de remisiune, însă pot exista perioade de creştere a frecvenţei ca şi cum ar exista un motiv de ciclicitate sezonieră. În medie o perioadă de "cluster" durează 6-12 săptămâni în timp ce remisiunea poate avea o durată de până la 12 luni. Cefaleea "cluster" este considerată o tulburare a bioritmului deoarece atacurile apar uneori cu o periodicitate mare şi crizele apar de obicei pe parcursul primăverii şi toamnei. Mai mult, au fost
detectate tulburări în eliberarea diurnă a hormonilor implicaţi în bioritmicitate. Comparativ cu migrena, cefaleea în "ciorchine" este mai rar întâlnită [13-15]. Prevalenta cefaleei "cluster" este de mai puţin de 1% [16] şi afectează în principal bărbaţii [17], cu raportul între sexul masculin şi cel feminin între 2,5 la 1 şi 7,1 la 1 [18]. Recent numărul pacienţilor de sex feminin a crescut [19]. Nu este clar dacă aceasta schimbare este naturală sau de fapt a crescut capacitatea de a recunoaşte tulburarea [20]. Nu a fost descris un fond genetic pentru cefaleea "cluster", dar este posibil să existe [16]. Cefaleea "cluster" este rară dar cu siguranţă întâlnită şi la copii, existând cazuri familiale într-un procent de 2-7%. Medie de vârstă la care apar atacurile este între 28 şi 30 de ani (însă acestea pot să apară la orice vârstă). După 15 ani, 80% din pacienţii cu cefalee "cluster" încă vor mai prezenta atacuri [18].
Hemicrania paroxistică periodică şi cronică
Hemicrania paroxistica a fost descrisă pentru prima dată în 1974 în formă cronică [21,22]. Atacurile paroxistice de cefalee, caracterul şi localizarea durerii, şi simptomele vegetative sunt similare cu cele observate în cefaleea "cluster". În contrast cu cefaleea "cluster", atacurile sunt mai scurte (2-30 minute) şi mai frecvente (mai mult de 5 atacuri pe zi). Simptomatologia vegetativă este de obicei mai puţin severă decât în cefaleea cluster. Criteriile de diagnostic pentru hemicrania paroxistică sunt prezentate în tabelul 2. O parte a pacienţilor relatează că atacurile survin după o iritare a zonei gâtului, în principal în segmentele cervicale C2 şi C3. Există forme episodice şi forme cronice de hemicranie paroxistică. Criteriile de diferenţiere între acestea sunt aceleaşi ca şi pentru cefaleea "cluster" (vezi mai sus). Cel mai important criteriu pentru diagnosticul hemicraniei paroxistice este răspunsul complet la administrarea de indometacin. La o săptămână (uneori 3 zile) după iniţierea tratamentului cu indometacin în doză adecvată, atacurile dispar şi acest efect se menţine pe termen lung. Prevalenta este foarte mică; însă nu se ştiu cifrele exacte. Se estimează că hemicrania paroxistică reprezintă aproximativ 3-6 % din toate cefalalgiile vegetative trigeminale. Cefaleea debutează de obicei între 20 şi 40 ani, deşi s-au descris cazuri cu debut în copilărie cu răspuns bun la indometacin [23,24].
În contrast cu cefaleea cluster raportul între sexul masculin şi cel feminin este de 1:3.
Sindromul SUNCT (IHS 3.3)
Numele acestui sindrom ("Atacuri de cefalee unilaterală de tip nevralgic, de scurtă durată, cu hiperemie conjunctivală şi lăcrimare") descrie trăsăturile sale caracteristice. A fost descris pentru prima dată în 1989 [25, 26]. Criteriile de diagnostic sunt prezentate în tabelul 3. Sindromul SUNCT este caracterizat de atacuri foarte scurte (5-240 secunde) cu durere de tip nevralgic şi intensitate severă. Atacurile au o frecvenţă medie de 60 (3-200) pe zi, sunt strict unilaterale (periorbitale) şi sunt de obicei declanşate de atingere, mestecat sau de actul vorbirii, iar în momentul în care au fost declanşate nu exista perioadă refractară. Simptomele vegetative sunt limitate la congestie conjunctivală şi lăcrimare.
Formele distincte de SUNCT episodice şi comice, nu sunt încă incluse în clasificarea internaţională formală, dar acestea sunt recunoscute clinic. Cel mai important diagnostic diferenţial îl reprezintă nevralgia trigeminală. În nevralgia trigeminală spre deosebire de SUNCT simptomele vegetative nu sunt atât de proeminente iar atacurile declanşate de un "trigger" au o perioadă refractară clară [27]. Sindromul SUNCT este rar şi adevărata lui frecvenţă nu este clară. Raportul sex masculin la sex feminin este de 1:4. diagnosticul sindromului SUNCT urmează acelaşi tipar ca în cazul cefaleei "cluster".
Tratamentul cefaleei cluster
Tratamentul cefaleei "cluster" se bazează mai mult pe date empirice decât pe un mecanism fiziopatologic al bolii [20,28,29]. Deşi atacurile dureroase sunt de obicei cumplite tratamentul cu placebo prezintă rate similare de eficacitate cu cele observate în tratamentul migrenei [30], de aproximativ 30%. În general tratamentul cefaleei "cluster" poate fi împărţit în terapia acută menită să înlăture atacurile şi terapia profilactică menită să prevină recurenţa atacurilor în perioada de 'cluster' [11,31,32]. Tratamentul non-farmacologic este ineficient la aproape toţi pacienţii (tabelul 4).
Tabelul 4 Comparaţie clinică între cefaleea cluster cu sindroame cefalalgice înrudite
 

Cefalee "cluster"

Hemicrania paroxistica

Sindrom SUNCT

Epidemiologie

   

Sex

3:1

1:3

8:1

Prevalenta

0,9%

0,02%

Foarte rară

Vârstă de debut

28-30 ani

20-40 ani

20-50 ani

Durerea

   

Calitatea

Sfredelitoare, pulsatilă

Sfredelitoare

Junghi

 

Foarte crescută

  

Intensitatea

Periorbital

Crescută

Moderat-crecută

Localizare

15-120 min

Orbital, temporal

Orbital, temporal

Durata atacului

1-8/zi

2-45 min

5-240 secunde

Frecvenţa atacului

++

1-40/zi

1/zi până la 30/ora

Simptome vegetative

 

++

+

Ritmicitatea

+

  

circadiană

 

(-)

-

Declanşarea de către

++

  

alcool

 

(+)

(-)

-=fără, (-) =rar, (+) =mai puţin frecvent, + = modest, ++ =puternic

Tratamentul atacului
Inhalarea de oxigen pur (100%) prin mască facială cu un flux de 7l/min (uneori mai mult de 101/min) este eficientă în oprirea atacului [33,34] şi trebuie făcută în poziţie şezândă. Nu există contraindicaţii cunoscute în ceea ce priveşte oxigenoterapia (tabelul 5), acesta fiind sigur şi fără efecte secundare. În cazul unora dintre pacienţi oxigenoterapia este eficientă şi atunci când durerea a atins intensitatea maximă, în timp ce în cazul altora atacul este mai degrabă amânat cu minute, ore - decât stopat complet. În cel din urmă caz oxigenoterapia trebuie restricţionată, deoarece poate să crească semnificativ frecvenţa atacului [20]. Aproximativ 60% din pacienţii cu cefalee cluster răspund la acest tratament, cu o reducere semnificativă a intensităţii durerii în aproximativ 30 minute [35,36]. Un studiu placebo-controlat, dublu-orb a confirmat fără îndoială că oxigenul hiperbar este ineficient în prevenirea atacurilor de cefalee cluster [37]. În studiile placebo-controlate dublu-orb, sumatriptanul, un agonist 5HT 1B/1D, injectat subcutanat în doză de 6 mg este eficient în aproximativ 75% din cazuri (dispariţia durerii după 20 minute) [38-40]. Doze mai mici de 6 mg au fost deasemenea descrise ca fiind eficiente [41]. La majoritatea pacienţilor tratamentul este sigur, fără dovezi de tahifilaxie sau rebound, chiar şi după folosirea sa frecventă [42-44], deşi dovezi recente sugerează că pacienţii cu cefalee cluster şi migrenă pot prezenta recădere a cefaleei [45]. Contraindicaţiile sunt reprezentate de bolile cardio şi cerebrovasculare şi hipertensiunea arterială netratată. Cele mai neplăcute efecte adverse sunt toracalgiile şi paresteziile [46]. În studii clinice dublu-orb placebo-controlate recente, sumatriptanul spray intra-nazal 20 mg [47,48] şi zolmitriptanul 10 mg [49] au fost eficiente în aproximativ 30 minute. Autorii au decoperit ca zolmitriptanul spray intra-nazal 5 mg are eficenţa crescută, un studiu clinic bine conceput ce tocmai a fost finalizat [50].
Tratamentul preventiv cu agonişti 5HT1B/1D (triptani) pentru cefaleea "cluster" rămâne controversat. Într-un studiu placebo-controlat sumatriptanul administrat oral în doza de 100 mg nu a fost eficient [51]. În studii clinice deschise, 40 mg/zi de eletriptan [52] sau 2,5-5 mg pe zi de naratriptan [53] au redus numărul atacurilor la pacienţii cu cefalee "cluster". Ergotamina administrată oral a fost folosită în tratamentul atacurilor de cefalee "cluster" pentru mai mult de 50 de ani [54-56] şi este eficientă atunci când este administrată faza iniţială atacului, fiind recomandată sub formă de aerosoli [57,58], însă nu există studii recente. Într-un singur studiu dihidroergotamina administrată intranazal în atac nu a fost superioară fără de placebo [59]. Foarte recent, administrarea intravenoasă a 1 mg dihidrergotamină timp de 3 zile s-a dovedit eficientă în atenuarea atacurilor severe, într-un studiu retrospectiv deschis [60], aceasta fiind şi experienţa noastră în cazul unor pacienţi.
Ergotamina a fost luată în considerare şi pentru tratamentul profilactic pe termen scurt, administrându-se seara pentru a preveni atacurile pe parcursul nopţii [28,61].
Administrarea intra-nazal a lidocainei (1 ml cu o concentraţie de 4-10%, ipsilateral cu durerea, cu capul înclinat la 45 grade şi rotat spre partea afectată cu 30-40 grade) este eficientă în cel puţin o treime din cazuri [62-64]. Se pare că aceasta blochează regiunea fosetei ganglionului pterigopalatin (sfenopalatin). Folosirea lidocainei s-a bazat pe observaţia timpurie că, în stoparea atacurilor de cefalee "cluster" cocaina este eficientă, deşi este greu de determinat dacă efectul clinic al cocainei pentru a stopa atacurile [65] este determinat de proprietăţile sale anestezice sau euforizante.
Foarte recent, octreotidul în doza de 100 g administrat subcutan s-a dovedit eficient în tratamentul atacului din cefaleea "cluster", într-un studiu dublu-orb, placebo-controlat [66], confirmând constatările anterioare asupra eficacităţii administrării parenterale a somatostatinei în cefaleea "cluster" [67].
Tabelul 5 recomandările de tratament pentru cefaleea "cluster", hemicrania paroxistică şi sindromul SUNCT
 

Tratament de elecţie

  

Terapie

cefalee cluster

hemicranie paroxistică

sindrom SUNCT

Acute

Oxygen 100%, 15 1/min (A)

fără

fără

 

Sumatriptan 6 mg s.c. (A)

  
 

Sumatriptan 20 mg intranazal (A)

  
 

Zolmitriptan 5 mg intranazal (A/B)

  
 

Zolmitriptan 10 mg intranazal (A/B)

  
 

Zolmitriptan 10 mg oral (B)

  
 

Zolmitriptan 5 mg oral (B)

  
 

Lidocaina intranazal (B)

  
 

Octreotid (B)

  

Preventative

Verapamil (A)

 

Indomethacin (A)

Lamotrigina (C)

   
 

Steroizi(A)

Verapamil (C)

 
 

Carbonat de litiu (B)

AINS(C)

 
 

Metilsergida(B)

  
 

Topiramate (B)

  
 

Ergotamin tartrat (B)

  
 

Acid valproic (C)

  
 

Melatonina (C)

  
 

Baclofen (C)

  
Pentru dozele exacte vezi textul (A = eficient, B =probabil eficient, C = posibil eficient
Tratamentul medicamentos de prevenţie
Importanţa unui tratament profilactic eficient nu trebuie ignorată. Deoarece mare parte a pacienţilor au între 1-8 atacuri cu durată scurtă pe zi, încercările repetate de a folosi medicaţie pentru a le stopa poate să ducă la exces medicamentos şi toxicitate. Scopul primar al terapiei de prevenţie este de a determina o supresie a atacurilor şi de a menţine remisiunea peste durata presupusă pentru o perioada "cluster".
Verapamilul în doză zilnică de 240-960 mg este considerat de elecţie în profilaxia cefaleei "cluster" periodice sau cronice [11, 68], deşi sunt disponibile puţine studii dublu-orb placebo-controlate. Studiile controlate care au comparat verapamilul şi litiul cu placebo au demonstrat eficacitatea ambelor substanţe, cu un debut mai rapid al acţiunii în cazul verapamilului [69]. Comparaţia între verapamil 360 mg şi placebo , a arătat deasemenea superioritatea verapamilului [70]. În unele cazuri poate fi necesară o doză zilnică mai mare de 720 mg [11,71]. Sunt necesare evaluări electrocardiografice (ECG) pentru a evalua creşterea timpului de conducere cardiacă refelectată în alungirea intervalului PR [72]. Uneori ECG-ul poate fi necesar datorită efectelor inotrop negative ale verapamilului. Efectele secundare ale verapamilului sunt bradicardia, edeme gambiere, constipaţie, tulburări gastrointestinale, hiperplazie gingivală [73] şi cefalee surdă. Însă este bine tolerat în general şi poate fi folosit în combinaţie cu sumatriptan, ergotamina, corticosteroizi şi alte substanţe folosite în profilaxie. Nu există date clare despre doza optimă de verapamil. O creştere a dozei cu 80 mg la fiecare 14 zile este recomandată, eficienţa maximă fiind la 2-3 săptămâni de la iniţierea tratamentului. Atât comprimatele standard cât şi cele cu eliberare prelungită sunt utile, însă nu au existat studii clinice care să le compare eficacitatea. În primele două săptămâni de tratament cu verapamil este admisă de către unii clinicieni şi administrarea de corticosteroizi.
Nu există studii adecvate randomizate, placebo-controlate pentru uzul corticosteroizilor în cefaleea cluster. Câteva studii deschise şi serii de cazuri au fost publicate şi revizuite de Ekborn şi Hardebo [19]. Toate studiile deschise au demonstrat bine-cunoscută eficienţă a steroizilor administraţi în diferite scheme terapeutice (30 mg prednison/zi sau chiar mai mult, 2x4 mg dexametazona/zi). Acestea sunt opţiuni terapeutice foarte eficiente, care suprimă rapid atacurile până ce intră în acţiune un medicament cu durată lungă de acţiune. Unii pacienţi nu prezintă atacuri atunci când se află în tratament cu corticosteroizi, în acest caz fiind necesară administrarea continuă. Ca şi în cazul verapamilului nu există un regim special de administrare a steroizilor. La începutul tratamentului se poate administra prednison în doze de 60-100 mg o dată pe zi pentru cel puţin 5 zile, apoi se scade doza cu 10 mg în fiecare zi. Aproximativ 70-80% din toţi pacienţii cu cefalee cluster răspund la tratamentul cu steroizi. Se poate administra şi terapie combinată cu steroizi administraţi oral şi intravenos. Litiul (carbonatul de litiu) a fost studiat în doze cuprinse între 600-1500 mg în mai mult de 20 de studii deschise, revizuite de Ekborn [75]. O îmbunătăţire în cefaleea cluster cronică a apărut în mai mult de 78% din cazuri (63% în cefaleea cluster episodică). Însă un studiu recent placebo-controlat nu a demonstrat acelaşi beneficiu al litiului administrat în cefaleea cluster periodică [76], dar un studiu comparativ, transversal, dublu-orb, litiul şi verapamilul au avut eficacitate similară (cu îmbunătăţire mai rapidă a simptomatologiei după administrarea de verapamil)[69]. Nivelul plasmatic trebuie măsurat şi ţinut la 0,6-1,2 mmol/l [77]. Este necesar controlul periodic al funcţiei hepatice, renale şi tiroidiene precum şi al elecrolitilor. Efectele secundare majore sunt hipertiroidie, tremor şi insuficienţă renală. Deoarece litiul are o fereastră terapeutică îngustă este recomandat în principal pentru profilaxia cefaleei cluster cronică când alte tratamente sunt ineficiente sau contraindicate. Metilsergida a fost recomandată pentru formele episodice de cefalee "cluster" [19,20,78,79], însă nu există studii clinice dublu-orb, placebo-controlate. Ratele de eficienţă fost raportate în studii clinice deschise şi revizuite de Ekborn [5]. Numărul de pacienţi care au răspuns pozitiv la administrarea de metilsergida variază între 20 şi 73%, fiind mai eficientă în formele episodice de cefalee cluster. Dozele folosite în studiile deschise au variat de la 4 la 16 mg. De obicei metilsergida se admninistrează în doză de 4-8 mg zilnic, doza poate fi crescută până la 12 mg (se începe cu 1 mg zi). Metilsergida trebuie utilizată cu precauţie când pacienţii primesc derivaţi de ergotamina sau triptani. Deoarece folosirea pe termen lung creşte riscul de fibroza pulmonară şi retroperitoneală, tratamentul este limitat la 6 luni [80,81]. Medicaţia antiserotoninergică, cum ar fi pizotifenul (3 mg/zi) şi-a demonstrat eficienţa în profilaxia cefaleei "cluster' într-un studiu simplu-orb, placebo-controlat mai vechi [82]. Pe baza analizei a şapte studii clinice mici s-a concluzionat ca pizotifenul are doar efecte modeste [83], folosirea acestuia fiind limitată de reacţiile sale adverse cum ar fi oboseala şi creşterea în greutate. Acidul valproic a fost studiat în două studii clinice deschise având rezultate acceptabile [84, 85] şi într-un studiu controlat în care nu s-au evidenţiat diferenţe faţa de placebo [86]. Aceste studii sugerează că acidul valproic este în general ineficient în cefaleea "cluster", dar poate fi încercat ca medicaţie de alegere terţiară în doze zilnice între 5 şi 20 mg/kg corp. Studiile deschise arată că topiramatul este eficient în profilaxia cefaleei "cluster" [87-90]. Doza recomandată este de cel puţin 100 mg zilnic, cu doza de iniţiere de 25 mg. Reacţiile adverse ale acestuia sunt tulburările cognitive, paresteziile şi scăderea în greutate, fiind contraindicat în litiaza renală, în ceea ce priveşte administrarea intranazală a capsaicinei de partea afectată au fost publicate două studii deschise [91,92] şi un studiu dublu-orb, placebo-controlat [93], acestea demonstrând eficacitatea acesteia în cazul a două treimi din pacienţi, după administrări repetate. Administrarea intranazală de civamida a demonstrat eficacitate modestă într-un studiu recent dublu-orb, placebo-controlat [94]. De aceste studii susţin că sunt studii orb, acest lucru este greu de realizat având în vedere efectul iritant al administrării intranazale. Melatonina în doză de 10 mg, administrată oral şi-a dovedit eficienţa într-un studiu dublu-orb, placebo-controlat [95], însă în cefaleea "cluster' refractară nu prezintă eficacitate suplimentară [96].
Nu există dovezi ca baclofenul în doze de 15-30 mg [97], toxina botulinică [98] sau clonidina administrată transdermic [99] au vreun efect în tratamentul profilactic al cefaleei cluster. Deşi nu există dovezi concrete care să ateste superioritatea combinaţiilor medicamentoase în tratamentul profilactic al cefaleei cluster, este important de reţinut că unii pacienţi pot avea un beneficiu mai mare prin administrarea unei combinaţii medicamentoase decât de pe urma administrării unor doze crescute dintr-un singur medicament [20]. În practica clinică, este foarte des necesară o combinaţie medicamentoasă, folosind în general, verapamilul (240-480 mg) ca medicaţie standard la care se adaugă oricare din medicamentele folosite în profilaxia cefaleei "cluster", sus menţionate. Pe baza consensului la care s-a ajuns la cel de al X-lea seminar Internaţional de Cercetare al Cefaleei, se pot recomanda combinaţii medicamentoase în cazul pacienţilor cu cefalee "cluster" refractară la administrarea unui singur medicament [100].
Tratamentul intervenţional şi chirurgical
S-a observat că blocul anestezic al nervului occipital mare a determinat o reducere semnificativă a atacurilor de cefalee "cluster" la aproximativ două treimi din pacienţi [101,102], fiind confirmate observaţiile anterioare, fiind însă necesare studii controlate.
De asemenea, injectarea suboccipitală de steroizi cu durată lungă de acţiune s-a demonstrat a fi eficientă în profilaxia cefaleei "cluster", într-un studiu dublu-orb, placebo-controlat [103, 104]. Dacă toate variantele de tratament medicamentos sunt ineficiente şi a fost exclusă o cauză secundară pentru cefaleea "cluster', opţiunea de tratamentul chirurgical trebuie prezentată pacientului. Procedurile chirurgicale trebuie luate în considerare, însă cu precauţie deoarece nu există date pe termen lung disponibile şi deoarece ele pot induce nevralgie trigeminală sau anaesthesia dolorosa. Au fost sugerate diferite modalităţi de prevenţie pentru cefaleea "cluster": aplicaţiile de glicerol sau anestezice locale la nivelul cisternei trigeminale a ganglionului Gasser [105]; rizotomia cu radiofrecvenţa a ganglionului Gasser [106] sau a nervului trigemen [107]; decompresia microvasculară [108]; rezecţia sau blocarea nervului pietros superficial [109] sau a ganglionului pterigopalatin [110]. Există, de asemenea raportări de cazuri cu cefalee "cluster" şi sindroame înrudite în care tratamentul chirurgical a fost complet ineficient [111-114]. În unele circumstanţe, cefaleea "cluster" cronică trebuie judecată cu precauţie, deoarece cursul natural al bolii presupune şi perioade de remisiune. Pe de altă parte, există dovezi clare că denervarea trigeminală completă nu este eficientă în prevenirea atacurilor de cefalee cluster sau a simptomelor vegetative [111]. Foarte recent, a fost demonstrată eficienţa stimulării cerebrale profunde a hipotalamusului postero-inferior [115, 116] în cazul unor pacienţi cu cefalee "cluster" rezistentă la tratament [117-119], fiind publicate recomandări pentru selectarea pacienţilor ce pot efectua această procedură.
Recomandări
Nivel A de recomandare
Prima opţiune de tratament în atacul de cefalee "cluster" trebuie să fie oxigenoterapia cu oxigen 100% cu flux de 7 l/min timp de 15 minute (studii de clasa II) sau injectarea subcutană de sumatriptan 6 mg (studii clinice de clasa I). O alternativă poate fi reprezentată de sumatriptan în doză de 20 mg, administrat intra-nazal sau zolmitriptan în doză de 5 mg spray intranazal (fiecare având câte un studiu clinic de clasa I), cu dezavantajul unui timp de intrare în acţiune mai lung şi avantajul de a putea trata mai multe atacuri pe parcursul a 24 ore decât cu sumatriptan injectat subcutan.
Profilaxia cefaleei "cluster" trebuie făcută iniţial cu verapamil în doză zilnică de cel puţin 240 mg (doza maximă depinde de eficacitate şi tolerabilitate, monitorizarea prin ECG fiind obligatorie în cazul în care se cresc dozele). Deşi nu sunt disponibile studii clinice de clasa I şi II, steroizii sunt în mod clar eficienţi în tratamentul cefaleei cluster. Aşadar, este recomandată administrarea orală a cel puţin 100 mg metilprednisolon (sau un corticosteroid echivalent) sau 500 mg i.v pe zi timp de cinci zile (cu scăderea progresivă a dozelor).
Nivel B de recomandare
Lidocaina (4%) administrată intranazal şi octreotidul (100 microg) administrat subcutan pot fi încercate în tratamentul acut al atacurilor de cefalee "cluster" dacă medicaţia de nivel A de recomandare este ineficientă sau contraindicată. Administrarea orală de zolmitriptan în doze de 5-10 mg este eficientă în cazul unor pacienţi (studiu de clasa I) însă dozele mari pot determina mari reacţii adverse şi îi pot limita uzul. Metilsergida şi litiul reprezintă medicaţie de alegere secundară în cazul în care verapamilul este ineficient sau contraindicat. Corticosteroizii pot fi utilizaţi pe perioade scurte când crizele sunt scurte sau pentru a ajuta la stabilirea unei alte medicaţii. Topiramantul este promiţător, însă în acest moment există doar studii deschise. Melatonina este utilă în cazul unor pacienţi. Cu excepţia litiului, doza maximă depinde de eficienţă şi tolerabilitate. Tartratul de ergotamina este recomandat pentru profilaxia pe termen scurt (studii de clasa III). În ciuda studiilor de clasa II cu rezultate pozitive, pizotifenul şi capsaicina trebuie utilizate doar în cazuri rare datorită efectelor adverse.
Nivel C de recomandare.
Baclofenul administrat în doze de 15-30 mg şi acidul valproic au probabil eficienţă şi pot fi încercate ca medicaţie de terţă-alegere. La majoritatea pacienţilor cu cefalee "cluster" nu sunt indicate intervenţiile chirurgicale. Pacienţii cu cefalee "cluster" cronică refractară la tratament trebuie îndrumaţi către centre cu experienţă atât în intervenţiile neurodistructive cât şi neuromodulatorii pentru a li se prezenta toate alternativele înainte ca intervenţia să fie efectuată, această recomandare fiind privită ca o indicaţie de bună practică clinică ("good practice point").
Tratamentul hemicraniei paroxistice
Prin definiţie indometacinul în doză zilnică de 225 mg este eficient [121-124], fiind clar superior faţă de placebo la pacienţii cu hemicranie paroxistică tipică [125]. Indometacinul trebuie administrat în trei sau mai multe doze pe zi datorită timpului de înjumătăţire de doar 4 ore. Mulţi pacienţi necesită o doză mare de indometacin doar pe parcursul primelor săptămâni de tratament, apoi se pot încerca doze mai mici. Foarte rar sunt necesare doze mai mari de 200 mg/zi. Un inhibitor de pompă de protoni trebuie asociat atunci când apar reacţii adverse precum tulburări gastrointestinale şi sângerare digestivă. Indometacinul administrat intramuscularîn doză de 50 mg poate determină încetarea atacului în 30 de minute.
Nu există un alt medicament pentru tratamentul hemicraniei paroxistice cu efecte similare cu ale indometacinului, deşi studiile deschise (de clasa IV) evidenţiază o eficacitate moderată altor tratamente în cazul în care indometacinul nu este tolerat. Cea mai bună alternativă o reprezintă conform acestor studii deschise, verapamilul [124,126]. Au fost publicate puţine raportări cu rezultate pozitive pentru acetazolamida [127] şi antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)-piroxicam [128] precum şi pentru acid acetilsalicilic [21, 124]. Sumatriptanul administrat subcutan este ineficient [129]. Raportări limitate ale efectelor pozitive al coxibilor au fost considerate nefolositoare din motive de siguranţă în ceea ce priveşte utilizarea acestora pe termen lung [130,131]. Blocul anestezic al nervilor pericranieni [132] pare să fie ineficient deşi un membru al grupului de experţi a observat răspuns excelent la blocarea anestezică a nervului occipital mare [133]. În concluzie, hemicrania paroxistică trebuie tratată cu indometacin în doze de până la 200 mg (nivel A de recomandare). Ca alternativă de tratament se poate folosi verapamilul şi alte AINS (nivel C de recomandare).
Tratamentul sindromului SUNCT
Până nu demult, nu a existat un tratament cunoscut a fi eficient în sindromul SUNCT, incluzând şi indometacinul în doze mari sau blocul anestezic [134]. Nu au fost publicate studii controlate, iar raritatea cu care se întâlneşte acest sindrom face ca acesta să fie dificilă efectuarea acestor studii. Însă, au fost publicate studii de caz pentru anumite medicamente şi recent serii largi de 52 de pacienţi dintr-un centru medical, care au dus la definirea sindromului şi a posibilităţilor de tratament. Datorita dizabilităţii semnificative indusă de SUNCT ar trebui încercate toate opţiunile de tratament.
Dintre toate medicamentele folosite în sindromul SUNCT, lamotrigina este cea mai eficientă [136] acest lucru fiind în concordanţă cu studiile de caz precedente [26, 134, 137, 138]. Alte opţiuni de tratament sunt gabapentinul [139,140], topiramatul [141, lidocaina intravenos [142] şi fenitoin intravenos [143]. În unele circumstanţe aceste medicamente au fost administrate în combinaţie, în concluzie, rezultatele recente ale unor serii de cazuri largi sugerează că lamotrigina este tratamentul de elecţie în SUNCT, urmat de topiramat şi gabapentin.
Necesitatea de actualizare
Aceste recomandări trebuie să fie reactualizate în 3 ani, în principal în ceea ce priveşte eficienţa noilor tratamente antiepileptice în profilaxia cefaleei cluster precum şi în ceea ce priveşte eficacitatea, tolerabilitatea şi rezultatele pe termen lung pentru stimularea hipotalamică.
Conflicte de interes
Ghidurile prezente au fost redactate fără sprijin financiar extern. Autorii au raportat sprijinul financiar după cum urmează: Arne May: Salariu plătit de University Hospital of Hamburg; onorarii şi burse de cercetare oferite de Almirall, AstraZeneca, Bayer Vital, Berlin Chemie, Glaxo-SmithKline, Janssen Cilag, MSD, Pfizer. Massimo Leone: Salariu plătit de Istituto Nazionale Neurologico C. Besta; onorarii oferite de GlaxoSmithKline, Almirall, Medtronic. Judit Afra: Salariu plătit de Hungarian Ministry Health; onorariu plătit de GlaxoSmithKline. Mattias Linde: Salariu plătit de Swedish government; onorarii plătite de AstraZeneca, GlaxoSmithKline, MSD, Nycomed, Pfizer. Peter S. Sandor: Salariu plătit de University Hospital of Zurich; onorarii de la AstraZeneca, GlaxoSmithKline, Janssen Cilag, Pfizer, Pharm Allergan. Ştefan Evers: Salariu de la The government of the State Northrhine-Westphalia; onorarii şi burse de cercetare de la Almirall, AstraZeneca, Berlin Chemie, Boehringer,GlaxoSmithKline, Ipsen Pharma, Janssen Cilag, MSD, Pfizer, Novartis, Pharm Allergan, Pierre Fabre. Peter J. Goadsby: Salariu de la University College of London; onorarii de la Almirall, AstraZeneca, GlaxoSmithKline, MSD, Pfizer, Medtronic, Advanced Bionics.
Bibliografie
1. Headache Classification Committee of the International Headache Society. The International Classification of Headache Disorders, 2nd edition. Cephalalgia 2004; 24(Suppl. 1): 1-160.
2. Goadsby PJ, Lipton RB. A review of paroxysmal hemicranias,SUNCT syndrome and other short-lasting headaches with autonomie feature, including new cases. Brain 1997; 120: 193-209.
3. Rozen TD. Atypical presentations of cluster headache. Cephalalgia 2002; 22: 725-729.
4. Brainin M, Barnes M, Baron JC, et al. Guidance for the preparation of neurological management guidelines by EFNS scientific task forces -revised recommendations 2004. European Journal of Neurology 2004; 11: 577-581.
5. Olesen J, Tfelt-Hansen P, Welch K. The Headaches, 2nd edn. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 1999.
6. Sjaastad O (ed.). Cluster Headache Syndrome. London: W B Saunders Company Ltd, 1992.
7. May A, Evers S, Straube A, Pfaffenrath V, Diener H. Therapie und Prophylaxe von Cluster Kopfschmerzen und anderen Trigemino-Autonomen Kopfschmerzen. Uberarbeitete Empfehlungen der Deutschen Migra" neund Kopfschmerzgesellschaft. Nervenheilkunde 2004; 23: 478-490.
8. Sandrini G, Friberg L, Janig W, et al. Neurophysiological tests and neuroimaging procedures in non-acute headache: guidelines and recommendations. European Journal of Neurology 2004; 11:217-224.
9. Hannerz J. A case of parasellar meningioma mimieking cluster headache. Cephalalgia 1989; 9: 265-269.
10. Purdy RA, Kirby S. Headaches and brain tumors. Neurologic Clinics 2004; 22: 39-53.
11. Matharu MS, Boes CJ, Goadsby PJ. Management of trigeminal autonomie cephalalgias and hemicrania continua. Drugs 2003; 63: 1637-1677.
12. Ekbom K. Evaluation of clinical criteria for cluster headache with special reference to the classification of the International Headache Society. Cephalalgia 1990; 10: 195-197.
13. D'Alessandro R, Gamberini G, Benassi G, Morganti G, Cortelli P, Lugaresi E. Cluster headache in the Republic of San Marino. Cephalalgia 1986; 6: 159-162.
14. Ekbom K, Ahlborg B, Schele R. Prevalence of migraine and cluster headache în Swedish men of 18. Headache 1978; 18: 9-19.
15. Kudrow L. Cluster Headache, Mechanism and Management, 1st edn. New York: Oxford University Press, 1980.
16. Russell MB. Epidemiology and genetics of cluster headache. Lancet Neurology 2004; 3: 279-283.
17. Sjaastad O, Bakketeig LS. Cluster headache prevalence. Vaga study of headache epidemiology. Cephalalgia 2003; 23: 528-533.
18. Bahra A, May A, Goadsby PJ. Cluster headache: a prospective clinical study with diagnostic implications. Neurology 2002; 58: 354-361.
19. Ekbom K, Hardebo JE. Cluster headache: aetiology, diagnosis and management. Drugs 2002; 62:61-69.
20. May A. Cluster headache: pathogenesis, diagnosis, and management. Lancet 2005; 366: 843-855.
21. Sjaastad O, Dale I. Evidence for a new (?), treatable headache entity. Headache 1974; 14: 105-108.
22. Dodick DW. Indomethacin-responsive headache syndromes. Current Pain and Headache Reports 2004; 8: 19-26.
23. Broeske D, Lenn N, Cantos E. Chronic paroxysmal hemicrania în a young child: possible relation to ipsilateral occipital infarction. Journal of Child Neurology 1993; 8: 235-236.
24. De Almeida D, Cunali P, Santos H, Brioschi M, Prandini M. Chronic paroxysmal hemicrania in early childhood: case report. Cephalalgia 2004; 24: 608-609.
25. Sjaastad O, Saunte C, Salvesen R, et al. Shortlasting unilateral neuralgiform headache attacks with conjunctival injection, tearing, sweating, and rhinorrhea. Cephalalgia 1989; 9: 147-156.
26. Matharu MS, Cohen AS, Boes CJ, Goadsby PJ. Shortlasting unilateral neuralgiform headache with conjunctival injection and tearing syndrome: a review. Current Pain and Headache Reports 2003; 7: 308-318.
27. Goadsby PJ, Matharu MS, Boes CJ. SUNCT syndrome or trigeminal neuralgia with lacrimation. Cephalalgia 2001; 21: 82-83.
28. Dodick D, Rozen T, Goadsby P, Silberstein S. Cluster headache. Cephalalgia 2000; 20: 787-803.
29. Goadsby PJ. Pathophysiology of cluster headache: a trigeminal autonomie cephalalgia. Lancet Neurology 2002; 1: 251-257.
30. Nilsson Remahl Al, Laudon Meyer E, Cordonnier C, Goadsby PJ. Placebo response în cluster headache trials: a review. Cephalalgia 2003; 23: 504-510.
31. May A, Leone M. Update on cluster headache. Current Opinion in Neurology 2003; 16: 333-340.
32. Leone M. Chronic cluster headache: new and emerging treatment options. Current Pain and Headache Reports 2004; 8: 347-352.
33. Kudrow L. Response of cluster headache attacks to oxygen inhalation. Headache 1981; 21: 1-4.
34. Fogan L. Treatment of cluster headache. A double-blind comparison of oxygen v air inhalation. Archives of Neurology 1985; 42: 362-363.
35. Ekbom K. Treatment of cluster headache: clinical trials, design and results. Cephalalgia 1995; 15: 33-36.
36. Gallagher RM, Mueller L, Ciervo CA. Analgesic use în cluster headache. Headache 1996; 36: 105-107.
37. Nilsson Remahl Al, Ansjon R, Lind F, Waldenlind E. Hyperbaric oxygen treatment of active cluster headache: a double-blind placebo -controlled cross-over study. Cephalalgia 2002; 22: 730-739.
38. The Sumatriptan Cluster Headache Study Group. Treatment of acute cluster headache with sumatriptan. New England Journal of Medicine 1991; 325: 322-326.
39. Ekbom K, Monstad I, Prusinski A, Cole JA, Pilgrim AJ, Noronha D. Subcutaneous sumatriptan in the acute treatment of cluster headache: a dose comparison study. The Sumatriptan Cluster Headache Study Group. Acta Neurologica Scandinavica 1993; 88: 63-69.
40. Stovner LJ, Sjaastad O. Treatment of cluster headache and its variants. Current Opinion in Neurology 1995; 8: 243-247.
41. Gregor N, Schlesiger C, Akova-Ozturk E, Kraemer C, Husstedt IW, Evers S. Treatment of cluster headache attacks with less than 6 mg subcutaneous sumatriptan. Headache 2005; 45: 1069-1072.
42. Wilkinson M, Pfaffenrath V, Schoenen J, Diener HC, SteinerTJ. Migraine and cluster headache - their management with sumatriptan: a criticai review of the current clinical experience. Cephalalgia 1995; 15:337-357.
43. Ekbom K, Krabbe A, Micelli G, et al. Cluster headache attacks treated for up to three months with subcutaneous sumatriptan (6 mg). Sumatriptan Cluster Headache Long-term Study Group. Cephalalgia 1995; 15: 230-236.
44. Go" bel H, Lindner V, Heinze A, Ribbat M, Deuschl G. Acute therapy for cluster headache with sumatriptan: findings of a one-year long-term study. Neurology 1998; 51: 908-911.
45. Paemeleire K, Bahra A, Evers S, Matharu M, Goadsby P. Medication-overuse headache în cluster headache patients. Neurology 2006; 67: 109-113.
46. Dodick DW, Martin VT, Smith T, Silberstein S. Cardiovascular tolerability and safety of triptans: a review of clinical data. Headache 2004; 44(Suppl. 1): S20-S30.
47. Schuh-Hofer S, Reuter U, Kinze S, Einhaupl KM, Arnold G. Treatment of acute cluster headache with 20 mg sumatriptan nasal spray -an open pilot study. Journal of Neurology 2002; 249: 94-99.
48. Van Vliet JA, Bahra A, Martin V, et al. Intranasal sumatriptan în cluster headache: randomized placebo controlled double-blind study. Neurology 2003; 60: 630-633.
49. Bahra A, Gawel MJ, Hardebo JE, Millson D, Breen SA, Goadsby PJ. Oral zolmitriptan is effective in the acute treatment of cluster headache. Neurology 2000; 54: 1832-1839.
50. Cittadini E, May A, Straube A, Evers S, Bussone G, Goadsby P. Zolmitriptan nasal spray is effective in the acute treatment of cluster headache: a double-blind placebo -controlled crossover study. Cephalalgia 2005; 25: 921.
51. Monstad I, Krabbe A, Micieli G, et al. Preemptive oral treatment with sumatriptan during a cluster period. Headache 1995; 35: 607-613.
52. Zebenholzer K, Wober C, Vigl M, Wessely P. Eletriptan for the short-term prophylaxis of cluster headache. Headache 2004; 44: 361-364.
53. Mulder LJ, Spierings EL. Naratriptan in the preventive treatment of cluster headache. Cephalalgia 2002; 22: 815-817.
54. Horton B, Ryan R, Reynolds J. Clinical observations of the use of E.C. 110, a new agent for the treatment of headache. Mayo Clinic Proceedings 1948; 23: 104-108.
55. Kunkle EC, Pfieffer J, Wilhoit WM, Hamrick J. Recurrent brief headache în cluster pattern. Transactions of the American Neurological Association 1952; 27: 240-243.
56. Friedman AP, Mikropoulos HE. Cluster headaches. Neurology 1958; 8: 653-663.
57. Graham JR, Malvea BP, Gramm HF. Aerosol ergotamine tartrate for migraine and Horton's syndrome. New England Journal of Medicine 1960; 263: 802-804.
58. Ekbom K, Krabbe AE, Paalzow G, Paalzow L, Tfelt-Hansen P, Waldenlind E. Optimal routes of administration of ergotamine tartrate în cluster headache patients. A pharmacokinetic study. Cephalalgia 1983; 3: 15-20.
59. Andersson PG, Jespersen LT. Dihydroergotamine nasal spray in the treatment of attacks of cluster headache. A double-blind trial vs. placebo . Cephalalgia 1986; 6: 51-54.
60. Magnoux E, Zlotnik G. Outpatient intravenous dihydroergotamine for refractory cluster headache. Headache 2004; 44: 249-255.
61. Ekbom K. Ergotamine tartrate orally în Horton's histaminic cephalalgia (also called Harris's ciliary neuralgia). Acta Psychiatrica Scandinavica 1947; 46: 106.
62. Robbins L. Intranasal lidocaine for cluster headache [see comments]. Headache 1995; 35: 83-84.
63. Mills TM, Scoggin JA. Intranasal lidocaine for migraine and cluster headaches. Annals of Pharmacotherapy 1997; 31: 914-915.
64. Markley HG. Topical agents in the treatment of cluster headache. Current Pain and Headache Reports 2003; 7: 139-143.
65. Costa A, Pucci E, Antonaci F, et al. The effect of intranasal cocaine and lidocaine on nitroglycerin-induced attacks în cluster headache. Cephalalgia 2000; 20:85-91.
66. Matharu MS, Levy MJ, Meeran K, Goadsby PJ. Subcutaneous octreotide în cluster headache: Randomized placebo -controlled double-blind crossover study. Annals of Neurology 2004; 56: 488-494.
67. Sicuteri F, Geppetti P, Marabini S, Lembeck F. Pain relief by somatostatin în attacks of cluster headache. Pain 1984; 18: 359-365.
68. May A. Headaches with (ipsilateral) autonomie symptoms. Journal of Neurology 2003; 250: 1273-1278.
69. Bussone G, Leone M, Peccarisi C, et al. Double blind comparison of lithium and verapamil în cluster headache prophylaxis. Headache 1990; 30: 411-417.
70. Leone M, D'Amico D, Frediani F, et al. Verapamil in the prophylaxis of episodic cluster headache: a double-blind study vs. placebo . Neurology 2000; 54: 1382-1385.
71. Gabai IJ, Spierings EL. Prophylactic treatment of cluster headache with verapamil. Headache 1989; 29: 167-168.
72. Cohen A, Matharu M, Goadsby P. ECG abnormalities on verapamil în cluster headache. Cephalalgia 2005; 25: 1200.
73. Matharu MS, van Vliet JA, Ferrari MD, Goadsby PJ. Verapamil induced gingival enlargement în cluster headache. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2005; 76: 124-127.
74. Mir P, Alberca R, Navarro A, et al. Prophylactic treatment of episodic cluster headache with intravenous bolus of methylprednisolone. Neurological Science 2003; 24: 318-321.
75. Ekbom K. Lithium for cluster headache: review of the literature and preliminary results of long-term treatment. Headache 1981; 21: 132-139.
76. Steiner TJ, Hering R, Couturier EGM, Davies PTG, Whitmarsh TE. Double-blind placebo -controlled trial of lithium în episodic cluster headache. Cephalalgia 1997; 17:673-675.
77. Manzoni GC, Bono G, Lanfranchi M, Micieli G, Terzano MG, Nappi G. Lithium carbonate în cluster headache: assessment of its short-and long-term therapeutic efficacy. Cephalalgia 1983; 3: 109-114.
78. Cuman D, Hinterberger H, Lance J. Methysergide. Research and Clinical Studiesîn Headache 1967; 1: 74-122.
79. Dodick DW, Capobianco DJ. Treatment and management of cluster headache. Current Pain and Headache Reports 2001; 5: 83-91.
80. Graham J, Suby H, LeCompte P, Sadowsky N. Fibrotic disorders associated with methysergide therapy for headache. New England Journal of Medicine 1966; 270:67-72.
81. Muller R, Weller P, Chemaissani A. Pleural fibrosis as a side effect of years-long methysergide therapy. Deutsche Medizinische Wochenschrift 1991; 116: 1433-1436.
82. Ekbom K. Prophylactic treatment of cluster headache with a new serotonin antagonist, BC 105. Acta Neurologica Scandinavica 1969; 45: 601-610.
83. Speight TM, Avery GS. Pizotifen (BC-105): a review of its pharmacological properties and its therapeutic efficacy în vascular headaches. Drugs 1972; 3: 159-203.
84. Gallagher RM, Mueller LL, Freitag FG. Divalproexsodium in the treatment of migraine and cluster headaches. Journal of the American Osteopathic Association 2002; 102: 92-94.
85. Hering R, Kuritzky A. Sodium valproate in the treatment of cluster headache: an open clinical trial. Cephalalgia 1989; 9: 195-198.
86. El Amrani M, Massiou H, Bousser MG. A negative trial of sodium valproate în cluster headache: methodological issues. Cephalalgia 2002; 22: 205-208.
87. McGeeney BE. Topiramate in the treatment of cluster headache. Current Pain and Headache Reports 2003; 7: 135-138.
88. Forderreuther S, Mayer M, Straube A. Treatment of cluster headache with topiramate: effects and side-effects în five patients. Cephalalgia 2002; 22: 186-189.
89. Rozen TD. Antiepileptic drugs in the management of cluster headache and trigeminal neuralgia. Headache 2001; 41(Suppl. 1): 25-33.
90. Leone M, Dodick D, Rigamonti A, et al. Topiramate în cluster headache prophylaxis: an open trial. Cephalalgia 2003; 23: 1001-1002.
91. Sicuteri F, Fusco BM, Marabini S, et al. Beneficial effect of capsaicin application to the nasal mucosa în cluster headache. Clinical Journal of Pain 1989; 5: 49-53.
92. Fusco BM, Marabini S, Maggi CA, Fiore G, Geppetti P. Preventative effect of repeated nasal applications of capsaicin în cluster headache. Pain 1994; 59: 321-325.
93. Marks DR, Rapoport A, Padla D, et al. A double-blind placebo -controlled trial of intranasal capsaicin for cluster headache. Cephalalgia 1993; 13: 114-116.
94. Saper JR, Klapper J, Mathew NT, Rapoport A, Phillips SB, Bernstein JE. Intranasal civamide for the treatment of episodic cluster headaches. Archives of Neurology 2002; 59: 990-994.
95. Leone M, D'Amico D, Moschiano F, Fraschini F, Bussone G. Melatonin vs. placebo in the prophylaxis of cluster headache: a double-blind pilot study with parallel groups. Cephalalgia 1996; 16: 494-496.
96. Pringsheim T, Magnoux E, Dobson CF, Hamei E, Aube M. Melatonin as adjunctive therapy in the prophylaxis of cluster headache: a pilot study. Headache 2002; 42: 787-792.
97. Hering-Hanit R, Gadoth N. The use of baclofen în cluster headache. Current Pain and Headache Reports 2001; 5: 79-82.
98. Evers S, Rahmann A, Vollmer-Haase J, Husstedt IW. Treatment of headache with botulinum toxin A -a review according to evidence-based medicine criteria. Cephalalgia 2002; 22: 699-710.
99. Leone M, Attanasio A, Grazzi L, et al. Transdermal clonidine in the prophylaxis of episodic cluster headache: an open study. Headache 1997; 37: 559-560.
100. Tfelt Hansen P. Prophylactic pharmacotherapy of cluster headache. In: Olesen J, Goadsby P, eds. Cluster Headache and Related Conditions. Oxford, New York: Oxford University Press, 1999: 257-263.
101. Anthony M. Arrest of attacks of cluster headache by local steroid injection of the occipital nerve. In: Rose C, ed. Migraine. Basel: Karger, 1985: 169-173.
102. Peres MF, Stiles MA, Siow HC, Rozen TD, Young WB, Silberstein SD. Greater occipital nerve blockade for cluster headache. Cephalalgia 2002; 22: 520-522.
103. Ambrosini A, Vandenheede M, Rossi P, et al. Suboccipital injection with a mixture of rapid-and longacting steroids în cluster headache: a double-blind placebo -controlled study. Pain 2005; 118:92-96.
104. Magnoux E. Greater occipital nerve blockade for cluster headache. Cephalalgia 2004; 24: 239.
105. Ekbom K, Lindgren L, Nilsson BY, Hardebo JE, Waldenlind E. Retro-Gasserian glycerol injection in the treatment of chronic cluster headache. Cephalalgia 1987; 7: 21-27.
106. Taha JM, Tew JM Jr. Long-term results of radiofrequency rhizotomy in the treatment of cluster headache. Headache 1995; 35: 193-196.
107. Ford RG, Ford KT, Swaid S, Young P, Jennelle R. Gamma knife treatment of refractory cluster headache. Headache 1998; 38: 3-9.
108. Lovely TJ, Kotsiakis X, Jannetta PJ. The surgical management of chronic cluster headache. Headache 1998; 38: 590-594.
109. Onofrio BM, Campbell JK. Surgical treatment of chronic cluster headache. Mayo Clinic Proceedings 1986; 61: 537-544.
110. Sanders M, Zuurmond WW. Efficacy of sphenopalatine ganglion blockade în 66 patients suffering from cluster headache: a 12-to 70-month follow-up evaluation. Journal of Neurosurgery 1997; 87: 876-880.
111. Matharu MS, Goadsby PJ. Persistence of attacks of cluster headache after trigeminal nerve root section. Brain 2002; 125: 976-984.
112. Black D, Dodick DW. Two cases of medically and surgically intractable SUNCT: a reason for caution and an argument for a central mechanism. Cephalalgia 2002; 3: 201-204.
113. Jarrar RG, Black DF, Dodick DW, Davis DH. Outcome of trigeminal nerve section in the treatment of chronic cluster headache. Neurology 2003; 60: 1360-1362.
114. Donnet A, Valade D, Regis J. Gamma knife treatment for refractory cluster headache: prospective open trial. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2005; 76: 218-221.
115. Leone M, Franzini A, Bussone G. Stereotactic stimulation of posterior hypothalamic gray matter in a patient with intractable cluster headache. New England Journal of Medicine 2001; 345: 1428-1429.
116. Franzini A, Ferroli P, Leone M, Broggi G. Stimulation of the posterior hypothalamus for treatment of chronic intractable cluster headaches: first reported series. Neurosurgery 2003; 52: 1095-1101.
117. Leone M, Franzini A, Broggi G, May A, Bussone G. Long-term follow-up of bilateral hypothalamic stimulation for intractable cluster headache. Brain 2004; 127: 2259-2264.
118. Schoenen J, Di Clemente L, Vandenheede M, et al. Hypothalamic stimulation in chronic cluster headache: a pilot study of efficacy and mode of action. Brain 2005.
119. May A, Leone M, Boecker H, et al. Hypothalamic deep brain stimulation în PET. Journal of Neuroscience 2006; 26: 3589-3593.
120. Leone M, May A, Franzini A, et al. Deep brain stimulation for intractable chronic cluster headache: proposals for patient selection. Cephalalgia 2004; 24: 934-937.
121. Sjaastad O, Stovner LJ, Stolt Nielsen A, Antonaci F, Fredriksen TA. CPH and hemicrania continua: requirements of high indomethacin dosages -an ominous sign? Headache 1995; 35: 363-367.
122. Sjaastad O, Apfelbaum R, Caskey W, et al. Chronic paroxysmal hemicrania (CPH). The clinical manifestations. A review. Uppsala Journal of Medical Sciences. Supplement 1980; 31: 27-33.
123. Boes CJ, Dodick DW. Refining the clinical spectrum of chronic paroxysmal hemicrania: a review of 74 patients. Headache 2002; 42: 699-708.
124. Evers S, Husstedt IW. Alternatives în drug treatment of chronic paroxysmal hemicrania. Headache 1996; 36: 429-432.
125. Matharu MS, Cohen AS, Frackowiak RS, Goadsby PJ. Posterior hypothalamic activation în paroxysmal hemicrania. Annals of Neurology 2006; 59: 535-545.
126. Shabbir N, McAbee G. Adolescent chronic paroxysmal hemicrania responsive to verapamil monotherapy. Headache 1994; 34: 209-210.
127. Warner JS, Wamil AW, McLean MJ. Acetazolamide for the treatment of chronic paroxysmal hemicrania. Headache 1994; 34: 597-599.
128. Sjaastad O, Antonaci F. A piroxicam derivative partly effective in chronic paroxysmal hemicrania and hemicrania continua. Headache 1995; 35: 549-550.
129. Dahlof C. Subcutaneous sumatriptan does not abort attacks of chronic paroxysmal hemicrania (CPH). Headache 1993; 33: 201-202.
130. Lisotto C, Maggioni F, Mainardi F, Zanchin G. Rofecoxib for the treatment of chronic paroxysmal hemicrania. Cephalalgia 2003; 23: 318-320.
131. Mathew N, Kailasam J, Fischer A. Responsiveness to celecoxib in chronic paroxysmal hemicrania. Neurology 2000; 55: 316.
132. Antonaci F, Pareja JA, Caminero AB, Sjaastad O. Chronic paroxysmal hemicrania and hemicrania continua: anaesthetic blockades of pericranial nerves. Funcţional Neurology 1997; 12: 11-15.
133. Afridi S, Shields K, Bhola R, Goadsby P. Greater occipital nerve injection in primary headache syndromes -prolonged effects from a single injection. Pain 2006; 26:126-129.
134. Pareja JA, Caminero AB, Sjaastad O. SUNCT syndrome: diagnosis and treatment. CNS Drugs2002; 16: 373-383.
135. Cohen A, Matharu M, Goadsby P. Revisiting the International Headache Society Criteria for SUNCT and SUNA: a case series of 52 patients. Cephalalgia 2005; 25: 1194.
136. Cohen A, Matharu M, Goadsby P. Suggested guidelines for treating SUNCT and SUNA. Cephalalgia 2005; 25: 1200.
137. D'Andrea G, Granella F, Cadaldini M. Possible usefulness of lamotrigine in the treatment of SUNCT syndrome. Neurology 1999; 53: 1609.
138. D'Andrea G, Granella F, Ghiotto N, Nappi G. Lamotrigine in the treatment of SUNCT syndrome. Neurology 2001; 57: 1723-1725.
139. Hunt CH, Dodick DW, Bosch EP. SUNCT responsive to gabapentin. Headache 2002; 42: 525-526.
140. Porta-Etessam J, Benito-Leon J, Martinez-Salio A, Berbel A. Gabapentin in the treatment of SUNCT syndrome. Headache 2002; 42: 523-524.
141. Matharu MS, Boes CJ, Goadsby PJ. SUNCT syndrome: prolonged attacks, refractoriness and response to topiramate. Neurology 2002; 58: 1307.
142. Matharu MS, Cohen AS, Goadsby PJ. SUNCT syndrome responsive to intravenous lidocaine. Cephalalgia 2004; 24: 985-992.
143. Schwaag S, Frese A, Husstedt IW, Evers S. SUNCT syndrome: the first German case series. Cephalalgia 2003;23: 398-400.
Anexa nr. 15: Ghidul EFNS de recuperare cognitivă: Raportul Grupului de lucru EFNS (2005)
EFNS guidelines on cognitive rehabilitation: report of an EFNS task force
Members of the Task force on Cognitive Rehabilitation: S. R Cappaa, T. Benkeb, S. Clarkec, EL Rossid, B. Stemmere and C, M. van Heugtenf
Cuvinte cheie: acalculie, afazie, apraxie, atenţie, memorie, recuperare, neglijare unilaterala.
Tulburările de limbaj, percepţie spaţială, atenţie, memorie, calcul şi praxie reprezintă consecinţe frecvent întâlnite după o leziune cerebrală dobândită [in particular AVC cerebral (AVC) sau leziune cerebrală traumatica (LCT)] şi reprezintă o cauză majoră de dizabilitate. Recuperarea afaziei şi, mai recent, a altor tulburări cognitive reprezintă un domeniu important al recuperării neurologice. Acest ghid este o sinteza a dovezilor existente asupra eficacităţii recuperării cognitive. Dat fiind numărul limitat şi calitatea în general scăzută a studiilor clinice randomizate din aceasta arie de intervenţie terapeutica, Grupul de Lucru a luat în considerare, pe lângă articolele din librăria Cochrane, şi dovezi din clase mai joase, care au fost analizate critic până la stabilirea unui consens în acest domeniu. În particular, au fost luate în discuţie dovezi provenite din studii efectuate pe grupuri mici de pacienţi sau cazuri unice, incluzând o analiza statistica adecvata a dimensiunilor efectului lor. Concluzia generala este ca s-au putut aduna dovezi pentru a stabili recomandări de nivel A, B sau C pentru anumite forme de recuperare cognitiva a pacienţilor cu deficite neuropsihologice, în stadiul post-acut al unei leziuni focale cerebrale (AVC, LCT). Aceste domenii sunt reprezentate de terapia afaziei, recuperarea neglijării spaţiale unilateral (NSU), antrenamentul atenţiei în faza post-acută după LCT, folosirea dispozitivelor electronice ajutătoare de memorie în cazul deficitelor de memorie şi tratamentul apraxiei cu ajutorul strategiilor compensatorii. În aceasta arie există o nevoie certa de studii clinice cu design adecvat, care să ţină seama de probleme specifice cum ar fi heterogenitatea pacienţilor şi standardizarea tratamentului.
Obiective
Recuperarea tulburărilor funcţiilor cognitive (limbaj, percepţie spaţiala, atenţie, memorie, calcul, praxii) după leziuni neurologice dobândite de diferite etiologii (în mod particular AVC şi LCT) reprezintă un domeniu aflat în dezvoltare continuă al recuperării neurologice, care a mobilizat un interes deosebit în cercetare în ultimii ani. În anul 1999, sub auspiciile Federaţiei Europene a Societăţilor de Neurologie (E.F.N.S.), s-a format un Grup de Lucru asupra Recuperării Cognitive. Scopul acestuia a fost să evalueze dovezile existente asupra eficienţei clinice a recuperării cognitive după AVC şi LCT şi să elaboreze recomandări pentru practica neurologică. Ghidul curent reprezintă o actualizare şi o revizuire a ghidului anterior, care a fost publicat în 2003 în Revista Europeană de Neurologie (Cappa şi colab., 2003).
Introducere
În elaborarea acestui ghid, autorii s-au limitat la evaluarea studiilor privind recuperarea tulburărilor neuropsihologice non-progresive datorate AVC şi leziunii cerebrale traumatice (LCT). În consecinţa, mai multe arii importante ale "recuperării cognitive", cum ar fi demenţele, bolile psihiatrice şi tulburările de dezvoltare cerebrală au fost excluse. În plus, nu a fost luat în considerare tratamentul farmacologic în recuperare.
Prevalenţa şi relevanţa recuperării cognitive după AVC sau LCT necesită elaborarea unor recomandări de practică medicală în acest domeniu. Acest lucru a fost recunoscut formal de un subcomitet al Grupului Interdisciplinar de Interes Special asupra Leziunii Cerebrale al Congresului American de Medicină Recuperatorie. Recomandările iniţiale ale comitetului au fost publicate în anul 1992 sub forma unui Ghid de Recuperare Cognitivă (Harley şi colab., 1992) şi s-au bazat pe "opinia experţilor în acest domeniu, fără a lua în considerare dovezile empirice privind eficienţa recuperării cognitive. Mai recent, un articol care a revizuit toată literatura de specialitate asupra recuperării cognitive post LCT apărute între ianuarie 1988 -august 1998 (incluzând 11 studii clinice randomizate) a observat că eficacitatea programelor de recuperare cognitive este limitata de heterogenitatea pacienţilor, a intervenţiilor şi a obiectivelor acestor studii (NIH Consensus Development Panel, 1999).
Trebuie subliniat de la începutul ghidului că nivelul prezent al studiilor asupra eficacităţii recuperării cognitive este nesatisfăcător. Membrii acestui Grup de Lucru sunt convinşi de faptul că standardele studiilor ce evaluează intervenţii chirurgicale sau farmacologice se aplică şi în cazul recuperării. În mod special, este necesar să se demonstreze că recuperarea este eficienta nu doar în ameliorarea funcţionala, ci are efecte susţinute la nivel de dizabilitate. Din nefericire, majoritatea studiilor clinice randomizate din acest domeniu prezintă o metodologie slabă calitativ, nu includ un număr suficient de subiecţi şi/sau nu evaluează rezultatele obţinute la nivel de dizabilitate. Multe alte studii nu compara intervenţia terapeutică faţă de placebo .
Strategia de căutare
Fiecărui membru al Grupului de Lucru i-a fost repartizat un domeniu de recuperare cognitive (SFC-afazia, SC-neglijarea unilaterala, BR-atenţia, BS-memoria, CvH-apraxia, TB-acalculia) şi fiecare membru a căutat sistematic în bazele de date de Medicină Bazată pe Dovezi: Librăria Cochrane, Medline şi Psychlnfo, folosind cuvinte cheie adecvate, şi a revizuit tratatele şi ghidurile existente. Consensul general a fost de a include numai articolele conţinând date care pot fi gradate pe nivele de recomandare, în conformitate cu recomandările pentru elaborarea ghidurilor de management neurologic ale EFNS - revizuite (Brainin şi colab., 2004).
Metodele de atingere a consensului
Colectarea datelor şi analiza nivelului de evidenţă a fost realizată independent de către fiecare membru al Grupului de Lucru, în funcţie de repartizarea descrisa anterior. Pe baza acestor analize, SFC a elaborat un document iniţial care a fost analizat de membrii comisiei de redactare a ghidului până când discrepantele de viziune asupra fiecărui subiect au fost rezolvate şi s-a ajuns la un consens.
Rezultate
Recuperarea afaziei
Recuperarea vorbirii şi a tulburărilor de limbaj după o leziune cerebrală reprezintă domeniul cu cea mai lungă tradiţie al recuperării deficitelor cognitive dobândite, ce datează încă din secolul 19 (Howard şi Hatfield, 1987). Recuperarea afaziei a beneficiat de o varietate de abordări, de la metode ce folosesc stimularea până la incercarile recente de a stabili programe de tratament bazate pe principiile neuropsihologiei cognitive (Basso şi colab., 2003). Nevoia de a stabili eficacitatea recuperării limbajului a dus la numeroase studii, ce datează încă din perioada de după cel de-al doilea Război Mondial, studii bazate pe o varietate de metodologii. O meta-analiză a studiilor ce tratează eficacitatea recuperării limbajului postAVC a fost făcută publică de către investigatorii Cochrane. Această meta-analiză a inclus studii şi articole despre recuperarea vorbirii şi limbajului post AVC publicate până în ianuarie 1999 (Greener şi colab., 2000). Concluzia acestei meta-analize a fost că "terapia vorbirii şi a limbajului pentru pacienţii cu afazie după un AVC nu a fost clar demonstrata fie ca eficienta, fie ca ineficienta în cadrul unui studiu clinic randomizat. Deciziile privind managementul acestor pacienţi trebuie astfel luate în funcţie de alte tipuri de dovezi. Trebuie efectuate studii ulterioare care să arate dacă terapia vorbirii şi a limbajului este eficientă la pacienţii afazici. Dacă cercetătorii aleg să realizeze un studiu clinic, acesta trebuie să fie suficient de mare pentru a avea putere statistica şi trebuie să fie clar prezentat". Această concluzie s-a bazat pe un număr limitat de studii clinice randomizate (12), toate considerate de slaba calitate. Alta analiza, efectuata de Cicerone şi colab. (2000) a ajuns la o concluzie diferita, şi anume că "terapiile cognitiv-lingvistice" pot fi considerate ca Standard de Practica pentru afazia post AVC; concluziile pozitive obţinute similar pentru afazia post LCT s-au bazat pe dovezi mai puţin consistente.Motivele pentru care s-a ajuns la astfel de concluzii contradictorii constau în criteriile diferite utilizate de cele doua analize. Mai multe studii incluse de Cicerone şi colab. (2000) nu au fost luate în considerare în review-ul Cochrane pentru motivele expuse în continuare. Un studiu efectuat de Hagen (1973) a fost exclus pentru faptul că nu s-a efectuat o randomizare reală a pacienţilor (aceştia erau alocaţi secvenţial în grupul cu sau fără tratament ale studiului). Un alt studiu efectuat de Katz şi Wertz (1997) a fost exclus probabil pentru că a evaluat doar recuperarea asistată de calculator a limbajului citit. Alte două mici studii clinice randomizate evaluate de experţii Cochrane, care au raportat rezultate pozitive ale tratamentului, au fost excluse din cauza faptului că erau dedicate tulburărilor de comunicare secundare LCT (Helffenstein şi Wechsler, 1982; Thomas-Stonell şi colab., 1994).
Câteva studii clinice randomizate care au comparat terapia cu stimularea nestructurată s-au bazat pe un număr limitat de sesiuni de tratament. O meta-analiză efectuată de Bhogal şi colab. (2003) a arătat că studiile care au raportat un beneficiu semnificativ al terapiei limbajului aveau incluse un număr de 8,8 ore de terapie efectivă pe săptămână timp de 11,2 săptămâni, faţă de numai 2 ore/săptămâna timp de 22,9 săptămâni în studiile cu rezultate negative. Lungimea totală a tratamentului a fost corelată semnificativ statistic şi invers proporţional cu modificarea medie a scorurilor în Indexul Porch de Aptitudini de Comunicare (IPAC). Numărul de ore de terapie efectuate pe săptămână a fost corelat semnificativ statistic cu o mai mare îmbunătăţire în scorul IPAC şi la testul token. Aceste rezultate sugerează că un program intensiv de terapie a limbajului de-a lungul unei perioade scurte de timp poate ameliora semnificativ rezultatele terapiei limbajului şi vorbirii la un pacient cu afazie secundară unui AVC.
Analiza Cochrane nu a inclus dovezi de clasa II sau III. Astfel, a exclus cele trei studii mari efectuate de Basso şi colab. (1979), Shewan şi Kertesz (1985) şi Poeck şi colab. (1989), care au arătat toate beneficii semnficative ale tratamentului. Un studiu mic de clasa II efectuat de Carlomagno şi colab. (2001) a susţinut utilitatea recuperării scrisului pentru pacienţi în stadiul post-acut. Dovezi suplimentare privind eficienţa terapiei provin din unele studii randomizate recente efectuate pe un număr mic de pacienţi (clasa II). Unul din acestea a arătat un beneficiu al terapiei de grup a limbajului faţă de amânarea terapiei, cu efecte pozitive atât pe testele limbajului cât şi pe cele de comunicare (Elman şi Bernstein-Ellis, 1999). Alt studiu mic a comparat efectele terapiei comasate în şedinţe multiple cu tratamentul convenţional şi a demonstrat o superioritate semnificativă a primului tip de terapie (Pulvermueller şi colab., 2000). Un studiu recent, randomizat, recent a comparat terapia semantic cu terapia fonologică a anomiei; în ambele cazuri s-a observat o ameliorare semnificativă a capacităţii de comunicare (Doesborgh şi colab., 2004).
În mod similar, studiile de caz unic au fost excluse din evaluarea Cochrane. Acest fapt este în mod special relevant deoarece majoritatea abordărilor terapeutice recente, bazate pe metoda neuropsihologică cognitivă fac uz de metodologia cazului unic. Într-un articol de sinteza, Robey şi colab. (1999) au discutat critic aceasta abordare şi au concluzionat că la pacienţii afazici se pot obţine beneficii mari prin terapia limbajului.
Recomandări:
Concluziile analizei Cochrane efectuate asupra recuperării afaziei post AVC nu sunt compatibile cu recomandări de nivel A pentru terapia afaziei. Există totuşi numeroase dovezi din studii de clasa II şi III, cât şi din raportări riguroase de cazuri unice, care îi indică eficacitatea probabilă (recomandare de grad B). În mod evident există nevoia de studii suplimentare în acest domeniu. În mod special, dovezile asupra eficienţei terapiei pragmatic-conversaţionale după LCT se bazează pe un număr limitat de studii cu număr mic de pacienţi şi trebuie confirmate.
Recuperarea neglijării spaţiale unilaterale
Prezenţa neglijării unilaterale după episodul acut este considerata un factor de prognostic negativ pentru nivelul de independenţă al pacientului (Denes şi colab., 1982; Stone şi colab., 1992); astfel, un efort considerabil a fost dedicat recuperării acestei tulburări. În aceasta secţiune sunt analizate principalele studii în acest domeniu, ca şi unele recent publicate (Robertson, 1999; Robertson and Hawkins, 1999; Diamond, 2001; Pierce and Buxbaum, 2002; Kerkhoff, 2003; Paton şi colab., 2004) ca şi o analiză Cochrane (Bowen şi colab., 2002). Aceasta din urmă a analizat 15 studii şi a evidenţiat faptul că recuperarea cognitivă duce la o îmbunătăţire semnificativă şi persistenta la nivelul deficitului neurologic. Nu există, totuşi, dovezi suficiente care să confirme sau să infirme efectul pozitiv al recuperării cognitive la nivelul dizabilităţii sau în ce priveşte destinaţia pacientului după externarea din spital. Au fost folosite diferite tipuri de abordări pentru recuperarea acestui deficit, iar aici sunt revizuite dovezile existente în privinţa lor.
Antrenamentul combinat de scanare vizuală, citit, copiere şi descriere a figurilor a dus la o îmbunătăţire semnificativă statistic a simptomelor de neglijare într-un studiu de clasa II (Antonucci şi colab., 1995) şi în două studii de clasa III (Pizzamiglio şi colab., 1992; Vallar şi colab., 1997). Antrenamentul de scanare a câmpului vizual folosit ca singura tehnică de recuperare a ameliorat semnificativ neglijarea într-un studiu de clasa I (Weinberg şi colab., 1977). Semnalizarea spaţio-motorie sau vizuo-spaţio-motorie a îmbunătăţit semnificativ neglijarea într-un studiu de clasa I (Kalra şi colab., 1997) şi în două studii de clasa III (Lin şi colab., 1996; Frassinetti şi colab., 2001). Semnalizarea vizuala cu stimuli kinetici a produs o ameliorare semnificativa, deşi tranzitorie, în trei studii de clasa III (Pizzamiglio şi colab., 1990; Butter şi colab., 1990; Butter şi Kirsch,1995). Totuşi, stimularea optokinetica nu a ameliorat neglijarea într-un studiu de clasa I recent (Pizzamiglio şi colab., 2004). Folosirea feedback-ului video (Tham şi Tegner, 1997) sau a feedback-ului vizuo-motor (Harvey şi colab., 2003) au ameliorat semnificativ performanţele activităţilor antrenate în două studii de clasa III şi respectiv II. Antrenamentul atenţiei susţinute, creşterea nivelului de atenţie alertă sau semnalizarea pentru atenţia spaţiala au ameliorat semnificativ neglijarea în studii de clasa III (Hommel şi colab., 1990; Ladavas şi colab., 1994; Robertson şi colab., 1995; Kerkhoff, 1998). Mai multe studii au investigat efectele reprezentărilor multi-senzoriale cu rol de influenţare, însă efectele acestor metode au fost tranzitorii, durând doar puţin mai mult decât perioada stimulării adecvate. Stimularea vestibulară prin injectarea de apă rece în conductul auditiv extern de partea stânga a avut efecte semnificative asupra a diferite aspecte ale neglijării unilaterale în doua studii de clasa III (Rode şi Perenin, 1994; Rode şi colab., 1998). Stimularea galvanică vestibulară a ameliorat semnificativ simptomele neglijării într-un studiu de clasa III (Rorsman şi colab., 1999). Stimularea electrică transcutanată a musculaturii cervicale de partea stângă a avut rezultate semnificative în 3 studii de clasa III (Vallar şi colab., 1995; Guariglia şi colab., 1998; Perennou şi colab.,2001); acelaşi efect a fost obţinut după stimularea prin vibraţie a musculaturii cervicale într-un studiu de clasa II, acesta fiind singurul studiu în care efectul s-a menţinut şi după 2 luni (Schindler şi colab., 2002). Modificările orientării trunchiului au avut rezultate pozitive semnificative într-un studiu de clasa II (Wiart şi colab., 1997).
Introducerea relativ recenta a ochelarilor prismatici deviaţi cu 10 grade spre dreapta a produs o îmbunătăţire semnificativă, deşi tranzitorie, a simptomelor neglijării în 2 studii de clasa II (Rossetti şi colab., 1998; Angeli şi colab., 2004) şi un studiu de clasa III (Farne şi colab., 2002). Folosirea acestor ochelari pe o perioada de 2 săptămâni, într-un studiu de clasa III, a dus la o ameliorare semnificativă statistic, menţinută pe termen lung (Frassinetti şi colab., 2002). Utilizarea forţată a hemicâmpului vizual stâng sau a ochiului stâng s-a soldat cu o îmbunătăţire relativă a neglijării într-un studiu de clasa II (Beis şi colab., 1999) şi 2 studii de clasa III (Butterşi Kirsch, 1992; Walkersi colab., 1996). Antrenamentul ghidat de computer a dat rezultate mixte. Un studiu de clasa I (Robertson şi colab., 1990) şi un studiu de clasa III (Bergego şi colab., 1997) nu raportează efecte pozitive semnificative, în timp ce un alt studiu mai recent de clasa II a demonstrat o ameliorare semnificativa a motilităţii cu scaunul cu rotile (Webster şi colab., 2001).
Recomandări
Mai multe metode de recuperare a neglijării au fost investigate în studii de clasa I şi II. Dovezile actuale susţin o recomandare de nivel A pentru antrenamentul scanării vizuale şi antrenamentul vizuo-spaţio-motor, şi de nivel B pentru folosirea combinată a scanării vizuale, cititului, copiatului şi descrierea unui desen; pentru orientarea trunchiului; pentru aplicarea vibraţiilor la nivelul gâtului; pentru folosirea forţată a ochiului stâng. Ochelarii cu prismă au indicaţie de nivel B pentru efectul lor tranzitor şi de nivel C pentru efectul pe termen lung, dacă sunt folosiţi pe perioade mai lungi. Există recomandări de nivel B pentru feedback-ul video şi nivel B-C pentru antrenamentul atenţiei susţinute şi al atenţiei alerte. Stimularea electrica transcutanata a musculaturii cervical şi stimularea vestibulară, calorică sau galvanică au nivel de recomandare C din cauza efectelor lor tranzitorii. Atenţionarea vizuala prin stimuli kinetici şi folosirea antrenamentului asistat de computer pentru recuperarea neglijării au valoare controversata.
Recuperarea tulburărilor de atenţie
Deficitele de atenţie pot apărea în multe tipuri de leziuni cerebrale, inclusive AVC şi LCT (Bruhn şi Parsons, 1971; Van Zomeren şi Van DenBurg 1985). Un studiu de pionerat în domeniu a fost efectuat în 1978 de către Ben-Yishay şi colab. şi a explorat tratamentul deficitelor de focalizare şi menţinere a atenţiei la 40 de adulţi cu leziuni ale creierului. S-a observat o îmbunătăţire a efectuării sarcinilor de antrenament al atenţiei dar şi generalizarea beneficiului pe alte scoruri psihometrice ale atenţiei, ce s-a menţinut în timp la 6 luni. Pacienţii aflaţi la 4-6 ani de la producerea unei LCT au fost incluşi într-un studiu cu design complex, cu niveluri bazale multiple, în care s-a constatat ca reintarirea prin semnale contingente a fost eficace în creşterea capacităţii de menţinere a atenţiei asupra unei sarcini (Wood, 1986). Mai multe studii ulterioare (Ponsford şi Kinsella 1988; Niemann şi colab., 1990; Novack şi colab., 1996) au incorporat explicit şi/sau evaluat intervenţii terapeutice asupra atenţiei cum ar fi feedback-ul, reintarirea şi învăţarea strategică cadrul programelor de recuperare a atenţiei.
Analiza Cochrane efectuata de Lincoln şi colab. În 2000, asupra studiilor controlate de antrenament al atenţiei în AVC a identificat un singur studiu care a arătat eficacitatea metodei asupra îmbunătăţirii atenţiei susţinute (Schoettke 1997). Cicerone şi colab. au evaluat în anul 2000 13 studii, dintre care 3 studii prospective controlate şi randomizate (Niemann şi colab., 1990; Gray şi colab., 1992; Novack şi colab., 1996), 4 studii controlate de clasa II (Strache 1987; Ponsford şi Kinsella 1988; Sohlberg şi Mateer 1989; Sturm şi Wilmes 1991) şi 6 studii clinice de clasa III (Wood, 1986; Ethier şi colab., 1989; Gray and Robertson, 1989; Gansler and McCaffrey, 1991; Wilson and Robertson, 1992; Sturm şi colab., 1997). Majoritatea studiilor controlate au comparat antrenamentul atenţiei cu o metodă alternativă de tratament, fără să includă pacienţi care nu au primit tratament; o distincţie importantă trebuie făcută între studiile efectuate în faza acută şi cele de faza post-acută. Cicerone şi colab. (2000) au ajuns la concluzia că dovezile din două studii clinice randomizate ce au inclus 57de pacienţi (Niemann şi colab., 1990; Gray şi colab., 1992) şi două studii controlate (Strache 1987; Sohlberg şi Mateer 1989), ce au inclus 49 de subiecţi, susţin eficacitatea antrenamentului atenţiei dincolo de efectele stimulării cognitive nespecifice la pacienţii cu LCT sau AVC în faza post-acuta de recuperare. Cicerone şi colab. (2000) recomandă acesta formă de terapie ca ghid de practică pentru aceşti pacienţi. Intervenţiile terapeutice nu trebuie să includă numai antrenament prin stimuli diferiţi şi complecşi, dar şi activităţi effectuate de un terapeut cum ar fi monitorizarea performanţelor pacienţilor, asigurarea de feedback şi de strategii de învăţare. Antrenamentul atenţiei pare să fie mai eficace atunci când este direcţionat spre îmbunătăţirea performanţelor subiectului în efectuarea unor activităţi complexe, funcţionale. Cu toate acestea, efectul terapiei poate fi relativ mic sau doar specific activităţii antrenate; astfel este nevoie să examinăm impactul terapiei atenţiei asupra prognosticului funcţional şi asupra activităţilor vieţii cotidiene (ADL).
Studii în perioada acută
Un studiu de clasa I şi două studii de clasa II au examinat eficienţa terapiei atenţiei în cursul perioadei acute de recuperare. Studiul de clasa I efectuat de Novack şi colab. (1996) a comparat eficacitatea tratamentului ţintit ce a constat în intervenţii secvenţiale, ierarhizate, îndreptate asupra unor mecanisme specifice ale atenţiei, versus terapia nestructurată ce a constat în activităţi neierarhizate, non-secventiale ce necesitau abilităţi ale memoriei şi raţiunii. Ambele grupuri de pacienţi au avut o evoluţie bună, dar nu au existat diferenţe între ele; ameliorările observate s-au datorat probabil recuperării spontane. 10 pacienţi cu LCT severă au fost evaluaţi într-un studiu de clasa II cu design cu niveluri bazale multiple, în care s-a folosit un program de remediere a deficitelor vitezei de procesare la 6-34 de săptămâni de la producerea leziunii (Ponsford şi Kinsella, 1988). Autorii au raportat că nu există beneficii sau generalizare a efectelor prin antrenamentul atenţiei, deşi la unii pacienţi s-a obţinut o ameliorare după combinarea antrenamentului atenţiei cu feedback-ul şi mecanismele de recompensă furnizate de un terapeut. Un alt studiu de clasa II (Sturm şi Wilmes, 1991) a evaluat 35 de pacienţi cu AVC lateralizat şi a arătat efecte benefice ale antrenamentului atenţiei asupra a 5 până la 14 parametri, în special asupra vitezei de percepţie şi atenţiei selective după o leziune a emisferului stâng.
Studii în perioada post-acută
Două studii de clasa I şi două studii de clasa II au stabilit eficacitatea terapiei atenţiei în perioada post-acută de recuperare. Gray şi colab. (1992) au tratat randomizat 31 de pacienţi cu disfuncţie de atenţie, fie prin antrenament computerizat al atenţiei, fie printr-o cantitate echivalenta de utilizare recreaţionala a computerului. Imediat după antrenament, grupul experimental a prezentat îmbunătăţiri marcata a doi parametri ai atenţiei (dar când s-au luat în considerare ca şi co-variabile scorul de inteligenţă premorbid şi timpul scurs de la producerea leziunii, efectul tratamentului nu a mai fost semnificativ); la 6 luni, grupul cu tratament a prezentat o ameliorare continua şi performante superioare comparativ cu grupul control în ceea ce priveşte testele ce implica memoria de lucru auditiv-verbală. Autorii au sugerat că îmbunătăţirea, ce a continuat de-a lungul perioadei de urmărire, s-a corelat cu un model de antrenament strategic ce a devenit din ce în ce mai automatizat şi integrat într-o gama larga de comportamente (Gray şi colab., 1992). În cel de-al doilea studiu de clasa I de faza post-acuta (Niemann şi colab., 1990), pacienţi cu LCT moderată până la severă, aflaţi în comunitate, au fost testaţi pentru deficite de orientare, tulburări vizuale, afazie şi manifestări psihiatrice. Grupul de atrenament experimental al atenţiei a avut rezultate semnificativ mai bune, comparativ cu grupul de tratament alternative (al memoriei) la 4 evaluări ale atenţiei administrate de-a lungul întregii perioade de tratament, deşi efectele nu s-au generalizat la un al doilea set de măsurători neuropsihologice. Sohlberg şi Mateer (1989) au condus un studiu de clasa II cu design cu nivele bazale multiple, cu 4 pacienţi, pentru a evalua eficacitatea unui program de antrenament specific, ierarhizat al atenţiei. Toţi pacienţii au prezentat o ameliorare pe un singur test de evaluare a atenţiei, administrat după antrenamentul specific dar nu şi după antrenamentul de procesare vizuo-spaţială; această ameliorare s-a generalizat şi la problemele cognitive şi ale vieţii cotidiene. Strache (1987) a condus un studiu prospectiv de clasa II la pacienţi cu leziuni cerebrale de etiologie mixtă (traumatism, accidente vasculare) şi a evaluat două intervenţii terapeutice strâns apropiate pentru îmbunătăţirea concentrării cu subiecţi dintr-un grup de control care au efectuat doar recuperare generală. După 20 de şedinţe de tratament, amândouă terapiile adresate atenţiei au dus la o ameliorare semnificativă a parametrilor măsuraţi prin comparaţie cu subiecţii control, cu un grad de generalizare la nivelul memoriei şi testelor de inteligenţă. Rath şi colab. (2004) au examinat în trei studii controlate de clasa II, corelate intre ele, constructul de rezolvare a problemelor în relaţia acestuia cu evaluarea deficitelor la pacienţi de nivel mai înalt, ambulatori, cu LCT. Diferenţele dintre cele două grupuri au fost semnificative în primul rând la nivelul sarcinilor de atenţie efectuate contra cronometru, apoi la nivelul inventarului psihosocial şi a capacităţii de admitere a propriilor probleme realizate chiar de pacient. Aceasta înseamnă că sunt necesare o multitudine de soluţii diferite de abordare a constructului de rezolvare a problemelor (abordare multidimensională) pentru a obţine o recuperare bună. Au fost făcute mai multe încercări de stabilire a rolului diferenţial privind eficacitatea antrenării unor componente specifice ale atenţiei. Rios şi colab. (2004), într-un studiu controlat de clasa II la pacienţi cu LCT, au considerat atenţia o funcţie cognitivă de bază, necesară pentru alte procese cognitive. Ea este împărţită în 4 subprocese diferite: flexibilitate cognitivă, viteză de procesare, memoria de lucru şi de interferenţă, care trebuie luate în considerare. Rezultatul acestui studiu susţine punctul de vedere precum că aceste diferite subprocese ale controlului atenţionai pot fi diferenţiate în procese de nivel înalt şi jos poate avea importanţă pentru evaluarea şi recuperarea neuropsihologice.
Îmbunătăţirile vitezei de procesare apar mai puţin robuste decât îmbunătăţirile sarcinilor ce nu depind de viteza de lucru (Ponsford şi Kinsella 1988; Ethier şi colab., 1989; Sturm şi colab., 1997). În plus, mai multe studii sugerează că există un beneficiu mai mare al antrenamentului atenţiei asupra sarcinilor mai complexe, ce necesită atenţie selectivă sau divizata, decât asupra sarcinilor de bază de timp de reacţie sau de vigilenta (Sturm şi Wilmes, 1991; Gray şi colab., 1992; Sturm şi colab., 1997). Wilson şi Robertson (1992) au implementat o serie de intervenţii individualizate cu rolul de a facilita controlul voluntar al atenţiei în timpul activităţilor funcţionale şi au observant scăderea efectiva a lipsurilor de atenţie pe care subiecţii le-au experimentat atunci când au citit romane şi texte.
Recomandări
În timpul perioadei acute de recuperare intraspitalicesti, nu există dovezi suficiente care să facă distincţia între efectele antrenamentului specific al atenţiei şi recuperarea spontană sau intervenţii de recuperare cognitivă mai generale, la pacienţii cu AVC sau LCT moderate sau severe. Astfel, intervenţiile specifice adresate atenţiei în timpul fazei de recuperare acuta nu sunt recomandate. Din contra, existenţa unor dovezi de clasa I privind eficienţa antrenamentului atenţiei în faza post-acută a unui LCT este compatibila cu o recomandare de grad A.
Recuperarea memoriei
Afectarea memoriei reprezintă o sechelă bine documentată după LCT şi a fost observată şi după AVC. Unele studii ce au investigat recuperarea memoriei au fost orientate spre ameliorarea problemelor memoriei generale cum ar fi probleme de învăţare şi recuperare datelor sau probleme legate de funcţionarea cotidiană. Alte studii au fost orientate spre probleme specifice cum ar fi orientarea, date, nume, fizionomii, întâlniri şi sarcini de rutină. O altă categorie de studii a investigat tulburările specifice ale memoriei cum ar fi problemele memoriei vizuale versus cele ale memoriei verbale. Deoarece memoria nu reprezintă un concept unitar, studiile de recuperare se adresează diferitelor aspecte ale memoriei cum ar fi memoria de lucru sau memoria prospectivă. Studiile evaluate aici se împart în trei mari categorii: studii ce folosesc tehnici de recuperare fără ajutoare de memorie externe, studii ce folosesc tehnici cu ajutoare externe non-electronice ale memoriei şi studii adresate rolului tehnologiilor electronice de asistare a memoriei [există un review privind tehnicile şi procedurile de recuperare prin proceduri bazate pe computer sau ajutor exten al memoriei efectuat de Kapur în 2004].
Studii asupra tehnicilor de recuperare fără ajutoare externe de memorie
Eficacitatea acestor tehnici a fost evaluată în 3 studii de clasa III-a. Doornhein şi de Haan (1998) au investigat tulburările de memorie a 12 pacienţi cu AVC. S-au folosit antrenamente de strategie a memoriei timp de 4 săptămâni, cu 2 sesiuni pe săptămână. Programul de antrenament a constat din 6 strategii de memorie în grupul ţintă şi din antrenament nespecific de sesiuni de exerciţiu repetitiv asupra memoriei în grupul de control. La sfârşitul tratamentului, s-a observat o diferenţă semnificativă între cele două grupuri la testul de asociere nume - fizionomii. Totuşi, diferenţa medie ponderata a arătat că antrenamentul strategiilor de memorie nu a avut efecte semnificative asupra tulburării de memorie sau acuzelor subiective de pierdere a memoriei. Berg şi colab. (1991) (studiu de clasa III) au investigat antrenamentul strategiilor de memorie versus exerciţii şi practici repetitive versus nici o intervenţie terapeutică la 39 de pacienţi cu LCT. Numai în grupul care a efectuat antrenament cu strategii de memorie a fost observată o ameliorarea a funcţiilor memoriei, efectul cel mai important fiind observat la 4 luni de la începerea terapiei. Ryan şi Ruff (1988) (studiu de clasa III) a investigat 20 de pacienţi cu LCT, folosind strategii de stimulare şi repetiţie vizuală, în asociere cu sarcini în cascadă versus un tip oarecare de tratament alternativ. După 6 săptămâni de antrenament, amândouă grupurile au prezentat o ameliorare funcţională a memoriei. Antrenamentul a fost cel mai eficient la pacienţii cu tulburare de memorie uşoară prezentă înainte de iniţierea tratamentului, în concluzie, un studiu de clasa III nu a demonstrat efecte pozitive asupra tulburării de memorie folosind strategii compensatorii, pe când un alt studiu de clasa III a raportat un efect pozitiv, iar un altul tot de clasa III a raportat doar un efect de antrenament pentru tulburarea de memorie uşoară.
Mai multe studii de clasa III au comparat învăţarea fără erori (pacienţii au fost împiedicaţi sa facă erori) cu învăţarea în care eroarea a fost acceptată, la pacienţi cu tulburări de memorie; aceste studii au demonstrat că pacienţii cu AVC sau LCT care au beneficiat de învăţare fără erori au avut beneficial cel mai mare (Baddeley şi Wilson, 1994; Squires şi colab., 1997; Hunkin şi colab., 1998). O metaanaliză cantitativă asupra învăţării implicite şi recuperării memoriei la pacienţi cu LCT, AVC şi boală Altzheimer a fost efectuată de către Kessels şi de Haan în 2003 (studiu de clasa IV). Autorii au comparat metoda învăţării cu împiedicarea erorilor şi metoda învăţării cu indicii evanescente. Autorii au descoperit un avantaj al învăţării cu împiedicarea erorilor şi în plus au arătat că superioritatea acestei tehnici de învăţare depinde de sarcina exactă utilizată, ca şi de modul în care a fost testată memoria. Acest lucru a fost exemplificat de Riley şi colab. În 2004 (studiu de clasa III) când a comparat eficacitatea învăţării fără erori şi fără atenuare (errorless learning without fading-ELWF) şi metoda indiciilor evanescente (vanishing cues-MVC), vizând determinarea superiorităţii uneia din aceste tehnici asupra performanţelor memoriei explicite sau implicite. MVC a avut rezultate mai bune decât ELWF în rememorarea reuşita cu efort, sugerând un efect pozitiv al MVC asupra memoriei explicite. În cazul memoriei implicite, MCV a fost mai eficientă decât ELWF la utilizarea unui test de completare a unui trunchi, dar nu şi în cazul testelor de asociere liberă sau a testelor de identificare perceptuală. Autorii au ajuns la concluzia că eficacitatea relativă a celor două metode depinde de modul în care memoria a fost testată. Un alt studiu de clasa III a comparat învăţatul fără permiterea erorilor (errorless learning) şi învăţarea cu permiterea erorilor (errorfull learning) cu sau fără expunerea anterioara a participanţilor (pacienţi cu LCT şi AVC) la stimulii ţintă (Kalla şi colab., 2001). Autorii au raportat un avantaj semnificativ al învăţării cu împiedicarea erorilor faţă de cea de a doua tehnică. Pre-expunerea la stimulii ţintă a crescut şi mai mult avantajele învăţării cu împiedicarea erorilor. Wilson şi colab. (2001) a efectuat un studiu multicentric, folosind nouă experimente în trei faze, ce au comparat învăţarea fără permiterea erorilor şi învăţarea cu erori ("trial-and-error") la pacienţi cu AVC şi LCT. Autorii au descoperit că dacă pacienţii cu tulburări de memorie au fost preveniţi pentru a nu face erori in situaţii în care a fost facilitată recuperarea memoriei implicite pentru materialul învăţat (dar nu şi in situaţiile ce necesitau explicită de asociaţii noi) a avut un efect pozitiv asupra învăţării. Rezultatele lor sugerează în plus că, în anumite circumstanţe, învăţarea cu prevenirea erorilor poate avea un beneficiu mai mare la pacienţii cu afectare mai severă a memoriei.
În concluzie, diferite serii de studii de clasa III au raportat un avantaj în folosirea tehnicii de învăţare cu prevenirea erorilor asupra tehnicii de învăţare cu erori. Există unele indicaţii că beneficiul învăţării cu prevenirea erorilor depinde de tipul de sarcină folosit, de modul în care memoria este testată şi de severitatea tulburării de memorie. Pre-expunerea la stimulii ţintă pare să mărească beneficiul învăţării cu prevenirea erorilor. Hillary şi colab. (2003) au investigat o tehnica diferita de învăţare. Autorii au investigat dacă învăţarea la un pacient cu LCT moderat sau sever este ameliorată prin procedura de spaţiere a repetiţiilor, utilizând drept control sesiuni de invatare consecutive. Această tehnică se bazează pe efectul de spaţiere, efect care s-a dovedit că îmbunătăţeşte învăţarea şi memoria atunci când sesiuni repetate sunt distribuite în timp (repetiţii spatiate). Autorii au descoperit că participanţii în studiu şi-au reamintit şi au recunoscut semnificativ mai multe cuvinte spatiate decât cuvinte comasate la testul de învăţare prin ascultarea unei liste de cuvinte. După eliminarea influenţei statistice a statusurilor neuropsihologice diferite ale pacienţilor, a persistat o influenta semnificativa a efectului de spaţiere asupra performanţelor de reamintire şi recunoaştere. Aceste rezultate confirmă descoperirile unui studiu de clasa III precedent (Schacter şi colab., 1985), în care tehnica de recuperare spaţiata a fost folosită la 4 pacienţi cu tulburare de memorie uşoară până la severă. Au fost raportate rezultate mai bune în învăţarea informaţiilor noi.
În concluzie, 2 studii de clasa III au raportat avantajul tehnicilor de recuperare spaţiata asupra unor performante specifice de memorie.
Studii privind tehnicile de recuperare ce folosesc ajutoare externe non-electronice ale memoriei
Ajutorul extern al memoriei cum ar fi folosirea unui notes sau jurnal a fost investigat în două studii de clasa III şi într-o serie de studii de caz unic (studii de clasa IV). Schmitter-Edgecombe şi colab., (1995) (studiu de clasa III) au investigat antrenamentul memoriei prin folosirea unui caiet-notes la pacienţii cu LCT şi au raportat o scădere semnificativă a deficitelor cotidiene de memorie în grupul pacienţilor care au folosit acest caiet comparativ cu grupul de control. Într-un alt studiu de clasa III, Ownsworth şi McFarland (1999) au investigat eficienţa folosirii doar a unui jurnal versus jurnal plus antrenament prin auto-instructare la pacienţi cu tulburări de memorie de diferite etiologii, inclusiv AVC şi LCT. Comparativ cu grupul care a folosit doar jurnalul, cel de la doilea grup a prezentat o folosire mai constantă în timp a jurnalului, un nivel mai scăzut de tulburări de memorie şi a considerat această strategie ca fiind mai folositoare.
În concluzie, două studii de clasa III susţin folosirea unor proceduri non-electronice de susţinere a memoriei cum ar fi jurnalul sau caietul de notiţe. Se pare că folosirea combinată a unui ajutor extern de memorie Qurnal) şi a unor strategii interne de antrenament creşte eficacitatea metodei.
Eficacitatea metodelor non-electronice externe de ajutare a memoriei a fost confirmată în mai multe studii de caz sau studii necontrolate (studii de clasa IV; Sohlberg şi Mateer, 1989; Zencius şi colab., 1990; Burke şi colab., 1994; Squires şi colab., 1996). Există un studiu de clasa IV care pare sa sugereze că nu toate strategiile de ajutare a memoriei sunt benefice. Evans şi colab., (2003) au investigat ajutoarele sau strategiile de memorie la un mare număr de pacienţi cu leziuni cerebrale de diferite etiologii. Cele mai folosite ajutoare de memorie au fost mijloacele externe cum ar fi calendare, liste, caiete şi jurnale. Totuşi, pe baza evaluărilor de eficacitate obţinute de la rude/persoane independente, cele mai larg folosite ajutoare/strategii nu au fost în mod necesar considerate şi cele mai eficiente.
Folosirea tehnologiilor de asistare electronică a memoriei
Creşterea disponibilităţii calculatoarelor, internetului, dispozitivelor de comunicaţie wireless şi a altor dispozitive electronice deschide o serie largă de posibilităţi de incorporare a acestor tehnologii în recuperarea memoriei [pentru un review al tehnologiei de asistare a funcţiilor cognitive a se vedea LoPresti şi colab., 2004]. Ceea ce este surprinzător este faptul că în ciuda unui cost relativ scăzut şi a unei disponibilităţi crescute a acestor dispozitive sunt încă relative puţine studii bine controlate în acest domeniu. Între primele studii efectuate a fost un studiu de clasa III de Kerner şi Acker (1985) care a arătat ameliorarea performanţei memoriei la pacienţii cu afectare uşoară sau moderată a memoriei post LCT, după folosirea unui software de antrenament computerizat al memoriei. Dovezi privind eficienţa antrenamentului memoriei asistat de computer apar din două studii de clasa IV (Glisky şi Glisky 2002; Kapur şi colab., 2004). Un alt studiu de clasa III a evaluat eficienţa a patru strategii de antrenament asistat de calculator al memoriei (ritm propriu, feedback, personalizare, prezentări vizuale) la pacienţi chinezi cu traumatisme cerebrale inchise (Tam şi Man, 2004). Comparând memoria pre-şi post-testare (chestionare computerizate) a pacientului şi a grupului de studiu s-a văzut o îmbunătăţire semnificativă la nivelul tuturor celor patru teste de memorie dar nu şi într-o măsurare independentă a rezultatelor memoriei. Pe lângă computere, sistemele de pagere portabile au fost folosite pentru a îmbunătăţi performanţele memoriei. Wilson şi colab. (2001) (studiu de clasa III) au investigat eficienţa unui sistem de pager portabil programat extern (NeuroPage) pe un număr mare de pacienţi cu LCT, AVC şi pe alţi pacienţi cu probleme de memorie şi/sau de planificare/organizare. Peste 80% din pacienţii care au efectuat studiul de 16 săptămâni şi au folosit sistemul de pager au prezentat o îmbunătăţire semnificativă în efectuarea activităţilor de zi cu zi (îngrijire personală, administrarea medicamentelor, respectarea întâlnirilor), iar această îmbunătăţire s-a menţinut la 7 săptămâni de la returnarea pager-ului. Merită menţionat că acest studiu a fost aprofundat de Inglis şi colab. (2002), care au dezvoltat un ajutor interactiv al memoriei folosind un PDA cu transmitere de date către reţeaua de telefonie mobilă. Neuropage poate astfel comunica cu computerul îngrijitorului care la rândul său poate verifica de la distanta folosirea şi funcţionalitatea PDA-ului. Nu a fost publicat încă nici un studiu controlat privind eficacitatea acestuia. Într-un studiu de caz LCT de clasa IV s-a arătat eficacitatea unui sistem de paging alfanumeric (Kirsch şi colab., 2004). Un alt dispozitiv electronic de ajutare a memoriei este organizatorul vocal portabil (voice organizer-VO). Acest dispozitiv poate fi programat să recunoască tiparul individual de vorbire al pacientului, să stocheze mesaje dictate de utilizator şi să reproducă mesaje la intervale de timp prestabilite. Hart şi colab. (2002) au investigat eficacitatea unui astfel de sistem pacienţii cu tulburări de memorie secundare LCT, în a facilita reamintirea scopurilor terapiei şi a planurilor, într-un design cu control intra-subiect (studiu de clasa III). Acest studiu a demonstrat că ţintele terapeutice înregistrate au fost reamintite mai bine prin aceste mijloace decât cele neinregistrate, atât în condiţii de reamintire libera cât şi cu indicii. Autorii menţionează faptul că rezultatele studiului trebuiesc interpretate cu grijă pentru că studiul a inclus un număr mic de pacienţi, a avut un timp de instructaj mic şi nu a existat un sistem independent de evaluare a memoriei. Eficacitatea folosirii unui dispozitiv VO a fost demonstrată într-un studiu bine controlat de clasa IV la pacienţi cu tulburări de memorie de diferite etiologii, inclusive LCT (van den Broek şi colab., 2000). Tehnologia realităţii virtuale a fost folosită în evaluarea memoriei pentru a furniza o evaluare controlata şi mai valida ecologic decât este posibil într-un centru de recuperare. Rolul acestei tehnologii în recuperarea memoriei a fost investigat în două studii de clasa III [a se vedea review-ul efectuat asupra utilizării şi potenţialului realităţii virtuale în recuperară memoriei de Brooks şi Rose, 2003]. Două studii clinice de clasa III au investigat performanţa pacienţilor când sarcini specifice de memorie au fost efectuate într-un mediu virtual. Efectul participării active şi pasive într-un mediu virtual non-imersiv asupra memoriei spaţiale la pacienţi cu AVC a fost determinat de către Rose şi colab. (1999) (studiu de clasa III). A fost evaluată performanta pacienţilor la testele de memorie de recunoaştere spaţiala şi a obiectelor, după explorarea activa a mediului virtual sau observarea sa pasiva. Pacienţii cu AVC ca şi cei control au avut o performanţă mai buna la testele de recunoaştere spaţială activă decât la recunoaşterea pasivă. Totuşi, subiecţii de control pasivi au avut un scor mai bun la recunoaşterea obiectelor decât în mediu activ, pe când pacienţii cu tulburări de memorie nu au avut nici o diferenţă între scorurile obţinute la recunoaşterea pasivă sau activă a obiectelor. Grealy şi colab. (1999) au evaluat într-un studiu de clasa III impactul mediilor de exersare virtuale stimulante, non-imersive, asupra atenţiei, procesării informaţiilor, învăţării şi memoriei la pacienţi cu LCT. Compararea scorurilor de înainte şi de după intervenţie a arătat o îmbunătăţire semnificativă a atenţiei, procesării informaţiei şi învăţării verbale şi vizuale. Nu a fost observată nici o ameliorare a funcţiei memoriei care a fost testată prin testul memoriei logice şi testul figurilor complexe.
Cele două studii de clasa III arată faptul că pacienţii pot prezenta o ameliorare a performanţelor memoriei spaţiale sau a învăţării verbale sau vizuale într-un mediu virtual.
Recomandări
Cicerone şi colab. (2000) (utilizând un sistem diferit de cotare decât cel folosit aici) recomanda ca practică standard antrenamentul compensator al memoriei la pacienţii cu tulburări de memorie uşoare. Aceşti autori subliniază faptul că independenţa în funcţionarea zilnică, implicarea activă în identificarea tulburării de memorie ce necesita tratament şi capacitatea şi motivaţia de a continua strategii de tratament active şi independente contribuie semnificativ la remedierea efectiva a memoriei. Pe baza dovezilor existente, noi considerăm că folosirea unor strategii de ajutare a memoriei non-electronice poate fi eficienta (nivel C), deşi ramane neclar gradul în care nivelul beneficiului depinde de severitatea tulburării de memorie. Strategiile specifice de învăţare cum ar fi învăţarea cu împiedicarea erorilor sunt susţinute de o serie de studii de clasa III şi sunt astfel clasificate ca probabil eficace (nivel B). Totuşi, unele studii sugerează că eficienţa unei tehnici specifice de invatare depinde de tipul de exerciţiu folosit, de implicarea memoriei implicite sau explicite şi de severitatea tulburării memoriei. Două studii de clasa III şi mai multe studii de clasa IV au arătat un posibil efect benefic în urma utilizării unui dispozitiv non-electronic de ajutare al memoriei cum ar fi un jurnal sau un caiet de notiţe (recomandare de nivel C). Sistemele electronice externe de ajutare a memoriei cum ar fi calculatoarele, pager-ele sau organizatoarele vocale portabile au fost dovedite a avea eficienţă în mai multe studii de clasa III şi sunt astfel recomandate ca probabil eficace în ameliorarea activităţilor cotidiene ale pacienţilor cu AVC şi LCT (nivel de recomandare B). Folosirea sistemelor de realitate virtuală s-a asociat cu un efect favorabil asupra învăţării verbale, vizuale şi spaţiale la pacienţii cu tulburări de memorie după un AVC sau TBI în 2 studii de clasa III. Nu există în acest moment dovezi privind superioritatea învăţării şi antrenării memoriei prin sisteme de realitate virtuală versus dispozitive non-virtuale; din acest motiv nu se poate face o recomandare privind specificitatea unei anumite tehnici. În acest moment antrenamentul memoriei într-un sistem de realitate virtuală este clasificat ca posibil eficient (nivel C). Deşi există un număr mare de studii în domeniul recuperării memoriei, există un număr de probleme evidenţiate în ghidurile precedente privind heterogenitatea populaţiilor studiate (ca vârstă, etiologie şi tipul leziunilor cerebrale, severitatea acestor leziuni, severitatea deficitelor funcţionale, timpul de la apariţie) şi dificultatea interpretării rezultatelor se menţine şi în acest ghid. Este de presupus ca tipul şi intensitatea strategiilor terapeutice au efecte diferite ce depind de tipul de circuite neurologice afectate, profilul de afectare funcţională, vârsta şi sexul pacientului, de timpul post-leziune la care se iniţiază terapia, nivelul de educaţie al pacientului şi alţi factori externi (sociali, vocaţionali). Numărul de variabile implicat face dificilă generalizarea şi favorizează elaborarea de programe de antrenament individuale adaptate circumstanţelor pacientului. Nu se pot face recomandări specifice pentru diferitele grupe diagnostice sau stadii de severitate. Încă există o lipsă de studii care să compare direct pacienţi cu patologii diferite (AVC vs. LCT), tipul şi severitatea leziunii cerebrale, vârstă, sex sau stadiul de recuperare.
Recuperarea apraxiei
Deşi incidenţa apraxiei după leziuni cerebrale dobândite este foarte mare, datele din literatură referitoare la tratament şi recuperare sunt foarte puţine. Există câteva motive privind aceasta lipsa de dovezi (Maher şi Ochipa, 1997). În primul rând, pacienţii cu apraxie nu isi conştientizează adesea deficitul şi rareori îl consideră o problemă; în al doilea rând, mulţi cercetători consideră că recuperarea apraxiei este spontană şi nu necesită tratament; în al treilea rând, unii autori consideră că apraxia apare doar atunci când pacientului i se cere să îndeplinească o anumită sarcină, iar comportamentul adevărat este acela din afara testării. Totuşi există un consens în faptul că apraxia scade scorul activităţilor zilnice (ADL). Goldenberg şi colab., (2001) au evaluat ADL complexe la pacienţi cu apraxie şi la subiecţi de control. Autorii au ajuns la concluzia că pacienţii cu apraxie au prezentat mai multe dificultăţi în îndeplinirea sarcinilor decât pacienţii cu leziuni ale emisferului stâng fără apraxie şi decât subiecţii sănătoşi de control. În alte două studii s-au găsit rezultate similare: Hanna-Paddy şi colab. (2003) au stabilit o legătură semnificativa între severitatea apraxiei şi dependent în funcţionarea fizica. Walker şi colab. (2004) au studiat impactul deficitului cognitiv asupra capacităţii de îmbrăcare a hainelor post AVC folosind analiza video; pacienţii care nu s-au putut îmbrăca cu un tricou au prezentat în cele ce au urmat hemineglijare şi apraxie. Aceste rezultate sugerează necesitatea tratamentului apraxiei, ca parte a unui program global de neurorecuperare după leziuni cerebrale. În acest scurt rezumat, vor fi revizuite studii ce examinează eficacitatea tratării apraxiei; acestea studii sunt fie observaţionale, fie experimentale, iar calitatea lor va fi descrisă mai jos. Există două studii clinice randomizate recente asupra recuperării apraxiei. Smania şi colab., (2000) au evaluat într-un studiu randomizat controlat eficacitatea unui program de recuperare la pacienţi cu apraxia membrelor. În studiu au fost incluşi 13 pacienţi cu leziune cerebrală dobândită la nivelul emisferului stâng şi apraxia membrelor (cu durata de peste două luni). Grupul studiat a beneficiat de un antrenament experimental de recuperare pentru apraxia membrelor, constând într-un program de antrenament comportamental cu exerciţii de reproducere a anumitor gesturi. Grupul de control a primit tratament convenţional pentru afazie. Evaluarea a constat în teste neuropsihologice pentru afazie, înţelegerea verbală, inteligenţă generala, apraxie orală, apraxie construcţională, şi trei teste pentru funcţia praxică a membrelor (apraxie ideaţională şi ideomotorie şi recunoaşterea gesturilor). Activităţile de zi cu zi legate de fiecare test au fost folosite pentru măsurarea rezultatelor finale. Pacienţii din grupul de studiu au prezentat îmbunătăţiri semnificative la teste, ca şi o scădere semnificativa a erorilor, atât în ceea ce priveşte apraxia ideaţională cât şi cea ideomotorie. La grupul de control performanţele nu s-au modifcat semnificativ. Rezultatele arătă deci o posibilă eficienţă a programelor de antrenament specific pentru recuperarea apraxiei membrelor. Donkervoort şi colab. (2002) au evaluat eficacitatea unei strategii de antrenament la pacienţi cu AVC situat în emisferul stâng şi apraxie, printr-un studiu controlat. 113 pacienţi cu AVC de emisfer stâng şi apraxie au fost randomizaţi în două grupuri de tratament: (i) strategie de antrenament integrată în terapia ocupaţională uzuala şi (ii) doar terapia ocupaţională uzuala. Evaluarea primară a constat într-o observare standardizata a ADL de către un cercetător independent. S-au folosit apoi pentru a măsura rezultatele secundare scoruri ADL adiţionale (indexul Barthel ADL, ADL evaluate de terapeuţii ocupationali şi de pacienţi). După 8 săptămâni de tratament, pacienţii care au folosit recuperarea strategică (n=43) au prezentat o ameliorare semnificativă faţă de grupul care a primit tratament uzual (n=39), cuantificată prin observarea scorului ADL. Aceste rezultate reflecta un efect uşor spre moderat (effect size 0,37) al strategiei de recuperare asupra funcţionării zilnice a pacientului. În ceea ce priveşte rezultatele secundare, s-a măsurat un efect mediu (effect size 0,47) la aplicarea indexului Barthel ADL. Nu s-au găsit efecte benefice ale antrenamentului strategic după 5 luni de urmărire. Recent am efectuat analize secundare ale datelor obţinute de Donkervoort şi colab. (2002) pentru a examina transferul efectelor antrenamentului prin strategii cognitive la pacienţi cu apraxie post AVC de la sarcinile pentru care s-a efectuat antrenament la cele neantrenate. Analiza a arătat că în ambele grupuri de tratament, scorurile ADL pentru cerinţele improvizate s-au îmbunătăţit semnificativ după 8 săptămâni de antrenament, în comparaţie cu scorurile iniţiale. Modificările de scor ale activităţilor improvizate au fost mai mari în grupul cu strategie de antreanment prin comparaţie cu grupul ce a primit tratament uzual. Aceste rezultate sugerează că transferul antrenamentului este posibil, dar sunt necesare alte studii pentru a confirma aceste rezultate (Geusgens şi colab., 2005).
Mai multe studii de clasa II susţin eficacitatea recuperării apraxiei. Goldenberg şi Hagman (1998) au studiat un grup de 15 pacienţi cu apraxie, care prezentau erori fatale în ADL: o eroare a fost catalogata drept fatală dacă pacientul nu putea acţiona fără ajutor sau dacă eroarea împiedica pacientul să realizeze cu succes sarcina propusa. Studiul s-a desfăşurat în modul următor: în fiecare săptămână s-a aplicat un test ADL; între teste una din cele trei activităţi a fost antrenată, dar nu s-au oferit sfaturi terapeutice ci doar susţinere pentru celelalte două activităţi. În fiecare săptămână s-a efectuat antrenament pentru o altă activitate, în timp ce celelalte activităţi învăţate anterior erau aplicate în viaţa de zi cu zi. Dacă apăreau erori fatale în cursul activităţilor, se practica un nou ciclu de terapie. La sfârşitul terapiei, 10 pacienţi puteau practica toate cele trei activităţi fără a face erori fatale. Trei pacienţi au făcut doar o eroare fatală. Nu s-a putut efectua o generalizare a efectelor recuperării de la activităţi învăţate la activităţi spontane. Şapte pacienţi au fost reexaminaţi după şase luni; numai acei pacienţi care au continuat sa practice activităţile în viaţa curentă au prezentat rezultate pozitive. Van Heugten şi colab. (1998) au făcut un studiu în care au evaluat un program terapeutic de învăţare a strategiilor de compensare a apraxiei. Rezultatul a fost studiat pe un model pre-post-test; evaluările au fost făcute la debut şi după 12 săptămâni de terapie. 33 de pacienţi cu AVC şi apraxie au fost trataţi prin terapie ocupationala în unităţi de recuperare, spitale generale, centre de recuperare şi centre de nursing. Pacienţii au prezentat îmbunătăţiri semnificative în funcţionarea ADL şi îmbunătăţiri mici la testele de apraxie şi funcţionare motorie. Dimensiunea efectului pentru disabilităţi, cuprinsă între 0,92 şi 1,06, a fost comparată cu dimensiunea efectului pentru apraxie (0,34) şi pentru funcţionarea motorie (0,19). Efectul semnificativ al tratamentului a fost sesizat şi când s-au luat în considerare ameliorarea individuala şi ameliorarea subiectiva. Aceste rezultate sugerează că programul pare a fi benefic în învăţarea de către pacienţi de strategii compensatoare ce îi ajută în funcţionarea mai independentă, în ciuda prezenţei îndelungate a apraxiei. Poole (1998) a publicat un studiu în care a examinat abilitatea participanţilor cu AVC de emisfer stâng de a invata folosirea unei singure mâini la legarea şireturilor de la pantof. Pacienţii cu AVC de emisfer stâng cu sau fără apraxie şi grupul de control au fost învăţaţi să se lege la şireturi cu o singură mână. Reţinerea s-a testat după un interval de 5 minute în care participanţii efectuau alte sarcini. Numărul de încercări după care s-a învăţat sarcina a diferit considerabil în rândul grupurilor. Totuşi, la sarcina de reţinere grupul de control şi grupul pacienţilor cu AVC fără apraxie au avut nevoie de un număr similar de încercări, în timp ce grupul pacienţilor cu apraxie au necesitat semnificativ mai multe încercări faţă de celelalte două grupuri. Toate grupurile au necesitat mai puţine încercări la etapa de reţinere faţă de etapa de învăţare.
Alte dovezi provin din studii de caz. Wilson (1988) a studiat o adolescentă cu o leziune cerebrală extinsă post accident de anestezie. Una din consecinţele cele mai dizabilitante ale leziunii a fost apraxia, ce a determinat ca pacienta să fie aproape complet dependentă în viaţa de zi cu zi. Wilson a concluzionat că programul "step-by step" a fost un succes în învăţarea de către pacienta a câtorva sarcini, dar la urmărirea ulterioara nu s-a observat generalizarea la noi sarcini. Maher şi colab. (1991) au studiat efectele terapiei la un pacient în vărstă de 55 ani cu apraxie ideomotorie şi cu păstrarea recunoaşterii gesturilor. Pacientul a primit terapie zilnic timp de două săptămâni, o oră pe zi. În timpul terapiei i s-au oferit mai multe indicii care au fost retrase sistematic în timp ce i s-a furnizat şi feedback şi i s-au corectat greşelile făcute de-a lungul terapiei. Producerea gesturilor s-a îmbunătăţit calitativ. Ochipa şi colab. (1995) au formulat ulterior un program de terapie menit să elimine tipuri specifice de erori. Praxia a fost studiată la doi pacienţi cu AVC. Se pare că ambii pacienţi au obţinut îmbunătăţiri importante, dar efectele observate au fost specifice tratamentului: tratamentul unei anumit tip de eroare nu a avut efect pe alte tipuri de gesturi, netratate. Jantra şi colab. (1992) a studiat un pacient în vârstă de 61 de ani cu AVC de emisfer drept urmat de mers apraxic. După trei săptămâni de antrenament al mersului suplimenat cu indicii vizuale, pacientul a devenit independent, având o ambulatie sigura. Pilgrim şi Humphreys (1994) au prezentat cazul unui pacient cu emisfer cerebral drept dominanat şi leziune cerebrală cu apraxie ideomotorie pe membrul superior stâng. Performanţa pacientului pe 10 sarcini a fost evaluată înainte şi după recuperarea în trei modalităţi diferite. Un model mixt de analiză a variantei (ANOVA) a fost aplicat şi a arătat rezultate pozitive ale trtamentului, dar cu putina ameliorare în viaţa de zi cu zi. Bulter (1997) a prezentat un studiu de caz care a explorat eficacitatea stimulării tactile şi kinestezice, ca strategie de intervenţie, în plus faţă de medierea verbală şi vizuală, la un pacient cu apraxie ideatică şi ideomotorie post traumatism cerebral. Rezultatele au indicat o îmbunătăţire după o perioada de antrenament şi dovezi limitate privind eficacitatea stimulării senzoriale adiţionale. Goldenberg şi colab. (2001) au condus un studiu terapeutic cu 6 pacienţi apraxici în care au comparat două metode de tratament: antrenament direct al activităţii bazat pe realizarea ghidată a întregii activităţi versus antrenament de explorare ţintit spre a învăţa pacientul relaţiile structură-funcţie ce stau la baza realizării corecte a activităţii, dar care nu a implicat realizarea actuala a activităţii. Antrenamentul bazat pe explorare nu a prezentat nici un efect benefic, în timp ce antrenamentul direct al activităţii a redus erorile şi nevoia de asistenţă. Efectele antrenamentului s-au păstrat în timp, dar rata erorilor a crescut când activităţile învăţate s-au testat cu un set parţial diferit de obiecte. Performanţele s-au îmbunătăţit iniţial cu testarea repetată a activităţilor neantrenate, dar numărul de erori nu a scăzut şi aceeaşi cantitate de asistenţa a fost necesară în continuare entru acitivitatile neantreate, în timpul efectuării antrenamentului altor activităţi. Întrucât rezultatele terapeutice au fost restrânse la activităţile antrenate şi într-un anumit grad la obiectele de antrenament, autorii au concluzionat că terapia trebuie adaptată la nevoile specifice ale fiecărui pacient şi ale familiei acestuia şi trebuie legate strâns de acivitatile de rutina, normale ale vieţii cotidiene.
Recomandări
Există dovezi de nivel A privind eficacitatea tratamentului apraxiei folosind strategii compensatorii. Tratamentul trebuie să fie direcţionat pe activităţile funcţionale, care sunt structurate şi practicate folosind abordări de învăţare cu împiedicarea erorilor, întrucât transferul antrenamentului este dificil de obţinut, antrenamentul trebuie să se concentreze pe activităţi specifice într-un context specific apropiat de rutina zilnică a pacientului. Recuperarea apraxiei nu ar trebui să fie ţinta terapiei. Sunt necesare studii ulterioare asupra intervenţiilor terapeutice, care trebui de asemenea să stabilească dacă efectele lor se generalizează la activităţi neantrenate şi in situaţii noi.
Recuperarea acalculiei
Disfuncţii ale procesării numerelor şi de calcul (DPNC) pot apare după numeroase tipuri de leziuni cerebrale. Frecvenţa tulburărilor legate de calcul la pacienţi cu patologie neurologică este între 10% şi 90% în funcţie de patologia determinantă şi de localizarea cerebrală a leziunii (Jackson şi Warrington, 1986). S-au aplicat două tipuri de înţelegere a DPNC. Prima, tehnica de „reconstituire" sau „re-învăţare" constă în practici extensive pentru pacienţii cu capacităţi marcat afectate/pierdute. Cealaltă, abordarea indirectă, promovează folosirea unor strategii de "back-up" bazată pe abilităţile reziduale ale pacientului (Girelli şi colab., 2002). În acest caz tratamentul nu se adresează atât restabilirii funcţionalităţii componentei lezate, ci mai degrabă încearcă să exploateze abilităţile păstrate pentru a compensa deficitul. Ambele tipuri de recuperare constau în antrenament pas cu pas, de prezentare de probleme cu grad de dificultate crescut gradat, cu indicii ajutătoare şi alte tipuri de asistenţă, care vor fi utilizate din ce în ce mai puţin odată cu recuperarea; în toate cazurile pacientul va primi feedback direct asupra acurateţii şi/sau a erorilor făcute.
Rezultatele finale post terapie constau în mod tipic în compararea performantelor individuale pre-şi post-tratament la testele de transcodare şi de calcul simplu şi complex. Majoritatea modelelor de cercetare şi procedurilor de evaluare statistică sunt preluate din cercetările pe un singur subiect (Kratochwill şi Levin, 1992; Randall şi colab., 1999). Gravitatea disabilităţii funcţionale în viaţa zilnică este rar evaluată sau estimată în acest tip de studii. Deoarece informaţiile din bazele de date au fost nesatisfăcătoare, autorii au revizuit ei insisi datelele existente în literatura şi au folosit o sinteza pre-existenta despre acest subiect (Girelli şi Seron, 2001).
Studiile sunt în principal „cvasi-experimentale", folosind cazuri unice sau grupuri mici şi abordări ghidate de principiile neuropsihologiei cognitive (Shallice, 1979; Caramazza, 1989; Riddoch şi Humphreys, 1994; Seron, 1997) şi cercetări pe un singur subiect (Kratochwill şi Levin, 1992; Randall şi colab., 1999) (dovezi de clasa II, III şi IV). Studiile de grup ce folosesc grupuri de control sunt considerate neadecvate de cei mai mulţi autori datorită motivelor cunoscute (probleme cu selecţia pacienţilor, omogenitatea grupului, heterogenitatea deficitului subiacent şi a nivelului funcţional premorbid). Grupul de studiu analizat recent de Gauggel şi Billino (2002) se confruntă cu efectele motivării şi mai puţin cu tratamentul specific.
Recuperarea DPNC poate fi grupată în mai multe arii de intervenţie. Recuperarea abilităţii de transcodare (abilitatea de a traduce stimuli numerici între diferitele formate), a fost efectuată cu succes în câteva studii (Deloche şi colab., 1989; Deloche şi colab., 1989, 1992; Jacquemin şi colab., 1991; Sullivan şi colab., 1996), în principal prin reînvăţarea de către pacient a setului de reguli necesar. Deficitele de calcul aritmetic (înmulţiri simple, adunări, scăderi sau împărţiri făcute în memorie) au fost ţinta mai multor studii de recuperare (Miceli şi Capasso, 1991; Hittmair-Delazersi colab., 1994; Girelli şi Delazer, 1996; Whestone, 1998; Girelli şi colab., 2002; Domahs şi colab., 2003, 2004). În toate studiile, practica susţinută pe domeniul de cunoaştere deficitar, de exemplu tabla înmulţirii, a determinat îmbunătăţiri semnificative. Un rezultat pozitiv a fost obţinut printr-un program de recuperare bazat pe folosirea strategică a cunoştinţelor reziduale de aritmetică ale pacientului (Girelli şi colab., 2002). Acest caz specific sugerează că integrarea cunoştinţelor declarative, procedurale şi conceptuale au un rol critic în procesul de reachiziţie a acestei funcţii. Miceli şi Capasso (1991) au recuperat cu succes un pacient cu deficit al procedurilor aritmetice (cunoaşterea necesară pentru rezolvarea calculelor multi-digit). Deficitul de rezolvare a problemelor de aritmetică (abilitatea de a obţine soluţii la probleme de aritmetică complexe, cu multe nivele) a fost tratat într-un studiu (Delazer şi colab., 1998). Studiul a fost parţial un succes, întrucât pacienţii au găsit un număr crescut de soluţii corecte la probleme beneficiind de indicii, dar nu a avut acelaşi efect asupra procesului de execuţie actual.
Recomandări
În general, datele existente sugerează ca tehnicile de recuperare folosite pentru a trata variante selectate de DPNC au avut succes (cotare de nivel C). Este de notat ca au fost observate îmbunătăţiri semnificative chiar şi la pacienţii cronici cu deficite severe. Câteva obiecţii trebuie menţionate în acest context. În prezent, există puţine date despre prognosticul şi recuperarea spontană a DPNC, şi astfel efectele diferitelor intervenţii în stadiile precoce ale deficitelor de calcul sunt greu de evaluat. Mai mult, diferite tulburări neurologice (AVC, demenţă şi traumatism) au fost doar în parte comparate în ceea ce priveşte efectul lor specific asupra DPNC. În plus, nu a fost studiat în detaliu în ce măsură deficitele de atenţie sau ale funcţiilor executive pot influenţa recuperarea DPNC.
Recomandări generale
În opinia noastră, există dovezi suficiente pentru a da o recomandare de nivel A, B sau C pentru unele forme de recuperare cognitivă la pacienţi cu deficite neuropsihologice în faza post-acută a unei leziuni cerebrale focale (AVC, LCT). Această concluzie generală este bazată pe un număr limitat de studii clinice randomizate, şi este susţinută de un număr considerabil de dovezi provenind din studii de clasa II, III şi IV. În particular, folosirea unor studii riguroase de tip caz-control a fost luată în considerare de autori ca sursa de dovezi acceptabile în acest domeniu specific, în care aplicarea metodologiei studiilor clinice randomizate este dificilă din motive legate de lipsa unui consens asupra ţintei tratamentului, de metodologia intervenţiei, ca şi de evaluarea rezultatelor.
Recomandări pentru viitor
În viitor sunt clar necesare studii mari randomizate, controlate care să evalueze metodologii de tratament bine definite pentru situaţii clinice frecvent întâlnite (de ex. evaluarea eficacităţii unei terapii a neglijării spaţiale unilaterale asupra disabilităţii motorii pe termen lung la pacienţii cu AVC de emisfer drept). Principala dificultate a acestei abordări constă în natura extrem de heterogena a deficitelor cognitive. De exemplu, este greu de crezut că acelaşi tratament standardizat al afaziei poate fi eficient pentru un pacient cu jargonafazie fluenta, cu neologisme ca şi pentru unul cu afazie non-fluenta cu agramatisme. Cercetarea în neuropsihologie s-a concentrat pe evaluarea unor terapii specifice, derivate din teorie, pe deficite cognitive bine definite, de obicei prin folosirea metodologiei de studiu de caz (de exemplu, eficienţa unei intervenţii lingvistice comparate cu stimularea simpla a abilităţii de a recupera unităţi lexicale aparţinând unei clase bine definite). Pentru acest Grup de Lucru, amândouă metodele reprezintă direcţii de cercetare potenţial fructuoase în domeniu.
Studiile viitoare vor trebui să definească mai bine pacienţii incluşi din punct de vedere clinic şi patologic. Diferenţierea grosieră între AVC şi LCT utilizata în prezent este clar insuficientă: trebuie făcută o distincţie între principalele categorii de boli cerebrovasculare, ca şi o subdivizare pe categorii patologice a supravieţuitorilor unui LCT, pentru a îmbunătăţi calitatea studiilor de recuperare cognitivă.
Consideraţii
A. Bellman şi C. Bindschaedler au contribuit la review-urile despre despre ULN. L. Bonfiglio, P. Bongioanni şi S. Chiocca au contribuit la review-urile despre recuperarea atenţiei. M. Delazer şi L. Girelli au contribuit la review-urile despre acalculie.
Bibliografie
Angeli V, Benassi MG, Ladavas E (2004). Recovery of oculomotorbias în neglect patients after prism adaptation.Neuropsychologia 42:1223-1234.
Antonucci A, Guariglia C, Judica A şi colab. (1995). Effectivenessof neglect rehabilitation in a randomized group study.J Clin Exp Neuropsychol 17:383-389.
Baddeley A, Wilson BA (1994). When implicit learning fails:Amnesia and the problem of error elimination. Neuropsychologia32:53-68.
Basso A (2003). Aphasia and its therapy. Oxford UniversityPress, New York.
Basso A, Capitani E, Vignolo LA (1979). Influence of rehabilitation on language skills în aphasic patients. Acontrolled study. Arch Neurol 36:190-196.
Basso A, Cappa SF, Gainotti G (2000). Cognitive Neuropsychologyand Language Rehabilitation. Psychology Press, Hove.
Beis J-M, AndreAL J-M, Baumgarten A, Challier B (1999). Eyepatching in unilateral spaţial neglect: efficacy of twomethods. Arch Phys Med Rehabil 80:71-76.
Ben-Yishay Y, Diller L, Rattok J (1978). A Modular Approachto Optimizing Orientation, Psychomotor Alertness and PurposiveBehaviour in Severe Head Trauma Patients. Rehabilitation Monograph no. 59. New York University MedicalCentre, New York, 1978:63-67.676 Berg I, Koning-Haanstra M, Deelman B (1991). Long termeffects of memory rehabilitation. A controlled study.Neuropsychol Rehabil 1:97-111.
Bergego C, Azouvi P, Deloche G şi colab. (1997). Rehabilitationof unilateral neglect: a controlled multiple-baseline-acrosssubjectstrial using computerised training procedures. Neuropsycho I Rehabil 7:279-293.
Bhogal SK, Teasell R, Speechley M (2003). Intensity ofaphasia therapy,impact on recovery. Stroke 34:987-993.
Bowen A, Lincoldn NB, Dewey M (2002). Cognitive rehabilitationfor spatial neglect following stroke. The CochraneDatabase of Systematic Reviews 2002, Issue 2, Art. No.:CD003586. DOI:10.1002/14651858.CD003586.
Brainin MBM, Baron J-C, Gilhus NE, Hughes R, Selmaj K,Waldemar G (2004). Guidance for the preparation ofneurological management guidelines by EFNS scientifictask forces - revised recommendations 2004. Eur J Neurol 11:1-6.
van den Broek MD, Downes J, Johnson Z, Dayus B, Hilton N(2000). Evaluation of an electronic memory aid in theneuropsychological rehabilitation of prospective memorydeficits. Brain Inj 14:455-462.
Brooks B, Rose F (2003). The use of virtual reality in memoryrehabilitation: current findings and future directions.NeuroRehabilitation 18:147-157.
Bruhn P, Parsons O (1971). Continuous reaction time in braindamage. Cortex 7:278-291.
Bulter J (1997). Intervention effectiveness: evidence from acase study of ideomotorand ideational apraxia. Br J Occup Ther 60:491-497.
Burke J, Danick J, Bemis B, Durgin C (1994). A processapproach to memory booktraining for neurologicalpatients. Brain Inj 8:71-81.
Butter CM, Kirsch N (1992). Combined and separate effectsof eye patching and visual stimulation on unilateral neglectfollowing stroke. Arch Phys Med Rehabil 73:1133-1139.
Butter CM, Kirsch N (1995). Effect of lateralized kineticvisual cues on visual search in patients with unilateralspatial neglect. J Clin Exp Neuropsychol 17:856-867.
Butter CM, Kirsch NL, Reeves G (1990). The effect oflateralized dynamic stimuli on unilateral spaţial neglectfollowing right hemisphere lesions. Restor Neurol Neurosci2:39-46.
Cappa SF, Benke T, Clarke S, Rossi B, Stemmer B, vanHeugten C (2003). EFNS guidelines on cognitive rehabilitation.Eur J Neurol 10:11-23.
Caramazza A (1989). Cognitive neuropsychology and rehabilitation:An unfulfilled promise? In: Seron X, DelocheG, eds. Cognitive Approach în Neuropsychological Rehabilitation.Lawrence Erlbaum Associates Ltd, Hillsdale,N.J.
Carlomagno S, Pandolfi M, Labruna L, Colombo A, RazzanoC (2001). Recovery from moderate aphasia in the first yearpost-stroke: effect of type of therapy. Arch Phys MedRehabil 82:1073-1080.
Cicerone KD, Dahlberg C, Kalmar K şi colab. (2000). Evidencebasedcognitive rehabilitation: recommendations for clinicalpractice. Arch Phys Med Rehabil 81:1596-1615.
Delazer M, Bodner T, Benke T (1998). Rehabilitation ofarithmetical text problem solving. Neuropsychol Rehabil8:401-412.
Deloche G, Seron X, Ferrand I (1989). Reeducation ofnumber transcoding mechanisms: A procedural approach.In: Seron X, Deloche G, eds. Cognitive Approach inNeuropsychological Rehabilitation. Lawrence ErlbaumAssociates, Hillsdale, NJ.
Deloche G, Ferrand I, Naud E, Baeta E, Vendrell J, Claros-Salinas D (1992). Differential effects of covert and overttraining of the syntactic component of verbal processingand generalisations to othertasks: a single-case study.Neuropsychol Rehabil 2:257-281.
Denes G, Semenza C, Stoppa E, Lis A (1982). Unilateralspatial neglect and recovery from hemiplegia: a follow-upstudy. Brain 105:543-552.
Diamond PT (2001). Rehabilitative management of poststrokevisuospatial inattention. Disabil Rehabil 23:407-412.
Doesborgh SJ, van de Sandt-Koenderman MW, Dippel DW, van Harskamp F, Koudstaal PJ, Visch-Brink EG (2004).
Effects of semantic treatment on verbal communication andlinguistic processing în aphasia after stroke: a randomizedcontrolled trial. Stroke 35:141-146.
Domahs F, Bartha L, Delazer M (2003). Rehabilitation ofarithmetical abilities: different intervention strategies formultiplication. Brain Lang 87:165-166.
Domahs F, Lochy A, Eibl G, Delazer M (2004). Adding colour to multiplication: rehabilitation of arithmetical factretrieval in a case of traumtaic brain injury. NeuropsychoIRehabil 14:303-328.
Donkervoort M, Dekker J, Stehmann-Saris J, Deelman BG(2002). Efficacy of strategy training în left-hemispherestroke patients with apraxia: a randomized clinical trial.Neuropsychol Rehabil 11:549-566.
Doornhein K, de Haan EHF (1998). Cognitive training formemory deficits in stroke patients. Neuropsychol Rehabil8:393-400. Elman RJ, Bernstein-Ellis E (1999). The efficacy of groupcommunication treatment în adults with chronic aphasia.J Speech Lang Hear Res 42:411-419.
Ethier M, Braun CMJ, Baribeau JMC (1989). Computerdispensedcognitive-perceptual training of closed head injury patients after spontaneous recovery. Study 1: speededtasks. Can J Rehabil 2:223-233.
Evans JJ, Wilson BA, Needham P, Brentnall S (2003). Whomakes good use of memory aids? Results of a survey ofpeople with acquired brain injury. J Int Neuropsychol Soc9:925-935.
Farne A, Rossetti Y, Toniolo S, Ladavas E (2002). Amelioratingneglect with prism adaptation: visuo-manual andvisuo-verbal measures. Neuropsychologia 40:718-792.
Frassinetti F, Rossi M, Ladavas E (2001). Passive limbmovements improve visual neglect. Neuropsychologia 39:725-733.
Frassinetti F, Angeli V, Meneghello F, Avanzi S, Ladavas E(2002). Long-lasting amelioration of visuospatial neglect byprism adaptation. Brain 125:608-623.
Gansler DA, McCaffrey RJ (1991). Remediation of chronicattention deficits în traumatic brain-injured patients. ArchClin Neuropsychol 6:335-353.
Gauggel S, Billino J (2002). The effects of goal-setting onarithmetic performance of brain damaged patients. ArchClin Neuropsychol 17:283-294.
Geusgens C, van Heugten CM, Donkervoort M, van denEnde E, Jolles J, van den Heuvel W (2005). Transfer oftraining effects in stroke patients with apraxia: an exploratorystudy. Neuropsychol Rehabil (in press).
Girelli L, Delazer M (1996). Subtraction bugs in an alcalculicpatient. Cortex 32:547-555.EFNS Guidelines on Cognitive Rehabilitation 677
Girelli L, Seron X (2001). Rehabilitation of number processingand calculation skills. Aphasiology 15:695-712.
Girelli L, Bartha L, DelazerM(2002). Strategic learning in therehabilitation of semantic knowledge. Neuropsychol Rehabil12:41-61.
Glisky EL, Glisky ML (2002). Learning and memory impairments.ln: Eslinger PJ, ed. Neuropsychological lnterventions:Clinical Research and Practice. Guilford Press, New York,NY, pp. 137-162.
Goldenberg G, Hagman S (1998). Therapy of activities ofdaily living in patients with apraxia. Neuropsychol Rehabil8:123-141.
Goldenberg G, Daumuller M, Hagman S (2001). Assessmentand therapy of complex activities ofdaily living în apraxia. Neuropsychol Rehabil 11:147-169.
Gray JM, Robertson I (1989). Remediation of attentionaldifficulties following brain injury: 3 experimental single casestudies. Brain Inj 3:163-170.
Gray JM, Robertson I, Pentland B, Anderson S (1992).Microcomputer-based attentional retraining after braindamage: a randomised group controlled trial. NeuropsychoIRehabil 2:97-115.
Grealy MA, Johnson DA, Rushton SK (1999). Improvingcognitive function after brain injury: the use of exercise andvirtual reality. Arch Phys Med Rehabil 80:661-667.
Greener J, Enderby P, Whurr R (2000). Speech and languagetherapy for aphasia following stroke. The CochraneDatabase of Systematic Reviews 1999, Issue 4, Art. No.:CD000425. DOI:10.1002/14651858.CD000425.
Guariglia C, Lippolis G, Pizzamiglio L (1998). Somatosensorystimulation improves imagery disorders în neglect. Cortex34:233-241.
Hagen C (1973). Communication abilities în hemiplegia: effectof speech therapy. Arch Phys Med Rehabil 54:454-463.
Hanna-Paddy B, Heilman KM, Foundas AL (2003). Ecologicalimplications of ideomotor apraxia: evidence fromphysical activities ofdaily living. Neurology 60:487-490.
Harley JP, Allen C, Braciszeski TL, Cicerone KD, DahlbergC, Evans S (1992). Guidelines for cognitive rehabilitation. NeuroRehabilitation 2:62-67.
Hart T, Hawkey K, Whyte J (2002). Use of a portable voice organizer to remember therapy goals in traumatic brainin jury rehabilitation: a within-subjects trial. J Head TraumaRehabil 17:556-570.
Harvey M, Hood B, North A, Robertson IH (2003). Theeffects of visuomotor feedback training on the recovery of hemispatial neglects symptoms: assessment of a 2-week and follow-up intervention. Neuropsychologia 41:886-893.
Helffenstein D, Wechsler R (1982). The use of interpersonalprocess recall (IPR) in the remediation of interpersonal andcommunication skill deficits in the newly brain injured. ClinNeuropsychol 4:139-143.
Hillary FG, Schultheis MT, Challis BH, Millis SR, CarnevaleGJ (2003). Spacing of repetitions improves learning andmemory after moderate and severe TBI. J Clin ExpNeuropsychol 25:49-58.
Hittmair-Delazer M, Semenza C, Denes G (1994). Conceptsand facts in calculation. Brain 117:715-728.
Hommel M, Peres B, Pollack P şi colab. (1990). Effects of passivetactile and auditory stimuli on left visual neglect. ArchNeurol 47:573-576.
Howard D, Hatfield FM (1987). Aphasia Therapy: Historicaland Contemporary Issues. Lawrence Erlbaum Associates, Hove and London.
Hunkin NM, Squires EJ, Parkin AJ, Tidy JA (1998). Arethe benefits of errorless learning dependent on implicitmemory? Neuropsychologia 36:25-36.
Inglis E, Szymkowiak A, Gregor P şi colab. (2002). Issuessurrounding the user-centred development of a new interactivememory aid. In: Keates S, Langdon P, Clarkson PJ,Robinson P, eds. Universal Access and Assistive Technology.
Proceedings of the Cambridge Workshop on UA and AT_02. Cambridge, England, pp. 171-178.
Jackson M, Warrington EK (1986). Arithmetic skills inpatients with unilateral cerebral lesions. Cortex 22:611-620.
Jacquemin A, Calicis F, Van der Linden M, Wyns C, NoeAN IMP (1991). Evaluation et prise en charge des deALficitscognitifs dans les eAltats deALmentiels. In: de Partz MP, Leclercq M, eds. La re'e'ducation neuropsychologique del'adulte. Edition de la SocieAL teAL de Neuropsychologie deLangue Franc. aise Paris.
Jantra P, Monga TN, Press JM, Gervais BJ (1992). Management of apraxic gait în a stroke patient. Arch Phys MedRehabil 73:95-97.
Kalla T, Downes JJ, van den Broek M (2001). The preexposuretechnique: enhancing the effects of errorlesslearning in the acquisition of face-name associations.Neuropsychol Rehabil 11:1-16.
Kalra L, Perez I, Gupta S, Wittink M (1997). The influence ofvisual neglecton stroke rehabilitation. Stroke 28:1386-1391.
Kapur N, Glisky EL, Wilson BA (2004). Technological memory aids for peoplewith memory deficits. NeuropsychoIRehabil 14:41-60.
Katz RC, Wertz RT (1997). The efficacy of computerprovidedreading treatment for chronic aphasic aduIts.J Speech Lang Hear Res 40:493-507.
Kerkhoff G (1998). Rehabilitation of visuospatial cognitionand visual exploration în neglect: a cross-over study. RestorNeurol Neurosci 12:27-40.
Kerkhoff G (2003). Modulation and rehabilitation of spatialneglect by sensory stimulation. Prog Brain Res 142:257-271.
Kerner MJ, Acker M (1985). Computer delivery of memoryretraining with head injured patients. Cogn Rehabil Nov/Dec:26-31.
Kessels RPC, de Haan EHF (2003). Implicit learning în memory rehabilitation: a meta-analysis on errorless learningand vanishing cues methods. J Clin Exp Neuropsychol25:805-814.
Kirsch NL, Shenton M, Rowan J (2004). A generic, _in-house_alphanumeric paging system for prospective activity impairmentsafter traumatic brain injury. Brain Inj 18:725-734.
Kratochwill TR, Levin LR (Eds.) (1992). Single-Case Research Design and Analysis. Lawrence Erlbaum Associates,Hove. Ladavas E, Menghini G, Umilta C (1994). A rehabilitationstudy of hemispatial neglect. Cogn Neuropsychol 11:75-95.
Lin K-C, Cermark SA, Kinsbourne M, Trombly CA (1996).Effects of left-sided movements on line bisection în unilateralneglect. J Int Neuropsychol Soc 2:404-411.
Lincoln NB, Majid MJ, Weyman N (2000). Cognitiverehabilitation for attention deficits following stroke (CochraneReview). The Cochrane Database of Systematic Reviews 2000, Issue 3, Art. No.:CD002842. DOI: 10.1002/14651858.CD002842.
LoPresti EF, Mihailidis A, Kirsch N (2004). Assistive technology for cognitive rehabilitation: state of the art. NeuropsychoIRehabil 14:5-39.678 S. F. Cappa şi colab._ 2005 EFNS European Journal of Neurology 12, 665-680
Maher ML, Ochipa C (1997). Management and treatment oflimb apraxia. In: Rothi LG, Heilman KM, eds. Apraxia:The Neuropsychology of Action. Psychology Press, Hove,UK.
Maher LM, Rothi LJG, Greenwald ML (1991). Treatment of gesture impairment: a single case. Am Speech Hear Assoc33:195.
Miceli G, Capasso R (1991). I disturbi del calcolo. Diagnosi e riabilitazione. Masson, Milano.
Niemann H, Ruff RM, Baser CA (1990). Computer assistedattention retraining in head injured individual s: a controlled efficacy study of an out-patient program. J ConsultCIin Psychol 58:811-817.
NIH Consensus Development Panel (1999). Rehabilitation ofpersons with traumatic brain injury. J Am Med Assoc282:974-983.
Novack TA, Caidwell SG, Duke LW, Bergquist TF (1996).Focused versus unstructured intervention for attentiondeficits after traumatic brain injury. J Head Trauma RehabiM 1:52-60.
Ochipa C, Maher LM, Rothi LJG (1995). Treatment ofideomotor apraxia. Int J Neuropsychol Soc 2:149.
Ownsworth TL, McFarland K (1999). Memory remediation inlong-term acquired brain injury: two approaches în diarytraining. Brain Inj 13:605-626.
Paton A, Malhortra P, Husain M (2004). Hemispatial neglect.J Neurol Neurosurg Psychiatry 75:13-21.
Perennou DA, Leblond C, Amblard B, Micallef JP, HerissonC, Pelissier JY (2001). Transcutaneous electric nervestimulation reduces neglect-related postural instability afterstroke. Arch Phys Med Rehabil 82:440-448.
Pierce SR, Buxbaum LJ (2002). Treatments of unilateralneglect: a review. Arch Phys Med Rehabil 83:256-268.
Pilgrim E, Humphreys GW (1994). Rehabilitation of a case of ideomotor apraxia. In: Riddoch J, Humphreys GW, eds.Cognitive Neuropsychology and Cognitive Rehabilitation.Erlbaum, Hove, UK.
Pizzamiglio L, Frasca R, Guariglia C, Incoccia C, AntonucciG (1990). Effect of optokinetic stimulation in patients withvisual neglect. Cortex 26:535-540.
Pizzamiglio L, Antonucci G, Judica A, Montenero P, Razzano C, Zoccolotti P (1992). Cognitive rehabilitation of the hemineglect disorder in chronic patients with unilateralright brain damage. J Clin Exp Neuropsychol 14:901-923.
Pizzamiglio L, Fasotti L, Jehkonen M şi colab. (2004). The use ofoptokinetic stimulation in rehabilitation of the hemineglectdisorder. Cortex 40:441-450.
Poeck K, Huber W, Willmes K (1989). Outcome of intensive language treatment in aphasia. J Speech Hear Dis 54:471-479.
Ponsford JL, Kinsella G (1988). Evaluation of a remedialprogramme far attentional deficits following closed-headinjury. J Clin Exp Neuropsychol 10:693-708.
Poole J (1998). Effect of apraxia on the ability to learn onehandedshoe tying. OccupTher J Res 18:99-104.
Pulvermueller F, Neininger B, Elbert T şi colab. (2000).Constraint-induced therapy of chronic aphasia after stroke.Stroke 32:1621-1626.
Randall RR, Schultz MC, Crawford AB, Sinner CA (1999).Single-subject clinical outcom research: designs, data, effectsizes, and analyses. Aphasiology 13:445-473.
Rath JF, Langenbahn DM, Simon D, Sherr RL, Fletcher J,Diller L (2004). The construct of problem solving in higher level neuropsychological assessment and rehabilitation.Arch Clin Neuropsychol 19:613-635.
Riddoch MJ, Humphreys GW (Eds.) (1994). Cognitive Neuropsychologyand Cognitive Rehabilitation. Lawrence ErlbaumAssociates, Hove.
Riley GA, Sotiriou D, Jaspal S (2004). Which is more effective in promoting implicit and explicit memory: the method of vanishing cues or errorless learning without fading? NeuropsychoIRehabil 14:257-283.
Rios M, Perianez JA, Munoz-Cespedes JM (2004). Attentional control and slowness of information processing after severe traumatic brain injury. Brain Inj 18:257-272.
Robertson IH (1999). Cognitive rehabilitation: attention andneglect. Trends Cogn Sci 3:385-393.
Robertson IH, Hawkins K (1999). Limb activation andunilateral neglect. Neurocase 5:153-160.
Robertson IH, Gray J, Pentland B, Waite LJ (1990). Microcomputer-based rehabilitation for unilateral left visualneglect: a randomized controlled trial. Arch Phys MedRehabil 71:663-668.
Robertson IH, TegneAL r R, Tham K, Lo A, Nimmo-Smith 1(1995). Sustained attention training for unilateral neglect theoretical and rehabilitation implications. J Clin ExpNeuropsychol 17:416-430.
Robey RR, Schultz MC, Crawford AB, Sinner CA (1999). Single-subject clinical-outcome research: designs, data, effect sizes, and analyses. Aphasiology 13:445-473.
Rode G, Perenin MT (1994). Temporary remission of representationalhemineglect through vestibular stimulation.Neuroreport 5:869-872.
Rode G, Tiliket C, Charopain P, Boisson D (1998). Posturalasymmetry reduction by vestibular caloric stimulation inleft hemiparetic patients. Scand J Rehabil Med 30:9-14.
Rorsman I, Magnusson M, Johansson BB (1999). Reductionof visuo-spatial neglect with vestibular galvanic stimulation.Scand J Rehabil Med 31:117-124.
Rose FD, Brooks BM, Attree EA şi colab. (1999). A preliminaryinvestigation into the use of virtual environments inmemory retraining after vascular brain injury: indicationsfor future strategy? Disabil Rehabil 21:548-554.
Rossetti Y, Rode G, Pisella L şi colab. (1998). Prism adaptationto rightward optical deviation rehabilitates left hemispatialneglect. Nature 395:166-169.
Ryan TV, Ruff RM (1988). The efficacy of structural memoryretraining in a group comparison of head trauma patients. Arch Clin Neuropsychol 3:165-179.
Schacter DL, Rich SA, Stampp MS (1985). Remediation of memory disorders: experimental evaluation of the spaced retrieval techniques. J Clin Exp Neuropsychol 7:79-96.
Schindler I, Kerkhoff G, Karnath HO, Keller I, GoldenbergG (2002). Neck muscle vibration induces lasting recoveryin spaţial neglect. J Neurol Neurosurg Psychiatry 73:412-419.
Schmitter-Edgecombe M, Fahy J, Whelan J, Long C (1995)Memory remediation after severe closed head injury. Notebook trening versus supportive therapy. J Consult Clin Psychol 63:484-489.
Schoettke H (1997). Rehabilitation von AufmerksamkeitsstoAN – rungen nach einem Schlagenfall. EffektivitaAN t einesverhaltensmedizinisch-neuropsychologischen Aufmerksamkeitstrainings.Verhaltenstherapie 7:21-23.
Seron X (1997). Effectiveness and specificity in neuropsychologicaltherapies: a cognitive point of view. Aphasiology11:105-123.EFNS Guidelines on Cognitive Rehabilitation
Shallice T (1979). Case-study approach chologicalresearch. J Clin Neuropsychol 1:3-211.
Shewan CM, Kertesz A (1985). Effects of speech languagetreatment on recovery from aphasia. Brain Lang 23:272-299.
Smania N, Girardi F, Domenciali C, Lora E, Aglioti S (2000). The rehabilitation of limb apraxia: a study in left braindamaged patients. Arch Phys Med Rehabil 81:379-388.
Sohlberg MM, Mateer CA (1989). Training use of compensatory memory books: a three stage behavioral approach. J Clin Exp Neuropsychol 11:871-891.
Squires EJ, Hunkin NM, Parking AJ (1996). Memory notebook training in a case of severe amnesia: generalzing from paired associate learning to real life. NeuropsychoIRehabil 6:55-65.
Squires EJ, Hunkin NM, Parkin AJ (1997). Errorless learningof novel associations in amnesia. Neuropsychologia35:1103-1111.
Stone SP, Patel P, Greenwood RJ, Halligan PW (1992). Measuring visual neglect in acute stroke and predicting itsrecovery: the visual neglect recovery index. J NeurolNeurosurg Psychiatry 55:431-436.
Strache W (1987). Effectiveness of two modes of training toovercome deficits of concentration. IntJ Rehabil Res 10(S5):141S-145S.
Sturm W, Wilmes K (1991). Efficacy of a reaction training onvarious attentional and cognitive functions în strokepatients. Neuropsychol Rehabil 1:259-280.
Sturm W, Wilmes K, Orgass B (1997). Do specific attentiondeficits need specific training? Neuropsychol Rehabil 7:81-103.
Sullivan KS, Macaruso P, Sokol SM (1996). Remediation of Arabic numeral processing in a case of development dyscalculia. Neuropsychol Rehabil 6:27-53.
Tam S-F, Man W-K (2004). Evaluating computer-assisted memory retraining programmes for people with post-headinjury amnesia. Brain Inj 18:461-470.
Tham K, TegneAL r R (1997). Video feedback in the rehabilitation of patients with unilateral neglect. Arch Phys MedRehabil 78:410-413.
Thomas-Stonell N, Johnson P, Schuller R, şi colab. (1994).Evaluation of a computer-based program for cognitive communication skills. J Head Trauma Rehab 9:25-37.
Vallar G, Rusconi ML, Barozzi S şi colab. (1995). Improvementof left visuo-spatial hemineglect by left-sided transcutaneous electrical stimulation. Neuropsychologia 33:73-82.
Vallar G, Guariglia C, Magnotti L, Pizzamiglio L (1997).Dissociation between position sense and visual-spatialcomponents of hemineglect through a specific rehabilitation treatment. J Clin Exp Neuropsychol 19:763-771.
Van Heugten CM, Dekker J, Deelman BG, van Dijuk AJ, Stehmann-Saris JC, Kinebanian A (1998). Outcome ofstrategy training in stroke patients: a phase-ll study. ClinRehabil 2:294-303.
Van Zomeren AH, Van DenBurg W (1985). Residual complaints of patients two years after severe head injury. J Neurol Neurosurg Psychiatry 48:21-28.
Walker R, Young AW, Lincoln NB (1996). Eye patching and the rehabilitation of visual neglect. Neuropsychol Rehabil6:219-231.
Walker CM, Sunderland A, Sharma J, Walker MF (2004). The impact of cognitive impairments on upper bodydressing difficulties after stroke: a video analysis of patternsof recovery. J Neurol Neurosurg Psychiatry 75:43-48.
Webster JS, McFarland PT, Rapport LJ, Morrill B, RoadesLA, Abadee PS (2001). Computer-assisted training forimproving wheel chair mobility in unilateral neglect patients. Arch Phys Med Rehabil 82:769-775.
Weinberg J, Diller L, Gordon WA şi colab. (1977). Visualscanning training effect on reading-related tasks in acquiredright brain damage. Arch Phys Med Rehabil 58:479-486.
Whestone T (1998). The representation of arithmetic facts in memory: results from retraining a brain-damaged patient. Brain Cogn 36:290-309.
Wiart L, Bon Saint Co"me A, Debelleix X şi colab. (1997).Unilateral neglect syndrome rehabilitation by trunk rotationand scanning training. Arch Phys Med Rehabil 78:424-429.
Wilson BA (1988). Sarah: rehabilitation of apraxia followingan anaesthetic accident. In: West, Spinks, eds. Case Studies in Clinical Psychology. John Wright, Bristol, UK.
Wilson B, Robertson IH (1992). A home based interventionfor attentional slips during reading following head injury: a single case study. Neuropsychol Rehabil 2:193-205.
Wilson BA, Emslic HC, Quirk K, Evans JJ (2001). Reducing everyday memory and planning problems by means of apaging system: a randomised control crossover study.J Neurol Neurosurg Psychiatry 70:477-482.
Wood RL (1986). Rehabilitation of patients with disorders of attention. J Head Trauma Rehabil 1:43-53.
Zencius A, Wesolowski MD, Burke WH (1990). A comparison of four memory strategies with traumatically brain in jured clients. Brain Inj 4:33-38.680 S. F. Cappa şi colab.
Anexa nr. 16: Ghidul EFNS pentru leziunea cerebrală traumatică uşoară: Raportul Grupului de Lucru EFNS (2002)
EFNS guideline on mild traumatic brain injury: report of an EFNS task force
Cuvinte cheie: regula deciziei clinice, tomografie computerizată, ghid, traumatism cranian, complicaţie intracraniană, traumatism rebral minor, factori de risc.
În 1999 a fost constituit sub auspiciile Federaţiei Europene a Societăţilor de Neurologie (EFNS) un Grup de Lucru pentru investigarea leziunii cerebrale traumatice uşoare (LCTU). Scopurile acestuia au fost de a defini aceasta entitate şi de a propune pentru LCTU o nomenclatură uniforma şi unanim acceptată, ca şi dezvoltarea unui set de reguli care să ghideze managementul iniţial, în ceea ce priveşte investigaţiile auxiliare, decizia de spitalizare, observarea şi urmărirea pacientului.
Introducere
Faptul că traumatismul extremităţii cefalice poate produce leziuni cerebrale este cunoscut de mult timp, iar termenul "commotio cerebri" era deja utilizat în secolul al XVI-lea de către Ambroise Pare (conform lui Denny-Brown şi Russel, 1941; Frowein şi Firshing, 1990). Traumatismul capului este o cauză frecventă de morbiditate şi mortalitate în tarile europene. Incidenţa leziunii cerebrale traumatice (LCT) variază între 229 şi 1967 cazuri la 100000 locuitori pe an, cu incidenţa maximă la bărbaţi cu vârste intre 15-24 ani (Jennett, 1996; Kraus şi col. 1996). LCT este principala cauză de deces a persoanelor sub 45 ani (Jennett 1996; Kraus şi col. 1996).
În mod uzual LCT se clasifică drept uşoară, moderată sau severă (Tabelul 1). Potrivit unei opinii general răspândite, pacienţii cu LCTU au la internarea în spital un scor CGS (Glasgow Coma Score) de 13-15 (Teasdale şi Jennett, 1974; Williams şi colab., 1990; Gomez şi colab., 1996; Haydel şi colab., 2000; Stiell şi colab., 2001). În LCT moderate, scorul GCS la internare este de 9-12, iar în cazul LCT severe, la internare scorul GCS este < 8 după resuscitare (Tabelul 1) (Bullock şi colab., 1996). Un al patrulea grad (critic) se referă la cea mai severă formă de LCT, în care apar semne de lezare a trunchiului cerebral (cu sindroame bulbare sau mezencefalice acute), cu reacţii pupilare diminuate/absente şi postură de decerebrare, sau fără reacţie pupilară şi motorie. Prognosticul este aproape invariabil sever (deces sau stare vegetativa/sindrom apalic traumatic) (Tabelul 1) (Gerstenbrand şi Lucking, 1970; Frowein şi Firsching, 1990; Stein şi Spettell, 1995). Peste 95% din totalul LCT sunt considerate uşoare, în timp ce leziunile moderate şi severe reprezintă impreuna doar 5% din cazuri (Meerhoff şi colab., 2000). Mortalitatea LCTU este mică (intre 0,04-0,29% cazuri) şi este aproape exclusiv cauzată de hemoragia intracraniană (Klauber şi colab., 1989). Hemoragia intracraniană (extradurală sau subdurală) ce necesită adesea intervenţie neurochirurgicală apare la 0,2-3,1% din totalul pacienţilor cu LCTU şi intre 6,3% şi 21% din pacienţi au alte complicaţii intracraniene observate la examenul CT cerebral (Shackford şi colab., 1992; Stein şi Ross, 1992; Borczuk, 1995; Culotta şi colab., 1996; Dunham şi colab., 1996; Hsiang şi colab., 1997; Haydel şi colab., 2000; Stiell şi colab., 2001). Recunoaşterea precoce a simptomelor şi semnelor cunoscute a creşte riscul dezvoltării unei hemoragii intracraniene reprezintă aspectul cheie al evaluării iniţiale a pacientului (Haydel şi colab., 2000; Stiell şi colab., 2001).
Strategia de căutare
Grupul de Lucru a căutat sistematic literatura de limba engleză din baza de date MEDLINE (1966-2001) folosind următoarele cuvinte cheie: traumatism cranian minor, traumatism cranian uşor, leziune cerebrală traumatica uşoară, leziune cerebrală traumatica şi management. Articolele suplimentare au fost obţinute din bibliografia articolelor găsite pe MEDLINE (incluzând şi pe cele în limba germana), ca şi din tratate. Articolele au fost selectate dacă conţineau date asupra a cel puţin uneia din următoarele chestiuni: pacienţi clasificaţi după unul din sistemele de clasificare cunoscute (de ex. scorul GCS de 13-15 la internare), date de prognostic (anomalii CT, indicaţia de intervenţie neuro-chirurgicală, mortalitatea) sau informaţii privind managementul acestor pacienţi. Articolele considerate a avea valoare istorică au fost de asemenea incluse. Pentru a alcătui acest ghid a fost strâns în final un total de 125 de articole. Informaţii suplimentare pot fi găsite pe site-ul EFNS. Acolo unde s-a considerat potrivit, s-a furnizat o clasificare pe nivele de evidenta a intervenţiilor şi testelor de diagnostic; s-au furnizat grade de recomandare pentru management conforme cu recomandările ghidurilor de management neurologic ale EFNS (Hughes şi colab., 2001).
Mecanismele LCT
LCT este în mod obişnuit consecinţa impactului la nivelul capului, în timpul căruia acestuia i se transmite energie (impuls) ce determina accelerare, decelerare sau rotaţie bruşte. Traumatismul poate fi închis, dacă craniul ramane intact, sau penetrant, dacă cutia craniană şi (frecvent) dura sunt penetrate de obiecte ascuţite (leziuni de armă de foc, cuţit, şurubelniţă, săgeţi) (Bayston şi colab., 2000).
Leziunea focală, sau leziunea de contact, cum ar fi fractura de craniu, hematomul extradural, hematom subdural datorat contuziei, contuzia corticală sunt produse prin forţele de impact ce acţionează direct asupra craniului şi produc o compresie a ţesutului subjacent locului de impact (lovitura) sau a ţesutului situat la distanta de locul de impact (contralovitură) (Pudenz şi Shelden, 1946; Sellierşi Unterharnscheidt, 1963).
Impactul asupra capului per se nu produce în mod obligatoriu disfuncţia creierului sau leziunea creierului. Cu excepţia fracturii de craniu şi a hematomului extradural, toate tipurile de leziuni cerebrale pot fi produse prin accelerarea (unghiulară) a capului fără impact, cu condiţia să existe un episod de pierdere a stării de constienţă(PC) (Gennarelli şi colab., 1982). În acest mod, forţele de forfecare generate în interiorul creierului la rotaţia sa brusca pot leza axonii şi vasele de sânge (Houlbourn, 1943; Gennarelli, 1983; Grcevic, 1988; Gerstenbrand şi Stepan, 2001). Există controverse privind posibilitatea apariţiei disfuncţiei cerebrale difuze după LCTU, în absenţa leziunilor structurale. Spatz şi colab. au definit „commotio cerebri" ca pe o tulburare funcţională fără nici o leziune cerebrală structurala (Trotter, 1924; Spatz, 1936). Această definiţie are consecinţe considerabile asupra terminologiei folosite şi este o sursă frecventă de probleme medico-legale şi de asigurare după LCT.
Leziunea cerebrală post-traumatică poate fi de asemenea clasificată în funcţie de evoluţia sa temporala (Teasdale, 1995; Maas şi colab., 1997). Leziunea primară apare în momentul impactului şi se presupune a fi ireversibilă. Leziunea secundară a creierului evoluează în ore sau zile după impact, ca o consecinţa a unor complicaţii sistemice (predominant hipoxie şi hipotensiune) sau intracraniene (edem cerebral, hernie transtentoriala sau foraminala). Complicaţiile terţiare (sepsis, complicaţii tromboembolice, polineuropatie de boli critice) pot apărea la zile sau săptămâni de la traumatism, ca rezultat al unui status catabolic alterat sau a trombozelor secundare imobilizării la pat, deficitelor motorii sau infecţiilor (Gerstenbrand, 1977).
Clasificarea LCTU
Pentru descrierea şi definirea LCTU au fost folosiţi mulţi termeni diferiţi (Frowein şi Firsching 1990; Williams şi colab., 1990; Evans, 1992; Popie şi colab., 1993; Birbamer şi colab., 1994; Stein şi Spettell, 1995; Teasdale, 1995; Culotta şi colab., 1996; Gomez şi colab., 1996; Saab şi colab., 1996; Arienta şi colab., 1997; Ingebrigtsen şi colab., 2000 Gerstenbrand şi Stepan, 2001; von Wild şi Terwey, 2001). În acest ghid este propusă o clasificare bazată pe scorul GCS la internare, istoricul traumatismului [de ex. durata PC şi a amneziei post-traumatice (APT)], semnele neurologice şi factorii de risc pentru complicaţii intracraniene. Au fost propuse mai multe subclasificări care să faciliteze deciziile iniţiale de management (recomandare de nivel B) (Tabelul 1, şi apoi Figura 1).
Recomandări: LCTU este definită ca o consecinţă a unui traumatism închis (non-penetrant) cu accelerare, decelerare sau rotaţie brusca a capului, cu un scor GCS la internare de 13-15. Dacă durata episodului de pierdere a stării de conştienţă este de maxim 30 minute şi dacă amnezia postraumatică durează mai puţin de 60 minute, prognosticul pacientului este considerat bun (mortalitate < 1%), în special în absenţa factorilor de risc (mortalitatea se apropie de 0) (recomandare de nivel B) (Tabelul 1).
Scorul GCS la internare
Determinarea cât mai precisa a GCS la internare este importanta, deoarece numărul de anomalii intracraniene şi necesitatea intervenţiilor neurochirurgicale sunt invers proporţionale cu acesta (Culotta şi colab.,1996; Gomze şi colab., 1996). Timpul scurs între momentul accidentului şi momentul internării în spital poate influenţa scorul GCS. Studiile recente au folosit limita de 24 ore ca întârziere maximă admisă a internării în spital, dar această întârziere nu este frecvent menţionată (Jennett, 1996; Haydel şi colab., 2000; Stiell şi colab., 2001). Scorul GCS este de asemenea cel mai frecvent folosit şi la populaţia pediatrică; totuşi el este mai puţin adecvat pentru copiii foarte mici, ale căror activitate motorie şi limbaj nu sunt încă dezvoltate complet; din acest motiv au fost dezvoltate scale alternative (Simpson şi colab., 1991; Durham şi colab., 2000). Scala GCS Pediatrică foloseşte scoruri maximale ajustate în funcţie de vârstă, dar se bazează pe un punctaj de 14 faţă de scara de 15 puncte GCS (Reilly şi colab., 1988).
Tabelul 1. Clasificarea leziunii traumatice a creierului. (GCS-scara de comă Glasgow; PC-pierderea stării de conştientă; APT-amnezie post-traumatică.
Durata episodului de pierdere a conştientei
Este esenţial ca după un traumatism cranian să se evalueze prezenta unui episod de pierdere a stării de conştientă ca şi durata acestui episod, pentru că pierderea conştientei se asociază cu un risc crescut de fractură a craniului şi de complicaţii intracraniene (EL=Clasa a III-a) (Teasdale şi colab., 1999; Stein şi Spettell, 1995; Gomez şi colab., 1996).
Nu există un consens privind cât timp trebuie să dureze o pierdere a stării de conştientă traumatica pentru a fi definita ca LCTU. Au fost propuse durate de 5, 10, 15-20 sau 30 minute (Rimei şi colab., 1981; Williams şi colab., 1990; Evans, 1992; Hahn şi McLone, 1993; Gomez şi colab., 1996; Jennett, 1996; Haydel şi colab., 2000; Ingebrigtsen şi colab., 2000). În mod similar, nu există o durata prestabilită a comei care să poată defini LCTU, şi astfel fiecare limită este în mod necesar arbitrara. Scopul Grupului de Lucru este acela de a armoniza acest ghid cu alte clasificări internaţionale (de ex. Comitetul pentru LCTU al Congresului American de Medicină Recuperatorie, 1993). Există unele studii care demonstrează că prognosticul nu este afectat negativ de prezenta unui scurt episod de pierdere a stării de conştientă. La copii, s-a arătat ca prognosticul este bun în 100% din cazurile în care episodul de pierdere a stării de conştientă a durat mai puţin de 15 minute (Hahn şi McLone, 1993) (dovada de clasa a II-a). Într-un alt studiu, durata episodului de pierdere a conştientei după LCTU nu s-a corelat cu numărul acuzelor subiective post-traumatice, cu performanţa neurocognitivă şi cu factorii de risc emoţionali preexistenţi (Ruff şi Jurica, 1999) (dovada de clasa a II-a). Jennett (1996) a afirmat că o durată a stării de alterare a conştientei mai mică de 15-30 minute poate fi considerată uşoară (dovada de clasa a IV-a).
Amnezia post-traumatică
Amnezia post-traumatică (anterogradă) reprezintă perioada în care pacientul nu este capabil să înregistreze amintiri în mod continuu (amnezie pentru evenimentele în desfăşurare) şi este adesea caracterizată prin confuzie (Levin şi colab., 1979; Tate şi colab., 2000). Trebuie făcută distincţia între amnezie şi dezorientare, deoarece cele două simptome nu dispar întotdeauna în acelaşi timp (Tate şi colab., 2000). Prognosticul LCTU şi reluarea activităţii profesionale depind într-o mai mare măsură de durata amneziei post-traumatice decât de scorul GCS la internare (dovada de clasa a III-a) (van der Naalt şi colab., 1999a). Dacă durata episodului de APT este mai mică de 24 de ore, prognosticul favorabil (măsurat prin Glasgow Outcome Scale) se întâlneşte la 100% din pacienţi (dovada de clasa a II-a) (van der Naalt şi colab., 1999). Amnezia retrogradă se referă la pierderea memoriei pentru perioada dinaintea traumatismului.
Recomandări: O durată a amneziei post-traumatice mai mică de 1 oră şi/sau o amnezie retrograda mai mică de 30 minute sunt compatibile cu LCTU şi se asociază cu un prognostic bun (recomandare de nivel B).
Factorii de risc
Au fost identificate o serie de simptome, semne şi factori de risc care se corelează cu un risc crescut de leziuni intracraniene (nivele de evidenta clasa II-III) (Masters şi colab., 1987; Chan şi colab., 1990; Arienta şi colab., 1997; Haydel şi colab., 2000).
Recomandări: Recunoaşterea acestor factori de risc este importantă; asemenea factori trebuie incluşi într-un sistem de clasificare pentru evaluarea suplimentară a riscului de complicaţii imediate (hematom extracerebral) (recomandare de nivel B). În plus, acesta permite evaluarea riscului de acuze pe termen lung.
Complicaţii
Anomaliile intracraniene
Variatele complicaţii ale LCTU (craniene, extracerebrale şi intracerebrale) pot fi clasificate în complicaţii care necesită (adesea) intervenţia neurochirurgicală (hematom extracerebral, fractură prin înfundare, extinderea liniei de fractură) şi în complicaţii care nu pot fi tratate neurochirurgical (zonele de contuzie, edemul cerebral, leziunea difuză, micile hemoragii, hemoragia subarahnoidiană posttraumatică, pneumocefalia) (Teasdale şi colab., 1990; Lloyd şi colab., 1997; Ingebrigtsen şi colab., 2000). Examinarea CT cerebrală este foarte sensibilă în detectarea hematomului extracerebral şi a altor anomalii intracraniene, deşi nu există nici o clasificare formala a LCTU bazata pe examenul CT cerebral, şi nici nu se cunosc sensibilitatea şi specificitatea şi variabilitatea inter-şi intraobservator a variatelor anomaliilor intracraniene observate la examenul CT cerebral. Procentul pacienţilor cu anomalii intracraniene variază în funcţie de definiţiile utilizate, criteriile de includere clinică şi metoda radiologică folosită (Stein şi Spettel, 1995; Cullota şi colab., 1996). Aceste anomalii variază între 3% şi 13% la pacienţii cu scor GCS la internare de 15 şi între 25% şi 37,5% la un pacient cu scor GCS la internare de 13 (Stein şi Ross, 1992; Culotta şi colab., 1996; Dunham şi colab., 1996, Stiell şi colab., 2001).
Recomandări: termenul de complicaţie intracraniană cuprinde toate anomaliile craniene, extracerebrale şi intracerebrale secundare traumatismului capului care sunt observate la examinarea CT cerebrală şi care sunt probabil rezultatul traumatismului cranian (recomandare de nivel C).
Această definiţie a complicaţiilor intracraniene afectează managementul pe termen scurt şi lung al pacienţilor şi face posibilă raportarea complicaţiilor pe termen scurt şi lung ale anomaliilor intracraniene prezente după LCTU. Rezultatele examinării CT cerebrale pot de asemenea prognoza şi absenţa progresiei tardive a bolii. Într-un studiu pe 2032 pacienţi, nu s-a observat nici o deteriorare neurologică şi nu s-a evidenţiat nici un hematom, atunci când examinarea CT cerebrală efectuată în primele 24 ore de la traumatism a fost în limite normale (nivel de evidenţă de clasa a II-a) (Dunham şi colab., 1996).
Recomandări: LCTU se poate solda cu o varietate de complicaţii (intra)craniene care se pot trata sau nu neurochirurgical. Examenul CT cerebral reprezintă "standardul de aur" pentru detectarea anomaliilor intracraniene şi reprezintă o metodă sigură pentru trierea pacienţilor care nu vor ramane internaţi (Livingston şi colab., 1991; Dunham şi colab., 1996) (recomandare de grad B).
Tabelul nr. 2

Factorii de risc pentru dezvoltarea complicaţiilor intracraniene după LCTU

Referinţe

Un istoric neclar sau ambiguu al traumatismului

Masters şi colab. (1987), Vos şi colab. (2000)

Amnezia posttraumatică continuă*

Haydel şi colab. (2000), Stiell şi colab. (2001)

Amnezie retrogradă cu durata peste 30 minute

Stiell şi colab. (2001)

Traumatism deasupra nivelului claviculelor, inclusiv semne clinice de fractură de craniu (fractura de bază de craniu sau fractură cu înfundare)

Feuerman şi colab. (1988), Haydel şi colab. (2000), Masters şi colab. (1987), Stiell şi colab. (2001), Teasdale şi colab. (1990)

Cefalee severă

Haydel şi colab. (2000)

Vărsături

Nee şi colab. (1999), Haydel şi colab. (2000), Stiell şi colab. (2001)

Deficite neurologice focale

Masters şi colab. (1987), Teasdale şi colab. (1990)

Crize epileptice

Masters şi colab. (1987)

Vârsta sub 2 ani

Masters şi colab. (1987), Levin şi colab. (1992b)

Vârsta peste 60 ani**

Gomez şi colab. (1996), Haydel şi colab. (2000), Stiell şi colab. (2001

Coagulopatii

Saab şi colab. (1996), Stein şi colab. (1992), Volans(1998)

Energie mare a impactului traumatic***

American College of Surgeons (1997), Bartlett şi colab. (1998), Stiell şi colab. (2001)

Intoxicaţia cu alcool/medicamente

Cardoso şi Galbraith (1985), Boyle şi colab. (1991), Kelly (1995)

*Amnezia post-traumatică persistentă poate fi interpretată ca o reacţie verbală de 4 la aprecierea scorului GCS şi astfel poate fi definită ca având scor GCS<15.

**Regula Canadiană de CT cerebral a descoperit că vârsta peste 65 ani poate fi un factor de risc (Stiell şi colab., 2001).

***Un accident (de vehicul) cu energie de impact mare este definit ca un accident produs la viteza iniţială >64 km/h, cu deformarea majoră a autovehiculului, cu intruziune în compartimentul pasagerilor >30 cm, timp de extragere din autovehicul >20 min, cădere >6 m, rostogolire, accidente auto-pietonale sau accidente de motocicletă produse la > 32 km/h sau cu separarea motociclistului de motocicletă [Ghidurile de Suport Vital Avansat ale Traumei - conform Comitetului de Traumatologie al Colegiului American de Chirurgie, 1997; Bartlett şi colab., 1998)

Intervenţia neurochirurgicală
Probabilitatea unei intervenţii neurochirurgicale după LCTU variază între 0,2 şi 3,1%. În diferite studii, intervenţia neurochirurgicală este definită drept craniotomie sau craniectomie exploratorii sau pentru evacuarea hematomului, cu elevarea fracturii craniene înfundate, monitorizarea presiunii intracraniene, intubaţia datorată leziunii cerebrale, tratament medical agresiv sau rămâne nespecificată (Stein şi Ross, 1992; Culotta şi colab., 1996; Gomez şi colab., 1996;Haydel şi colab., 2000; Stiell şi colab., 2001). Un hematom extradural sau epidural reprezintă acumularea de sânge între dură şi osul cranian, fiind adesea rezultatul rupturii arterei meningee medii în strânsa legătura cu o fractură a osului temporal sau cu alte localizări, ca rezultat al torsiunii vaselor durale sau al dezlipirii de tăblia osoasă - inclusiv în fosa posterioară (Frowein şi Firsching, 1990). Deşi asemenea hematoame sunt probabil prezente din momentul impactului şi se vizualizează pe examenul CT cerebral drept colecţii hematice, există adesea o întârziere (perioadă lucidă) între traumatism şi momentul în care hematomul extradural creşte în dimensiuni şi devine simptomatic (de obicei de până la 6 ore de la impact) (Knuckey şi colab., 1989; Smith şi Miller 1991). Cu cât este mai mic scorul GCS la internare, cu atât creşte riscul unui hematom extracerebral intracranian (Teasdale şi colab., 1990; Stein şi Spettell, 1995; Gomez şi colab., 1996). Frecvenţa hematomului extracerebral (extradural sau subdural) variază de la 1/31370 pacienţi conştienţi, fără istoric de pierdere de conştientă, până la 1/8 (12,7%) din pacienţii cu scor GCS de 13 la internare (Teasdale şi colab., 1990; Culott şi colab., 1996). O meta-analiză a 10 studii în care cel puţin 50% din pacienţi au efectuat examen CT cerebral a arătat o frecvenţa medie ponderata de 0,083% a hemoragiei intracraniene după LCTU [95% CI: 0,03-0,13%] (Hofman şi colab., 2000).
Mortalitatea după LCTU, după excluderea altor leziuni sistemice (multiple), este foarte redusă şi aproape exclusiv legată de un diagnostic tardiv sau ratat al deteriorării secundare unei hemoragii intracraniane (în mod specific un hematom extradural) (nivel de evidenţă clasa II-III) (Mendelow şi colab., 1979; Klauber şi colab.,1989; Shackford şi colab., 1992; Culotta şi colab., 1996; Dunham şi colab., 1996; Gomez şi colab., 1996; Jennett, 1996; Servadei şi colab., 2001; Stiell şi colab., 2001). Prognosticul unui hematom extradural este bun, mai ales dacă a fost detectat rapid la pacientul complet conştient şi dacă se intervine chirurgical cât mai rapid posibil pentru evacuarea lui (Paterniti şi colab., 1994; Servadei şi colab., 1995; Servadei, 1997). Totuşi, atunci când deteriorarea neurologică este rapidă sau când pacienţii sunt deja în comă, mortalitatea creşte net în raport cu intervalul de timp dintre deteriorare şi momentul intervenţiei neurochirurgicale (nivel de evidenţă clasa III) (Mendelow şi colab., 1979; Seeling şi colab., 1984; Servadei, 1997). Extinderea traiectului de fractură are o frecvenţă foarte mică, de 0,05%-0,6%. Apare cel mai frecvent la copii mai mici de 6 ani, atunci când se produce o ruptură a durei sub un traiect de fractură craniana, iar pulsaţiile sistolo-diastolice duc la lărgirea marginilor fracturii şi interpoziţia leptomeningelui sau a creierului în traiectul de fractură. Reprezintă o complicaţie pe termen lung, ce poate apare atunci când diagnosticul precoce şi intervenţia sunt amânate.
Recomandări: hemoragia extracerebrală (hematomul extradural) care poate fi tratată neurochirurgical reprezintă potenţial cea mai severă complicaţie după LCTU (recomandare de nivel B). Un hematom extradural poate fi uşor identificat prin examen CT cerebral, care trebuie efectuat în urgenta (recomandare de nivel B).
Recomandări: Scopul principal al managementului iniţial în LCTU este de a identifica pacienţii cu risc de a dezvolta anomalii intracraniene şi mai ales pe cei care pot necesita tratament neurochirurgical. Utilizarea unui algoritm de decizie clinica bazat pe factorii de risc poate facilita acest proces (recomandare de nivel B) (vezi figura 1).
Crizele epileptice
Pacienţii cu LCTU au un risc doar uşor crescut de a dezvolta crize epileptice posttraumatice, incluzând crizele posttraumatice precoce (crize ce apar în prima săptămână) (Schiehout şi Roberts, 1997; Annegers şi colab., 1998). Tratamentul antiepileptic profilactic nu este recomandat. O trecere în revista sistematica a studiilor randomizate controlate ce a inclus 2036 pacienţi a arătat că tratamentul antiepileptic profilactic nu scade mortalitatea, invaliditatea neurologică sau apariţia tardivă a crizelor (nivel de evidenţă de clasa I) (Schierhout şi Roberts, 1998). Dacă apar crize epileptice recurente, tratamentul este probabil necesar şi trebuie luata în considerare o explicaţie alternativa a acestor crize (hematomul tardiv, sindrom Wernicke-Korsakoff, sevraj la alcool sau tulburări electrolitice).
Recomandări: Nu există dovezi suficiente pentru necesitatea tratamentului antiepileptic profilactic după o criza ce apare precoce după LCTU (recomandare de nivel A).
Fractura de bază de craniu
Fractura de bază de craniu sau fractura osului temporal sau o fractura deschisa cresc riscul de scurgere a LCR şi de formare a unei fistule LCR (Dagi şi colab., 1983; Brodie, 1997; Brodie şi Thompson, 1997). Incidenţa raportata a fistulei LCR după o fractură de bază de craniu variază între 10% şi 20%, iar incidenţa meningitei bacteriene intre 2% până la 50% (Leech şi Paterson, 1973; Dagi şi colab., 1983; Helling şi colab., 1988; Marion, 1991; Brodie, 1997; Brodie şi Thompson, 1997). Rolul profilaxiei antibiotice în fracturile de bază de craniu sau fracturile deschise rămâne controversat; concluziile a două metaanalize recente ce au evaluat rolul profilaxiei antibiotice au produs rezultate contradictorii (Demetriades şi colab., 1992; Brodie, 1997; Villalobos şi colab., 1998).
Recomandări: nu există dovezi suficiente care să recomande folosirea profilaxiei antibiotice a meningitei la pacienţii cu semne clinice de fractură de baza de craniu. Este necesară studierea problemei utilizării profilaxiei antibiotice pentru fistula LCR posttraumatica (recomandare de nivel C) (Grupul de Lucru al Societăţii Britanice de Chimioterapie Antimicrobiana, 1994).
Pacienţii sub tratament anticoagulant
Recomandări: toţi pacienţii cu traumatism cranian trebuie întrebaţi dacă folosesc tratament anticoagulant (recomandare de nivel C). Toţi pacienţii cu traumatism cerebral aflaţi sub tratament anticoagulant necesita verificarea valorii INR şi revizuirea indicaţiei de anticoagulare (recomandare de nivel C). Aceşti pacienţi trebuiesc internaţi şi ţinuţi sub supraveghere neurologica (recomandare de nivel C) (Saab şi colab., 1996).Dacă examenul CT cerebral arată un hematom intracranian, valoarea INR trebuie corectata imediat. (Supra-)anticoagularea se corectează cel mai bine cu plasmă proaspătă congelată şi vitamină K. Dacă sunt prezente tulburări spontane de coagulare sau leziuni hemoragice suplimentare, trebuie consultat un specialist în probleme de coagulare (recomandare de nivel C).
Figura 1. Algoritm de decizie pentru managementul iniţial al pacienţilor cu LCTU (modificat după ghidurile olandez şi scandinav) (Ingebhgtsen şi colab., 2000; Twijnstra şi colab., 2001). GCS-Scala de Comă Glasgow; LOC-pierderea stării de conştientă; PTA-amnezie posttraumatică; IRM-imagistică prin rezonanţă magnetică; CT-tomografia computerizată. *Factorii de risc sunt prezentaţi în tabelul 2. **dacă disponibilitatea examenului CT cerebral este limitată, se poate efectua radiografie de craniu convenţională, însă sensibilitatea şi specificitatea ei în detectarea anomaliilor intracraniene este scăzută.
Investigaţii auxiliare
Radiografia de craniu vs. CT cerebral
Valoarea diagnostică a radiografiei de craniu simple reprezintă un subiect de dezbatere. Deoarece studii mai vechi au arătat că prezenţa unei fracturi craniene pe radiografia simplă creste riscul de hemoragie intracraniană, radiografia de craniu a fost folosită ca principala metodă de triere a pacienţilor pe care s-au bazat deciziile de management clinic (nivel de evidenţă clasa III) (Mendelow şi colab., 1983; Teasdale şi colab., 1990; Masters şi colab., 1987; Nee şi colab., 1990). Totuşi, studii recente care au comparat radiografia de craniu şi CT cerebrală au arătat că prezenta fracturii craniene pe radiografie are o sensibilitate şi o specificitate reduse în evaluarea prezentei hemoragiei intracraniene (Borczuk, 1995). O meta-analiză a confirmat faptul că radiografia de craniu are putina valoare în bilanţul iniţial al LCTU (nivel de evidenţă clasa I) (Hofmann şi colab., 2000). Pe baza studiilor în care cel puţin 50% din pacienţi au efectuat CT cerebral, sensibilitatea estimata a semnelor radiologice de fractura craniana în diagnosticul de hemoragie intracraniană a fost de numai 0,38, cu o specificitate corespunzătoare de 0,95 (Hofmann şi colab., 2000).
Recomandări: Radiografia de craniu are valoare insuficientă pentru detectarea anomaliilor intracraniene la pacienţii cu LCTU (recomandare de Grad A).
Tomografia computerizată
Două studii prospective mari au investigat rezultatele utilizării examenului CT cerebral în evaluarea necesităţii intervenţiei neurochirurgicale sau în evaluarea leziunilor cerebrale importante clinic, după LCTU (Haydel şi colab., 2000; Stiell şi colab., 2001). Un studiu prospectiv efectuat pe 1429 pacienţi cu traumatism cranian minor (definit în acest studiu prin pierderea stării de conştientă şi un scor GCS la internare de 15) a arătat ca, în urma analizei statistice H2 şi a determinării raporturilor de probabilitate pentru fiecare, s-au identificat şapte factori predictivi (cefalee, vomă, crize epileptice, amnezie posttraumatică, traumatism deasupra nivelului claviculei, intoxicaţii alcoolice sau medicamentoase acute şi vârsta peste 60 ani). Acest model a demonstrat o sensibilitate de 100% (95% CI:95-100%) pentru prezenţa complicaţiilor intracraniene. Aplicarea acestor criterii ar fi rezultat într-o folosire a examenului CT cerebral la 78% din pacienţi, reducând astfel nevoia de examinare prin CT cerebral la 22% din pacienţi (Haydel şi colab., 2000). Studiul Canadian de cohortă prospectiv a evaluat 3121 de pacienţi, din care 250 (8%) au avut leziuni cerebrale importante clinic şi 31 pacienţi (1%) au necesitat intervenţie neurochirurgicală. Au fost identificaţi cinci factori de risc înalt, cu sensibilitate de 100% (95% CI: 92-100%), care au valoare predictiva asupra necesităţii intervenţiei neurochirurgicale (lipsa atingerii unui scor GCS de 15 în primele 2 ore, suspiciunea de fractură de craniu deschisă, orice semne de fractură de bază de craniu, mai mult de două episoade de vomă, şi vârsta peste 65 ani) (Stiell şi colab., 2001). Interesant, aceşti factori ar fi decis efectuarea de examen CT cerebral la 32% din pacienţi. În plus, au fost identificaţi alţi doi factori de risc cu valoare medie (amnezie pentru o perioada dinaintea impactului > 30 minute, mecanism periculos al traumatismului), care au avut o sensibilitate de 98,4% (95% CI: 96-99%) şi o specificitate de 49,6% pentru predicţia unei leziuni cerebrale clinic importante. Folosirea suplimentară a acestor doi factori de risc ar fi dus la creşterea utilizării examenului CT cerebral la 54% pacienţi. Amândouă studiile au stabilit că utilizarea examenului CT cerebral în LCTU se poate limita, în condiţii de siguranţa, la pacienţii care prezintă anumite semne clinice (Haydel şi colab., 2000; Stiell şi colab., 2001).
Recomandări: Examenul CT cerebral reprezintă „standardul de aur" pentru detecţia anomaliilor ameninţătoare de viaţă (şi a altor anomalii intracraniene) după LCTU şi este recomandat pacienţilor cu pierdere de conştientă documentata şi/sau amnezie posttraumatică; el este considerat obligatoriu pentru toţi pacienţii cu anumite trăsături clinice (scor GCS=13-14, factori de risc prezenţi) (recomandare de grad B).
IRM
IRM cerebrală nu este folosită de rutină la pacientul cu LCT, deşi în faza acuta (în primele 3 zile) este mult mai sensibilă decât CT cerebral în descoperirea anomaliilor intracraniene (Wilson şi colab., 1988; Yokota şi colab., 1991; Levin şi colab., 1992a; van der Naalt şi colab., 1999b). Secvenţele de difuzie (DWI) pot evidenţia anomalii care nu sunt detectate de IRM convenţional (Wieshmann şi colab., 1999; Rugg-Gunn şi colab., 2001). Relaţia între anomaliile intracraniene observate la IRM şi evoluţia pacientului nu este în întregime clară şi este nevoie de studii suplimentare (Voller şi colab., 2001). Când au fost comparate rezultatele IRM efectuate precoce (în primele 21 zile de la traumatism) şi tardiv (între 5-18 luni de la traumatism) la pacienţi cu LCT uşoară, moderată sau severă, scorurile evoluţiei neuropsihologice a pacienţilor s-au corelat doar cu rezultatele IRM tardive (Wilson şi colab., 1988).
Recomandare: IRM poate fi utilă pentru detectarea anomaliilor cerebrale structurale la pacienţii fără anomalii la examinarea CT cerebrală, în special la cei cu simptomatologie persistentă timp îndelungat (recomandare de grad B).
PET şi SPECT
Folosirea tomografiei cu emisie de pozitroni (PET) şi a tomografiei computerizate cu emisie de foton unic (SPECT) cu hexa-metilpropilenaminooxim-Tehneţiu99m pot arăta anomalii în stadiile acute şi cronice ale unui traumatism cerebral, la pacienţi la care examenele CT şi IRM cerebrale şi examenul clinic nu evidenţiază leziuni (Ichise şi colab., 1994; Jacobs şi colab., 1994; Ruff şi colab., 1994). Un examen SPECT normal în primele 1-4 săptămâni de la o LCT minora sau moderată prevede un prognostic bun după 1 an, cu o valoare predictivă negativă de 97% (Jacobs şi colab., 1994). Specificitatea anomaliilor cerebrale a fost însă pusă sub semnul întrebării (Alexander,1998). Un aspect asemănător de hipometabolism la nivelul cortexului fronto-polar şi temporal lateral şi în ganglionii bazali a fost raportat la pacienţi cu depresie dar fără traumatism (Dolan şi colab., 1994; Mayberg, 1994).
Recomandare: Nu se poate da nici o recomandare de folosire a PET sau SPECT cerebrale în faza iniţială de după o LCTU.
Markeri biochimici ai LCT
După o LCT pot fi eliberate în circulaţie proteine specifice cerebrale cum ar fi S100B şi enolaza specific-neuronala. Nivelele serice ale S100B sunt mai mari la pacienţii cu patologie intracraniană şi se corelează cu evoluţia clinică şi cu severitatea leziunilor cerebrale primare şi secundare (nivel de evidenţă II) (Raabe şi colab., 1999; Romnerşi colab., 2000). Nivelele serice nedetectabile de S100B au valoare predictiva pentru un aspect normal al examinării CT; astfel S100B poate fi folosita pentru selecţia pacienţilor ce vor efectua CT cerebral după LCTU (nivel de evidenţă de clasa I) (Romner şi colab., 2000). Totuşi, aceste rezultate trebuie confirmate în studii prospective mari. În viitor, aceşti markeri pot fi importanţi în context medico-legal, pentru a dovedi ca simptomele şi semnele acute şi/sau invaliditatea pe termen lung sau afectarea neuropsihologică după LCTU reprezintă întradevăr consecinţa lezării structurale a creierului sau se datorează stressului psihologic provocat de eveniment, intoxicaţiei etilice, bolilor preexistente, leziunilor sistemice sau altor cauze (Romner şi colab., 2000).
Recomandare: Studiul markerilor biochimici ai LCTU este de interes considerabil (în special valoarea predictiva negativă a concentraţiei lor serice normale pentru absenta anomaliilor intracraniene), însă în prezent nu se poate face nici o recomandare şi există nevoie de studii suplimentare (recomandare de grad B).
Managementul iniţial al pacientului
Conform ghidurilor de Suport Avansat al Vieţii în Traumatisme (Advanced Trauma Life Support) emise de Comitetul de Traumatologie al Colegiului American de Chirurgie, orice pacient cu traumatism cranian trebuie evaluat chirurgical (nivel de evidenţă de clasa III). Triajul corect presupune evaluarea căilor aeriene, respiraţiei şi circulaţiei şi de asemenea evaluarea stării coloanei cervicale. Examenul neurologic este obligatoriu şi trebuie să cuprindă evaluarea stării de conştientă, prezenţa amneziei anterograde sau retrograde şi/sau a dezorientării, evaluarea funcţiilor cerebrale superioare, prezenţa deficitelor neurologice focale (răspunsuri motorii sau reflexe asimetrice, pareza unilaterala sau deficit de nervi cranieni), reflexele pupilare, tensiunea arterială şi pulsul (Valadka şi Narayan, 1996; Ingebrigtsen şi colab., 2000; Tate şi colab., 2000).în plus, trebuiesc căutate activ semne de suferinţa de lob frontal, semne cerebeloase şi tulburări de sensibilitate.
Recomandare: Toţi pacienţii cu LCT trebuie să fie examinaţi neurologic, pe lângă examinarea chirurgicala. În plus, obţinerea unei anamneze detaliate (inclusiv a medicaţiei), de preferat de la un martor al accidentului sau de la personalul care a acordat primul ajutor în afara spitalului este foarte importanta în evaluarea circumstanţelor producerii accidentului şi a duratei pierderii stării de conştientă şi a amneziei (recomandare de grad C). Principala problemă în practica medicală curentă o reprezintă răspunsul la întrebarea dacă pacienţii trebuie internaţi de rutină, fără să efectueze neapărat examen CT cerebral sau dacă pacienţii trebuie internaţi selectiv dar să efectueze CT cerebral. Pacienţii cu LCTU din categoria 2 şi 3 trebuie evaluaţi cu examen CT. (nivel de evidenţă de clasa a III-a) (Teasdale şi colab., 1990; Shackford şi colab., 1992; Stein şi Ross, 1992). Figura 1 prezintă un algoritm de management iniţial al pacienţilor.
Recomandări: Spitalele trebuie să pregătească un protocol de resuscitare şi triaj al pacienţilor cu LCTU (recomandare de grad C). Pacienţii aflaţi în categoria 2 şi 3 din clasificarea LCT trebuie internaţi într-un centru de neurotraumatologie. Toţi copii cu LCTU trebuie examinaţi de un pediatru sau de un neurolog pediatru (recomandare de grad C). Examenul CT cerebral este recomandat pentru pacienţii din categoria 1 şi este obligatoriu pentru toţi pacienţii din categoria 2 sau 3 (a se vedea fig. 1) (recomandare de grad B). [Dacă CT nu este disponibil, se poate efectua radiografie de craniu convenţională, dar sensibilitatea şi specificitatea acesteia pentru anomalii intracraniene este scăzută.] Dacă examenul CT cerebral este în limite normale, pacienţii adulţi din categoria 1 pot fi externaţi. Pacientul şi membrii familiei trebuie să fie avertizaţi asupra semnalelor de alarmă ce pot indica eventuale leziuni cerebrale. Complianţa este mult mai bună dacă se dau instrucţiuni atât în scris cât şi verbal (nivel de evidenţă de clasa III) (de Louw şi colab., 1994; Valadka şi Narayan, 1996; Ingebrigtsen şi colab., 2000).Examenul CT cerebral poate fi repetat dacă prima examinare a arătat anomalii sau dacă pacientul are factori de risc pentru complicaţii ulterioare (tabelul 2) (recomandare de grad C).
Supravegherea clinică
O altă problemă discutată o reprezintă necesitatea şi durata supravegherii neurologice a pacientului după o LCTU. Pacienţii din categoria 1 pot fi externaţi cu instrucţiuni de avertizare pentru traumatism cranian, dacă examenul CT este normal (apendix publicat pe pagina web a E.F.N.S.: http://wwv.efns.org) (Waren şi Kissoon, 1989; Ward şi colab., 1992, Valadka şi Narayan, 1996). Pacienţii din categoriile 2 şi 3 trebuie de preferinţa să fie internaţi pentru supraveghere, deşi aceasta necesitate este discutabila pentru unii pacienţii din categoria 2 (de ex. cu vârsta peste 60 ani, fără tratament anticoagulant). Ghidurile scandinave recomandă o perioadă de supraveghere de minim 12 ore, în timp ce alte ghiduri recomandă o perioadă de 24 ore sau chiar mai mare (Masters şi colab., 1987; Bartlett şi colab., 1998; Academia Americana de Pediatrie, 1999; Ingebrigtsen şi colab., 2000; Twijnstra şi colab., 2001). Scopul principal al perioadei de observaţie clinica constă în identificarea precoce a semnelor de hematom extradural sau subdural sau a edemului cerebral difuz. Un obiectiv secundar este acela de a determina durata amneziei posttraumatice. Un hematom extradural se dezvoltă de obicei în 6 ore de la traumatism şi astfel examenul CT cerebral iniţial poate fi fals negativ dacă este efectuat foarte devreme (în prima oră) (Frowein şi colab.,1989; Smith şi Miller, 1991; Servadei şi colab., 1995). Examinarea neurologica repetata (a se vedea mai sus) este deci obligatorie pentru detecţia în timp util a deteriorării clinice sau a altor deficite neurologice (deficite senzoriale, semne de lob frontal, semne cerebeloase, etc).
Recomandare: Examenul neurologic trebuie efectuat repetat, cu o frecvenţă ce depinde de starea clinică a pacientului şi de prezenţa anomaliilor CT. De exemplu, pacientul trebuie examinat la fiecare 15-30 minute şi, dacă nu apar nici o complicaţie sau deteriorare, la fiecare 1-2 ore. Folosirea unei liste de semne neurologice este utilă în documentarea stării neurologice a pacientului şi a evoluţiei acesteia. Dacă apare o deteriorare, cauzele intracraniene posibile trebuie evaluate prin examen CT cerebral (repetat) (recomandare de grad C).
Repaosul la pat
Nu există studii clinice randomizate care să evalueze valoarea şi durata repaosului la pat sau durata concediului medical după o LCTU. O evaluare a practicii din diferite spitale europene a arătat diferenţe majore privind recomandarea de repaos la pat şi durata acestuia, supravegherea la domiciliu, concediul medical şi controalele ulterioare (de Kruijk şi colab., 2001). Un studiu în care pacienţii au fost randomizaţi pentru repaos complet la pat (6 zile) faţă de lipsa repaosului la pat nu a arătat nici o eficacitate terapeutica în privinţa reducerii numărului de acuze posttraumatice şi asupra calităţii vieţii la 6 luni de la traumatism (de Kruijk şi colab., 2001). Reînceperea gradată a activităţilor după externare şi controlul ulterior pot influenţa pozitiv procesul de recuperare (nivel de evidenţă de clasa IV) (Alexander, 1995; Kibby şi Long, 1997; Ingebrigtsen şi colab., 1998).
Recomandare: Nu se pot da recomandări cu privire la necesitatea şi durata perioadei de repaos la pat. Reluarea gradată a activităţilor (inclusiv reîntoarcerea la serviciu) este probabil cea mai bună strategie (recomandare de grad B).
Urmărirea pacienţilor
S-a demonstrat că evaluarea de specialitate în regim de vizite ambulatorii regulate scade eficient morbiditatea socială şi severitatea simptomelor după LCTU (Wade şi colab., 1998). Un studiu randomizat controlat mare a arătat că pacienţii cu amnezie posttraumatică mai scurtă de 7 zile şi care au primit o intervenţie de specialitate au prezentat semnificativ mai putina invalidare sociala şi mai puţine simptome posttraumatice la 6 luni de la traumatism decât cei care nu au fost supuşi acestui protocol (Wade şi colab., 1998) (nivel de evidenţă de clasa II).
Recomandare: Se recomandă ca toţi pacienţii cu LCTU din categoria 3 care au fost internaţi în spital să fie evaluaţi ulterior în regim ambulator cel puţin 1 dată, la aproximativ 1-2 săptămâni de la externare (recomandare de grad C) (Wade şi colab., 1998). Pacienţii care sunt externaţi imediat, cu instrucţiuni de avertizare pentru traumatismul cranian, trebuie îşi contacteze medicul de familie. Acesta trebuie să îndrume pacientul spre medicul neurolog dacă simptomele persistă (recomandare de grad C). Majoritatea pacienţilor îşi reiau activitatea în ciuda prezenţei unor simptome (van der Naalt şi colab., 1999a). Simptomele tipice posttraumatice constau în cefalee, ameţeală, oboseală, iritabilitate, anxietate, insomnie, fotofobie, fonofobie, tulburări de memorie şi de concentrare (Dikmen şi colab., 1986; Evans, 1992; Binder, 1997). Aceste simptome apar de obicei în primele 6-12 săptămâni de la traumatism şi tind să dispară la 6 luni; totuşi, pentru 7-8% dintre pacienţi simptomele posttraumatice devin cronice (Fenton şi colab., 1993; Bohnen şi colab., 1994; Dikmen şi colab., 1994, 1995; Binder, 1997). Aceşti pacienţi se adresează neurologului pentru reevaluări succesive din cauza prezenţei şi persistenţei simptomatologiei posttraumatice ce constă în cefalee, ameţeală, scăderea capacităţii de concentrare şi tulburări de memorie.
Recomandare: Pentru pacienţii cu simptome persistente, examinarea neuropsihologică este utilă după 6 luni pentru a determina dacă aceste simptome sunt de natură organică sau reprezintă consecinţa unei personalităţi premorbide, a anxietăţii, a stressului psihologic reactiv la eveniment, a altor tulburări preexistente sau a altor cauze (recomandare de grad C) (Alexander, 1995).
Concluzii
Aceste ghiduri propun o folosire extensivă a examenului CT cerebral. În plus, folosirea unei reguli clinice de efectuare a CT şi internare în spital după LCTU poate creşte utilizarea CT cerebral, comparativ cu alte protocoale existente. În prezent nu există consens în literatura dacă pacienţii cu LCTU trebuie internaţi selectiv în spital dar supuşi examenului CT cerebral, sau dacă toţi pacienţii trebuie internaţi şi doar un număr limitat dintre ei să fie examinaţi prin CT (Stiell şi colab., 2001; Twijnstra şi colab., 2001). O strategie care utilizează examenul CT cerebral pentru toţi pacienţii cu LCTU, indiferent de semnele clinice, nu este probabil cost-eficientă. Factorii de risc consacraţi ai sechelelor intracraniene se bazează predominant pe studii retrospective, care nu au folosit întotdeauna examenul CT cerebral ca „standard de aur". Astfel, valoarea factorilor clinici de risc ca predictori ai sechelelor precoce şi tardive (simptome, tulburări neuropsihologice) trebuie validata prin studii europene prospective. De asemenea, trebuie evaluat dacă este posibil ca, prin folosirea unei reguli de predicţie clinică, să se reducă utilizarea examinării CT cerebrale, fără ca evoluţia clinică a pacienţilor să fie afectată negativ. Dacă aceasta abordare este posibilă, va creşte eficacitatea investigaţiilor din punct de vedere al timpului şi costului. În studiile viitoare, prognosticul pacientului va trebui să includă nevoia de intervenţie neurochirurgicală, anomaliile CT şi evoluţia clinică pe termen lung (6 luni -1 an), măsurata prin scale neuropsihologice şi/sau scale neurologice şi de apreciere a calităţii vieţii.
Examinarea prin tomografie computerizată este metoda imagistică preferată pentru LCTU, deşi examinarea IRM este mai sensibilă. Odată cu creşterea disponibilităţii IRM, această metodă poate avea un rol mai mare în detectarea anomaliilor intracraniene mai subtile ale pacienţilor cu LCTU (Haydel şi colab., 2000; Voller şi colab., 2001). În final, este de interes explorarea în continuare a utilităţii markerilor biochimici ca indicatori ai leziunii cerebrale după LCTU.
Referinţe bibliografice
Alexander MP (1995). Mild traumatic brain injury: pathophysiology,natural history, and clinical management.Neurology 45:1253-1260.
Alexander MP (1998). In the pursuit of proof of brain damage after whiplash injury. Neurology 51:336-340.
American Academy of Pediatrics (1999). The management ofminor closed head injury in children. Committee on Quality Improvement, American Academy of Pediatrics. Commissionon Clinical Policies and Research, American Academyof Family Physicians. Pediatrics 104:1407-1415.American College of Surgeons Committee on Trauma (1997).Advanced Trauma Life Support for Doctors 6th edn.pp. 1-444.
Annegers JF, Hauser WA, Coan SP, Rocca WA (1998). Apopulation-based study of seizures after traumatic braininjuries. N Engl J Med 338:20-24.Arienta C, Caroli M, Balbi S (1997). Management of headinjuredpatients in the emergency department: a practicalprotocol. Surg Neurol 48:213-219.
Bartlett J, Kett-White R, Mendelow AD et al. (1998).Recommendations from the Society of British NeurologicalSurgeons. Br J Neurosurg 12:349-352.
Bayston R, de Louvois J, Brown EM et al. (2000). Use of antibiotics in penetrating craniocerebral injuries. 'Infectionin Neurosurgery' Working Party of British Society forAntimicrobial Chemotherapy. Lancet 355:1813-1817.
Binder LM (1997). A review of mild head trauma. Part II: clinical implications. J Clin Exp Neuropsychol 19:432-457.
Birbamer G, Gerstenbrand F, Aichner F et al. (1994).lmaging of inner cerebral trauma. Acta Neurol (Napoli)16:114-120.
Bohnen N, Van Zutphen W, Twijnstra A et al. (1994). Late aut come of mild head injury: results from a controlled postal survey. Brain Inj 8:701-708.
Borczuk P (1995). Predictors of intracranial injury in patientswith mild head trauma. Ann Emerg Med 25:731-736.
Boyle MJ, Vella L, Moloney E (1991). Role of drugs andalcohol in patients with head injury. J Royal Soc Med84:608-610.
Brodie HA (1997). Prophylactic antibiotics for posttraumaticcerebrospinal fluid fistulae. A meta-analysis. Arch OtolaryngoIHead Neck Surg 123:749-752.
Brodie HA, Thompson TC (1997). Management of complicationsfrom 820 temporal bone fractures. Am J Otol18:188-197.
Bullock R, Chesnut RM, Clifton G et al. (1996). Guidelines for the management of severe head injury. Brain TraumaFoundation. Eur J Emerg Med 3:109-127.
Cardoso ER, Galbraith S (1985). Posttraumatic hydrocephalus-a retrospective review. Surg Neurol 23:261-264.
Chan KH, Yue CP, Mann KS (1990). The risk of intracranialcomplications in pediatric head injury. Results of multivariate analysis. Childs Nerv Syst 6:27-29.
Culotta VP, Sementilli ME, Gerold K, Watts CC (1996). Clinicopathological heterogeneity in the classification ofmild head injury. Neurosurgery 38:245-250.
Dagi TF, Meyer FB, Poletti CA (1983). The incidence andprevention of meningitis after basilar skull fracture. Am JEmerg Med 1:295-298.
Demetriades D, Charalambides D, Lakhoo M, PantanowitzD (1992). Role of prophylactic antibiotics în open andbasilar fractures of the skull: a randomized study. Injury23:377-380.
Denny-Brown D, Russell WR (1941). Experimental cerebralconcussion. Brain 64:93-163.
Dikmen SS, McLean A, Temkin N (1986). Neuropsychologicaland psychosocial consequences of minor head injury.J Neural Neurosurg Psychiatry 49:1227-1232.
Dikmen SS, Temkin NR, Machamer JE et al. (1994). Employment following traumatic head injuries. Arch Neuro 151:177-186.
Dikmen SS, Ross BL, Machamer JE, Temkin NR (1995). One year psychosocial outcome in head injury. J IntNeuropsychol Soc 1:67-77.
Dolan RJ, Bench CJ, Brown RG, Scott LC, Frackowiak RS(1994). Neuropsychological dysfunction în depression: therelationship to regional cerebral blood flow. Psychol Med24:849-857.216 P. E. Vos et al.a 2002 EFNS European Journal of Neurology 9, 207-219
Dunham CM, Coates S, Cooper C (1996). Compelling evidence for discretionary brain computed tomographic imaging in those patients with mild cognitive impairmentafter blunt trauma. J Trauma 41:679-686.
Durham SR, Clancy RR, Leuthardt E et al. (2000). CHOPinfant coma scale ('Infant Face Scale'): a novel coma scalefor children less than two years of age. J Neurotraumai 7:729-737.
Evans RW (1992). The postconcussion syndrome and thesequelae of mild head injury. Neural Clin 10:815-847.
Fenton G, McClelland R, Montgomery A, MacFlynn G,Rutherford W (1993). The post concussional syndrome:social antecedents and psychological sequelae. Br J Psychiatryi 62:493-497.
Feuerman T, Wackym PA, Gade GF, Becker DP (1988).Value of skull radiography, head computed tomographicscanning, and admission for observation in cases of minorhead injury. Neurosurgery 22:449-453.
Frowein RA, Firsching R (1990). Classification of head injury. In: Brackman R, ed. Handbook of Clinical Neurology.Elsevier Science Publishers, pp. 101-122.
Frowein RA, Schiltz F, Stammler U (1989). Early posttraumatic intracranial hematoma. Neurosurg Rev 12:184-187.
Gennarelli TA (1983). Head injury în man and experimental animals: clinical aspects. Acta Neurochir Suppl (Wien) 32:1-13.
Gennarelli TA, Thibault LE, Adams JH et al. (1982). Diffuse axonal injury and traumatic coma in the primate. AnnNeurol 12:564-574.
Gerstenbrand F (1977). The symptomatology of the apallicsyndrome. In: Dalie Ore G, Gerstenbrand F, Lucking CH, Peters G, Peters WH, eds. The Apallic Syndrome. Springer-Verlag, Berlin, pp. 14-21.
Gerstenbrand F, Lucking CH (1970). Acute traumatic brainstem lesions. Arch Psychiatrie Nervenkrankheit 213:264-281.
Gerstenbrand F, Stepan CH (2001). Mild traumatic braininjury. Brain Inj 15:95-97.
Gomez PA, Lobato RD, Ortega JM, De La Cruz J (1996). Mild head injury: differences in prognosis among patientswith a Glasgow Coma Scale score of 13-15 and analysisof factors associated with abnormal CTfindings. Br JNeurosurg 10:453-460.
Grcevic N (1988). The concept of inner cerebral trauma.Scand J Rehabil Med Suppl 17:25-31.
Hahn YS, McLone DG (1993). Risk factors in the outcome ofchildren with minor head injury. Pediatr Neurosurg 19:135-142.
Haydel MJ, Preston CA, Mills TJ et al. (2000). Indications forcomputed tomography in patients with minor head injury [see comments]. N Engl J Med 343:100-105.
Helling TS, Evans LL, Fowler DL, Hays LV, Kennedy FR(1988). Infectious complications in patients with severe headinjury. J Trauma 28:1575-1577.
Hofman PA, Nelemans P, Kemerink GJ, Wilmink JT(2000). Value of radiological diagnosis of skull fracture in the management of mild head injury: meta-analysis. J NeurolNeurosurg Psychiatry 68:416-422.
Houlbourn AHS (1943). Mechanics of head injuries. Lanceti:438-441.
Hsiang JN, Yeung T, Yu AL, Poon WS (1997). High-risk mildhead injury [see comments]. J Neurosurg 87:234-238.
Hughes RA, Barnes MP, Baron JC, Brainin M (2001).Guidance for the preparation of neurological managementguidelines by EFNS scientific task forces. Eur J Neurol8:549-550.
Ichise M, Chung DG, Wang P et al. (1994). Technetium-99m-HMPAO SPECT, CT and MRI in the evaluation ofpatients with chronic traumatic brain injury: a correlationwith neuropsychological performance. J Nuci Med 35:217-226.
Ingebrigtsen T, Romner B, Kock-Jensen C (2000). Scandinavianguidelines for iniţial management of minimal, mild,and moderate head injuries. The Scandinavian NeurotraumaCommittee. J Trauma 48:760-766.
Ingebrigtsen T, Waterloo K, Marup Jensen S, Attner E,Romner B (1998). Quantification of post-concussion symptoms3 months after minor head injury în 100 consecutivepatients. J Neurol 245:609-612.
Jacobs A, Put E, Ingels M, Bossuyt A (1994). Prospectiveevaluation of technetium-99m-HMPAO SPECTin mild and moderate traumatic brain injury. J Nuci Med 35:942-947.
Jennett B (1996). Epidemiology of head injury. J NeurolNeurosurg Psychiatry 60:362-369.
Kelly DF (1995). Alcohol and head injury: an issue revisited.J Neurotrauma 12:883-890.
Kibby MY, Long CJ (1997). Effective treatment of minorhead injury and understanding its neurological consequences.AppI Neuropsychol 4:34-42.
Klauber MR, Marshall LF, Luerssen TG et al. (1989).Determinants of head injury mortality: importance of thelow risk patient [see comments]. Neurosurgery 24:31-36.
Knuckey NW, Gelbard S, Epstein MH (1989). The management of 'asymptomatic' epidural hematomas. A prospectivestudy. J Neurosurg 70:392-396.
Kraus JF, McArthur DL, Silverman TA, Jayaraman M(1996). Epidemiology of brain injury. Neurotrauma:McGraw-Hill, New York, pp. 13-30.
de Kruijk JR (2001). Effectiveness of bed rest after mildtraumatic brain injury. Mild traumatic brain injury: interventionand prognosis. Thesis: Maastricht, pp. 103-119.
de Kruijk JR, Twijnstra A, Meerhoff S, Leffers P (2001).Management of mild traumatic brain injury: lack ofconsensus în Europe. Brain Inj 15:117-123.
Leech PJ, Paterson A (1973). Conservative and operativemanagement for cerebrospinal-fluid leakage after closedhead injury. Lancet 1:1013-1016.
Levin HS, O'Donnell VM, Grossman RG (1979). TheGalveston orientation and amnesia test. A practical scaleto assess cognition after head injury. J Nerv MentDisi 67:675-684.
Levin HS, Williams DH, Eisenberg HM, HighWMJr, GuintoFC Jr (1992a). Serial MRI and neurobehavioural findingsafter mild to moderate closed head injury. J NeurolNeurosurg Psychiatry 55:255-262.
Levin HS, Aldrich EF, Saydjari C et al. (1992b). Severe headinjury in children: experience of the Traumatic Coma DataBank. Neurosurgery 31:435-443.
Livingston DH, Loder PA, Koziol J, Hunt CD (1991). The useof CTscanning to triage patients requiring admissionfollowing minimal head injury. J Trauma 31:483-487.
Lloyd DA, Carty H, Patterson M, Butcher CK, Roe D(1997). Predictive value of skull radiography for intracranialinjury in children with blunt head injury. Lancet349:821-824.
de Louw A, Twijnstra A, Leffers P (1994). Lack of uniformity and low compliance concerning wake-up advice followinghead trauma. Ned Tijdschr Geneeskd 138:2197-2199. Guideline on mild traumatic brain injury 217a 2002 EFNS European Journal of Neurology 9, 207-219
Maas Al, Dearden M, Teasdale GM et al. (1997). EBIC guidelines for management of severe head injury in adults. European Brain Injury Consortium. Acta Neurochir (Wien)139:286-294.
Marion DW (1991). Complications of head injury and theirtherapy. Neurosurg Clin N Am 2:411-424.
Masters SJ, McCIean PM, Arcarese JS et al. (1987). Skullx-ray examinations after head trauma. Recommendationsby a multidisciplinary panel and validation study. N Engl JMed 316: 84-91.
Mayberg HS (1994). Frontal lobe dysfunction în secondarydepression. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 6:428-442.
Meerhoff SR, de Kruijk JR, Rutten J, Leffers P, Twijnstra A(2000). De incidentie van traumatisch schedel-of hersenletselin het adherentie gebied van het AcademischZiekenhuis Maastricht in 1997. Ned Tijdschr Geneeskd144:1915-1918.
Mendelow AD, Karmi MZ, Paul KS, Fuller GA, GilIinghamFJ (1979). Extradural haematoma: effect of delayed treatment.Br Med J 1:1240-1242.
Mendelow AD, Teasdale GM, Jennett B et al. (1983). Risks ofintracranial haematoma in head injured adults. Br Med JClin Res Ed 287:1173-1176.
Mild Traumatic Brain Injury Committee (1993). Definitionof mild traumatic brain injury. J Head Trauma Rehabil8:86-87.
van der Naalt J, van Zomeren AH, Sluiter WJ, MinderhoudJM (1999a). One year outcome în mild to moderate headinjury: the predictive value of acute injury characteristicsrelated to complaints and return to work [In ProcessCitation]. J Neural Neurosurg Psychiatry 66:207-213.
van der Naalt J, Hew JM, van Zomeren AH, Sluiter WJ,Minderhoud JM (1999b). Computed tomography andmagnetic resonance imaging in mild to moderate headinjury: early and late imaging related to outcome. AnnNeurol 46:70-78.
Nee PA, Hadfield JM, Yates DW, Faragher EB (1999).Significance of vomiting after head injury. J Neural NeurosurgPsychiatry 66:470-473.
Paterniti S, Fiore P, Macri E et al. (1994). Extraduralhaematoma. Report of 37 consecutive cases with survival.Acta Neurochir (Wien) 131:207-210.
Popie IK, Stranjalis G, Nelson R (1993). Anticoagulant related intracranial haemorrhage [see comments]. Br J HospMed 49:428-429.
Pudenz RH, Shelden CH (1946). The lucite calvarium -amethod for direct observation of the brain. J Neurosurg3:487-505. Raabe A, Grolms C, Sorge O, Zimmeimann M, Seifert V(1999). Serum S-100B protein în severe head injury [seecomments]. Neurosurgery 45:477-483.
Reilly PL, Simpson DA, Sprod R, Thomas L (1988).Assessing the conscious level in infants and young children:a paediatric version of the Glasgow Coma Scale. ChildsNerv Syst 4:30-33.
Rimel RW, Giordani B, Barth JT, Boli TJ, Jane JA (1981).Disability caused by minor head injury. Neurosurgery9:221-228.
Romner B, Ingebrigtsen T, Kongstad P, Borgesen SE (2000).Traumatic brain damage: serum S-100 protein measurementsrelated to neuroradiological findings [in processcitation]. J Neurotrauma 17:641-647.
Ruff RM, Crouch JA, Troster Al et al. (1994). Selected casesof poor outcome following a minor brain trauma: comparingneuropsychological and positron emission tomographyassessment. Brain Inj 8:297-308.
Ruff RM, Jurica P (1999). In search of a unified definition formild traumatic brain injury. Brain Inj 13:943-952.
Rugg-Gunn FJ, Symms MR, Barker GJ, Greenwood R,Duncan JS (2001). Diffusion imaging shows abnormalitiesafter blunt head trauma when convenţional magneticresonance imaging is normal. J Neural Neurosurg Psychiatry70:530-533.
Saab M, Gray A, Hodgkinson D, Irfan M (1996). Warfarinand the apparent minor head injury. J Accid Emerg Med13:208-209.
Schierhout G, Roberts I (1997). The cochrane brain and spinalcord injury group [editorial]. J Neural Neurosurg Psychiatry63:1-3.
Schierhout G, Roberts I (1998). Prophylactic antiepilepticagents after head injury: a systematic review. J NeurolNeurosurg Psychiatry 64:108-112.
Seelig JM, Marshall LF, Toutant SM et al. (1984). Traumaticacute epidural hematoma: unrecognized high lethality incomatose patients. Neurosurgery 15:617-620.
Sellier K, Unterharnscheidt F (1963). Hefte zur Unfallheilkunde;Mechanik und Pathomorphologie der Hirnschadennach stumpfer gewalteinwirkung auf den schade 18-111.
Servadei F (1997). Prognostic factors în severely head injuredadult patients with epidural haematoma's. Acta Neurochir Wien) 139:273-278.
Servadei F, Vergoni G, Staffa G et al. (1995). Extraduralhaematomas: how many deaths can be avoided? Protocolfor early detection of haematoma in minor head injuries.Acta Neurochir (Wien) 133:50-55.
Servadei F, Teasdale G, Merry G (2001). Defining acute mildhead injury in adults: a proposal based on prognosticfactors, diagnosis, and management. J Neurotraumai 8:657-664.
Shackford SR, Wald SL, Ross SE et al. (1992). The clinicalutility of computed tomographic scanning and neurologicexamination in the management of patients with minor headinjuries [see comments]. J Trauma 33:385-394.
Simpson DA, Cockington RA, Hanieh A, Raftos J, Reilly PL(1991). Head injuries în infants and young children: thevalue of the Paediatric Coma Scale. Review of literature andreport on a study. Childs Nerv Syst 7:183-190.
Smith HK, Miller JD (1991). The danger of an ultra-earlycomputed tomographic scan in a patient with an evolvingacute epidural hematoma. Neurosurgery 29:258-260.
Spatz H (1936). Pathologie der gedeckten Hirnverletzungunter besonderer Beruecksichtigung der Rindkontusion.Z Fur die Gesamte Neurologie Psychiatrie 78:615-616.
Stein SC, Ross SE (1992). Mild head injury: a plea for routineearly CTscanning. J Trauma 33:11-13. Stein SC, Spettell C (1995). The Head Injury Severity Scale(HISS): a practical classification of closed-head injury.Brain Inj 9:437-444.
Stein SC, Young GS, Talucci RC, Greenbaum BH, Ross SE(1992). Delayed brain injury after head trauma: significanceof coagulopathy. Neurosurgery 30:160-165.
Stepan CH, Binder H, Gerstenbrand F (2001). Terminology ofmild traumatic brain injury, results of a survey în Austria2000 (abstract). World Congress on Traumatic Brain lnjury,Torino, p. 209.
Stiell IG, Wells GA, Vandemheen K et al. (2001). TheCanadian CTHead Rule for patients with minor headinjury. Lancet 357:1391-1396.218 P. E. Vos et al.a 2002 EFNS European Journal of Neurology 9, 207-219
Tate RL, Pfaff A, Jurjevic L (2000). Resolution of disorientationand amnesia during post-traumatic amnesia. J NeurolNeurosurg Psychiatry 68:178-185.
Teasdale GM (1995). Head injury [see comments]. J NeurolNeurosurg Psychiatry 58:526-539.
Teasdale GM, Jennett B (1974). Assessment of coma andimpaired consciousness. A practical scale. Lancet 2:81-84.
Teasdale GM, Murray G, Anderson E et al. (1990). Risks ofacute traumatic intracranial haematoma in children andadults: implications for managing head injuries. Br Med J300:363-367.
Trotter W (1924). Annual oration on certain minor headinjuries of the brain. Lancet 1:935-939.
Twijnstra A, Brouwer OF, Keyser A et al. (2001). Richtlijnenvoor de diagnostiek en behandeling van patienten met lichtschedel-hersenletsel. Commissie Kwaliteitsbevordering van deNederlandse Vereniging voor Neurologie 1-26.
Valadka AB, Narayan RK (1996). Emergency room managementof the head-injured patient. Neurotrauma. McGraw-Hill, New York, pp. 119-135.
Villalobos T, Arango C, Kubilis P, Rathore M (1998). Antibiotic prophylaxis after basilar skull fractures: a meta-analysis. Clin Infect Dis 27:364-369.
Volans AP (1998). The risks of minor head injury in the warfarinised patient. J Accid Emerg Med 15:159-161.
Voller B, Auff E, Schnider P, Aichner F (2001). To do or notto do? Magnetic resonance imaging în mild traumatic braininjury. Brain Inj 15:107-115.
Vos PE, Zwienenberg M, O'Hannian KL, Muizelaar JP(2000). Subarachnoid haemorrhage following rupture of anophthalmic artery aneurysm presenting as traumatic braininjury. Clin Neurol Neurosurg 102:29-32.
Wade DT, King NS, Wenden FJ, Crawford S, Caldwell FE(1998). Routine follow up after head injury: a secondrandomised controlled trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry65:177-183.
Ward AB, Boughey AM, Aung TS, Barrett K (1992). Use ofhead injury instruction cards în accident centres. ArchEmerg Med 9:314-316.
Warren D, Kissoon N (1989). Usefulness of head injuryinstruction forms in home observation of mild head injuries.Pediatr Emerg Care 5:83-85.
Wieshmann UC, Symms MR, Clark CA et al. (1999). Bluntheadtrauma associated with widespread water-diffusionchanges [letter]. Lancet 353:1242-1243.
von Wild K, Terwey S (2001). Diagnostic confusion în mildtraumatic brain injury (MTBI). Lessons from clinicalpractice and EFNS -inquiry. European Federation of Neurological Societies. Brain Inj 15:273-277.
Williams DH, Levin HS, Eisenberg HM (1990). Mild headinjury classification. Neurosurgery 27:422-428.
Wilson JT, Wiedmann KD, Hadley DM et al. (1988). Earlyand late magnetic resonance imaging and neuropsychologicaloutcome after head injury. J Neural NeurosurgPsychiatry 51:391-396.
Working Party of the British Society for AntimicrobialChemotherapy (1994). Infection în neurosurgery. Antimicrobialprophylaxis în neurosurgery and after headinjury. Lancet 344:1547-1551.
Yokota H, Kurokawa A, Otsuka T, Kobayashi S, NakazawaS (1991). Significance of magnetic resonance imaging inacute head injury. J Trauma 31:351-357.
Anexa nr. 17: GHIDURILE EFNS DE TRATAMENT ALE TROMBOZEI SINUSURILOR ŞI VENELOR CEREBRALE (septembrie 2005)
GRUPURILE DE LUCRU EFNS
Cuvinte cheie:
tromboză venoasă cerebrală, diagnostic, heparină, tromboliză, prognostic.
Tromboza sinusurilor şi venelor cerebrale (Cerebral Venous and Sinus Thrombosys-CVST) este o boală rară responsabilă pentru mai puţin de 1% din totalul accidentelor vasculare cerebrale. Diagnosticul corect este frecvent trecut cu vederea din cauza spectrului larg de manifestări clinice şi adesea din cauza debutului subacut şi evoluţiei trenante. Măsurile terapeutice actuale folosite în practica medicală includ administrarea de heparină ajustată funcţie de APTT şi heparine cu greutate moleculară mică (LMWH) ajustate funcţie de greutatea corporală; tratament trombolitic; tratament simptomatic ce constă în controlul crizelor epileptice şi al hipertensiunii intracraniene. Grupul de lucru al acestui ghid a folosit baza de date MEDLINE(National Lybrary of Medicine), Registrul Cochrane al trial-urilor randomizate(CENTRAL-Cochrane Central Register of Controlled Trials) şi Librăria Cochrane, studii care să confere semnificaţie statistica intervenţiilor terapeutice şi să elaboreze recomandări de tratament pe bază de dovezi. Deasemenea, s-a făcut revizuirea unor capitole din tratate importante şi articole publicate în reviste de mare impact. Recomandările au fost făcute pe baza consensului experţilor. În situaţiile în care nu există dovezi semnificative dar a existat un consens al experţilor s-au elaborat recomandări de buna practică medicală. Pacienţii cu CVST, fără contraindicaţii pentru anticoagulante, trebuie să primească fie heparine cu greutate moleculara mica(LMWH) ajustate pe kg/corp, fie heparină ajustată pe baza APTT-ului (conform recomandărilor de bună practică medicală). Hemoragia cerebrală secundară trombozei venoase sau ale sinusurilor cerebrale nu reprezintă o contraindicaţie de anticoagulare cu heparină. Durata optimă a tratamentului anticoagulant oral după episodul acut rămâne o controversă în continuare. Tratamentul anticoagulant oral poate fi prescris timp de 3 luni la pacienţii cu un factor de risc tranzitor, 6-12 luni la un pacient cu CVST idiopatică şi la cei cu trombofilie "uşoară". Tratamentul pe termen nedefinit poate fi prescris la un pacient cu două sau mai multe episoade de CVST sau la pacienţii cu un episod de CVST şi trombofilie severă (recomandare de bună practică medicală). Nu există dovezi consistente care să justifice folosirea de trombolitice fie local fie sistemic în tromboza sinusurilor şi venelor cerebrale. Dacă starea clinică a unui pacient se deteriorează sub tratament anticoagulant corect condus şi eficient şi alte cauze de deteriorare decât CVST au fost excluse se poate încerca tromboliza la pacienţi atent selecţionaţi fără hemoragie intracraniană (recomandare de bună practică medicală). Nu există date din studii controlate care să evalueze riscurile şi beneficiile unor măsuri terapeutice asupra hipertensiunii intracraniene (cu herniere secundară) la un pacient cu CVST severă. Tratamentul edemului cerebral (hiperventilaţie, diuretice osmotice şi craniotomie de decompresiune) trebuie folosit ca prima intenţie la pacienţii ce prezintă hipertensiune intracraniană (recomandare de bună practica medicală).
Introducere şi obiective
Tromboza sinusurilor şi venelor cerebrale reprezintă o boală rară responsabila pentru sub 1% din totalul cauzelor de accidente vasculare cerebrale. Incidenţa reală a bolii în populaţia generală nu este cunoscută pentru că nu există studii populaţionale dar într-un centru terţiar ne putem aştepta la aproximativ cinci-opt cazuri pe an[1,2]. Un studiu efectuat în Canada arată o incidenţă de 0,67 cazuri la 100.000 copii sub 18 ani, şi dintre aceştia 43% din cazuri au apărut în perioada neonatală[3]. Vârful de incidenţă la adulţi este în a treia decadă cu un raport bărbaţi/femei de 1,5/5 pe an[2,4].
Diagnosticul reprezintă în continuare o provocare din cauza manifestărilor clinice multiple şi din cauza debutului subacut şi evoluţiei trenante. Cefaleea este cea mai frecventă manifestare a unei tromboze a sistemului venos cerebral şi apare la aproximativ 90% din pacienţi[5]. Debutul cefaleei poate fi supraacut ("thunderclap headache") în acest caz diferenţierea faţa de o hemoragie subarahnoidiană fiind practic imposibilă[6]. Crizele epileptice focale sau generalizate din tromboza sistemului venos cerebral (CVST) apar cu o frecvenţă mai mare decât într-un accident vascular cerebral de cauza arterială, în procent de 40% din cazuri, putând creşte până la 76% la pacientele aflate în perioada perinatală[5]. Deficitele neurologice focale (incluzând crize epileptice focale) sunt cele mai frecvente semne întâlnite în tromboza sistemului venos cerebral. Aceste semne neurologice includ deficite motorii sau senzoriale, afazie şi hemianopsie şi apar în 40-60% din cazuri. La un pacient cu deficite neurologice focale şi crize epileptice focale însoţite de cefalee şi modificări ale stării de conştientă trebuie să ne gândim întotdeauna şi la o tromboza în sistemul venos cerebral. Un sindrom de hipertensiune intracraniană manifestat prin cefalee, vomă şi vedere înceţoşată reprezintă o simptomatologie uşor de recunoscut în cazul trombozei sistemului venos cerebral şi reprezintă aproximativ 20-40% din totalul manifestărilor acestei boli. Alterarea stării de conştientă manifestată prin stupor cu evoluţie până la comă poate apărea la 15-19% din pacienţi la momentul internării[5,7] şi apare de obicei în cazurile severe cu tromboza extensivă sau în tromboza sistemului venos profund cu afectarea bilaterală a talamusului[4,5]. Dintre toate manifestările trombozei sistemului venos cerebral, starea de comă la momentul internării reprezintă cel mai important factor de prognostic negativ[4,5].
Angiografia cerebrală "4 vase" s-a impus încă de la dezvoltarea metodei ca "gold-standard" pentru diagnosticul bolii, dar astăzi imagistica prin rezonanţă magnetică (MRI) şi angiografia prin rezonanţă magnetică (MRA) sunt considerate ca cele mai bune metode imagistice pentru diagnosticul şi evaluarea trombozei sistemului venos cerebral[8]. Tomografia computerizată cerebrală nu este suficientă pentru stabilirea diagnosticului însă în combinaţie cu angio-CT-ul poate defini un diagnostic pozitiv; folosirea substanţelor de contrast iodate şi expunerea la radiaţii limitează examinarea prin tomografie computerizată pentru urmărirea în timp.
Măsurile terapeutice actuale cuprind administrarea de heparină sau heparine cu greutate moleculară mică, trombolitice şi tratament simptomatic ce constă în controlul crizelor epileptice şi al hipertensiunii intracraniene. În mod particular folosirea heparinei a stârnit multe controverse. Cu toate că anticoagulantele sunt eficiente în tratamentul trombozelor venoase intracraniene, rata crescută de transformare hemoragică spontană întâlnită la aceşti pacienţi a făcut pe mulţi clinicieni să ezite în a administra heparină din motive de siguranţă. Recent introducerea tratamentului trombolitic local a complicat şi mai mult discuţiile privind managementul optim al trombozelor venoase intracraniene[9].
Scopul acestui grup de lucru a fost acela de a caută dovezile care susţin acest tratament şi de a elabora recomandări bazate pe cele mai puternice evidente de eficienţă şi siguranţă ale tratamentului anticoagulant, trombolitic şi simptomatic.
Materiale şi Metode
Strategia de căutare
S-a efectuat o cercetare în baza de date MEDLINE şi EMBASE între 1996 şi 2004 cu următorii termeni: 1, tromboză venoasă cerebrală şi sinusuri; 2, tromboză venoasă cerebrală; 3, tromboză venoasă corticală; 4, tromboză intracraniană. Termenii de la 1-4 au fost combinaţi cu următorii termeni de căutare: 7, tratament; 8, medicamente; 9, terapie; 10 studiu clinic controlat; 11, studiu clinic randomizat; 12, studiu multicentric; 13, meta-analiză; 14, anticoagulare; 15, tromboliză; 16, tromboliză locală; 17, tratament antiepileptic; 18, presiune intracraniană; 19, steroizi; 20, hiperventilaţie; 21 diuretice osmotice; 22, craniectomie; 23, chirurgie decompresivă.
Deasemenea s-a efectuat o căutare în Registrul Cochrane al trial-urilor randomizate (CENTRAL-Cochrane Central Register of Controlled Trials) şi în Librăria Cochrane pentru articole legate de subiectul acestui ghid. Au fost examinate articolele şi capitolele de cărţi dedicate acestui subiect, dacă s-a considerat că acestea conţin informaţii importante şi exhaustive. Căutarea informaţiilor necesare s-a efectuat numai în literatura publicată în limba engleză şi au fost vizate numai studiile cu subiecţi umani. Revizuirea literaturii a fost efectuată de către K.E. şi F.M. care au elaborat un document, care mai departe a fost transmis tuturor membrilor grupului de lucru. Aceştia din urmă au reexaminat documentul şi au trimis completările şi sugestiile lor. Recomandările acestui ghid au fost elaborate prin consensul tuturor membrilor, fiecare membru al comisiei a contribuit personal conform experienţei clinice acumulate. Dacă nu au existat dovezi clare, recomandarea a fost făcută prin consens şi clasificată ca fiind de bună practică medicală. Documentul final poartă semnătura şi avizul tuturor membrilor grupului de lucru.
Clasarea evidenţelor privind tratamentul s-a făcut conform ghidului de elaborare a recomandărilor de tratament neurologic emis de către un grup de lucru desemnat de către EFNS[10].
Tratamentul trombozelor venoase intracraniene
Tratamentul cu heparină
Motivele administrării tratamentului anticoagulant în tromboza venoasă intracraniană sunt: prevenirea extinderii trombului, favorizarea resorbţiei spontane a trombului şi prevenirea unui eveniment embolie pulmonar în special la cei cu tromboze venoase profunde extracraniene. Pe de altă parte administrarea de anticoagulante în trombozele venoase intracraniene pot agrava sau induce o eventuală sângerare intracraniană, aceasta din urmă poate apărea la aproximativ 40-50% din pacienţi [5,11] şi este principalul motiv pentru care se opreşte tratamentul anticoagulant. În plus administrarea de anticoagulante se asociază cu creşterea riscului de sângerare extracraniană.
Pentru analiza eficienţei şi siguranţei administrării de anticoagulante în tromboza venoasă intracraniană s-au efectuat până în prezent doar două studii randomizate mici. Eficacitatea acestor două studii a fost evaluată folosind ca şi criteriu principal evoluţia nefavorabilă a pacientului şi nu s-a folosit drept criteriu de evaluare evoluţia favorabilă (scorul Rankin 0-1, de exemplu), criteriu care s-ar fi putut dovedi mult mai bun mai ales că tromboza venoasă intracerebrală are un prognostic mai bun decât un eveniment cerebro-vascular arterial. Pe lângă această deficienţă, urmărirea pacienţilor s-a făcut pe o perioadă de trei luni, o durată mult prea scurtă având în vedere faptul că ameliorarea şi recuperarea după un asemenea eveniment poate depăşi un interval de trei luni.
Primul studiu evaluat [12] a comparat heparină ajustată funcţie de APTT versus placebo la douăzeci de pacienţi (câte 10 pacienţi în fiecare grup). Opt pacienţi din grupul celor care au primit heparină şi-au revenit complet la starea iniţială şi nu a fost raportat nici un deces, pe când în grupul celor care au primit placebo numai un pacient din zece şi-a revenit complet şi trei au decedat. Eficacitatea tratamentului a fost evaluată folosind o scală special dezvoltată pentru acest studiu, scală care evalua cefaleea, deficitele neurologice focale, crizele epileptice şi starea de conştientă. Folosind această scală s-a observat un beneficiu semnificativ la pacienţii care au primit medicaţie activa la trei zile de la debut, iar acest beneficiu a rămas semnificativ după trei luni de evoluţie. În grupul pacienţilor ce au primit medicaţie activă au existat trei pacienţi care aveau hemoragie intracerebrală încă de la debutul bolii şi nici un alt eveniment hemoragie intracerebral nou nu a apărut, pe când în grupul placebo doi pacienţi cu hemoragie cerebrală la debut au murit şi încă alte două noi evenimente hemoragice intracerebrale au apărut. Nu a existat nici un episod de sângerare extracerebrală în grupul farmacologic activ iar în cadrul grupului placebo a apărut un eveniment probabil de trombembolism pulmonar fatal.
Evaluarea obiectivelor studiului a fost criticată [13] pentru că această nouă scală de severitate nu şi-a dovedit utilitatea în evaluarea prognosticului la pacienţii cu tromboză venoasă intracraniană. Folosind gradul de invaliditate şi mortalitatea ca principale obiective ale studiului diferenţele semnificative dintre cele două grupuri nu s-au menţinut. Cu toate aceste inconveniente studiul a demonstrat un oarecare beneficiu al anticoagulantelor în tromboză venoasă intracerebrală, şi poate cel mai important lucru a demonstrat siguranţa administrării heparinei nefracţionate la aceşti pacienţi.
Un al doilea studiu randomizat a comparat heparinele cu greutate moleculară mică (LMWH) cu placebo la 60 pacienţi cu tromboză venoasă intracerebrală[11]. Evoluţia nefavorabila în studiu a fost definita ca numărul de decese şi un index Barthel mai mic de 15 evaluat la trei săptămâni şi la trei luni de la iniţierea studiului. La trei săptămâni la şase din 30 pacienţi din grupul activ terapeutic s-a observat un prognostic prost(20%) comparativ cu un prognostic prost la şapte pacienţi din totalul de 29 (21%) ai grupului de control. La trei luni de urmărire trei pacienţi din braţul activ(10%) şi şase pacienţi din grupul placebo (21%) au avut un prognostic prost ceea ce corespunde unei scăderi nesemnificative a riscului absolut de 11% în favoarea LMWH. Nu a apărut nici o hemoragie intracerebrală sau agravarea unei hemoragii preexistente la cei 15 pacienţi cu hemoragie intracerebrală (apărută înaintea iniţierii tratamentului) din braţul activ. În braţul activ a existat o hemoragie extracerebrală majoră iar în grupul de control a existat un posibil eveniment tromboembolic fatal.
O meta-analiză a acestor două studii a arătat că folosirea anticoagulantelor heparinice a dus la o scădere absolută a riscului de deces şi invaliditate de 13% (CL-30-+3) cu o reducere relativă a riscului de moarte şi invaliditate de 54%[14]. Cu toate că diferenţa nu a atins semnificaţie statistică amândouă studiile au demonstrat eficienţă şi un efect clinic important al anticoagulantelor, în plus au dovedit că anticoagulantele sunt sigure în tromboza venoasă intracerebrală. Astfel anticoagulantele pot fi folosite la pacienţii cu tromboza venoasă intracerebrală deoarece ele ar putea să reducă riscul de deces şi de invaliditate şi nu cresc riscul de hemoragie intracerebrală, cel puţin aşa au demonstrat aceste studii. La pacienţii cu sindrom de hipertensiune intracraniană şi tromboza venoasă intracerebrală care au risc de pierdere permanentă a vederii trebuie adoptată o atitudine prudentă. Aceşti pacienţi necesită puncţii lombare repetate pentru extragerea de lichid cefalorahidian în vederea scăderii presiunii intracerebrale şi tratamentul anticoagulant cu heparină nu trebuie administrat decât după 24 ore de la ultima puncţie.
Nu există dovezi clare care să precizeze dacă heparină nefracţionată sau LMWH sunt egal eficiente în tratamentul trombozelor venoase intracraniene. O meta-analiză care a comparat eficienţa dozelor fixe de LMWH versus heparină nefracţionată ajustată după valoarea APTT-ului în tromboembolismul venos extracranian a demonstrat superioritatea heparinelor cu masă moleculară mică şi un risc mai mic de complicaţii hemoragice faţă de heparină nefracţionată[15]. Avantajele LMWH constau într-o mobilitate mai mare a pacientului datorită căii de administrare subcutanate şi lipsa nevoii de monitorizare şi ajustare permanentă a dozelor. Avantajul heparinelor nefracţionate apare în special la pacienţii gravi la care normalizarea APTT-ului după 1-2 ore de la oprirea infuziei poate fi benefică mai ales în caz de sângerare sau nevoia unei intervenţii chirurgicale.
Indicaţii de bună practică medicală
Dovezile actuale susţin că la pacienţii cu tromboza venoasă intracerebrală fără contraindicaţii de tratament anticoagulant se poate administra fie LMWH ajustate funcţie de greutate, fie heparină nefracţionată ajustată până la de cel puţin două ori valoarea APTT-ului. Hemoragia intracerebrală secundară trombozei venoase intracraniene nu este o contraindicase pentru tratamentul anticoagulant al trombozei. Din cauza motivelor menţionate mai sus LMWH sunt preferate la pacienţii cu tromboză venoasă cerebrală necomplicată.
Tratamentul trombolitic
În prezent nu există dovezi provenite din studii randomizate care să evalueze eficacitatea şi siguranţa tratamentului trombolitic administrat fie sistemic fie local la pacienţii cu tromboză venoasă cerebrală. Tratamentul trombolitic are potenţialul de a restabili rapid fluxul venos cerebral iar acest efect a fost evidenţiat recent în diverse serii de cazuri[16-19]. Aceşti pacienţi au primit heparină nefracţionată combinată fie cu urokinază fie cu activator recombinant al plasminogenului tisular (rtPA), acesta din urmă având mai puţine complicaţii hemoragice datorită selectivităţii crescute şi a timpului de înjumătăţire plasmatic redus.
Două studii nerandomizate ce au folosit heparină nefracţionată şi rtPA au fost făcute până în prezent pe un total de 21 pacienţi[17,18]. Primul studiu făcut în Corea [17] a inclus şapte pacienţi şi a folosit o doză medie de 135 mg rtPA (doza a variat între 50-300 mg) pe când cel de-al doilea studiu efectuat în Statele Unite[18] a folosit o doză medie de 46 mg (23-128 mg) şi a inclus 12 pacienţi. În amândouă studiile s-a folosit un microcateter introdus în sistemul venos intracerebral în zona trombozei, prin abordul venei femurale, prin care s-a administrat rtPA iniţial în bolus ulterior folosindu-se infuzie continuă. În urma analizei celor două studii s-a observat că reperfuzia completă a fost obţinută la 15 pacienţi din totalul de 22 într-un timp rapid (timpul mediu a fost de 20 ore în primul studiu şi 29 ore în al doilea studiu) urmată de îmbunătăţire clinică completă. Cu toate că rezultatul a fost foarte bun au apărut două complicaţii hemoragice extracraniene în studiul corean, iar în studiul american la doi pacienţi cu hemoragie cerebrală prezentă anterior trombolizei a urmat o deteriorare clinică importantă prin expansiunea hematomului intracerebral. Astfel deşi recanalizarea vasului a fost obţinută rapid, tromboliza locală se asociază cu un risc crescut de complicaţii hemoragice mai ales la pacienţii care se prezintă cu hemoragie intracerebrală secundară trombozei venoase[9]. Nu există studii randomizate care să compare tromboliza locală intracerebrală cu administrarea de anticoagulante heparinice şi nu avem dovezi care să confirme că tratamentul trombolitic produce o îmbunătăţire clinică mai importanta decât anticoagulantele. Actual tromboliza se poate folosi în cazurile la care administrarea de heparină nu a îmbunătăţit starea clinică a pacientului.
Colaborarea Internaţională pentru Studiul Trombozei Venoase intracerebrale (ISCVT) a identificat două noi criterii de prognostic negativ pe lângă cauza primară a trombozei venoase şi anume tromboze concomitente în sistemul venos profund extracerebral şi coma ca manifestare la debutul trombozei intracerebrale. Se pare că aceste două criterii sunt cei mai importanţi factori de prognostic negativ în tromboza venoasă intracerebrală[5]. În cadrul acestui studiu mai mult de 80% din totalul de 624 pacienţi adulţi au primit tratament anticoagulant şi pacienţii comatoşi au alcătuit un subgrup cu risc crescut de mortalitate[7]. În cazul acestui subgrup efectul anticoagulantelor nu a putut preveni leziunile cerebrale ireversibile şi aceşti pacienţi ar putea beneficia de administrarea tratamentului trombolitic. O analiză sistematică a folosirii tromboliticelor în tromboza venoasă intracerebrală sugerează că acestea pot avea un efect benefic la pacienţii gravi aflaţi în comă[20]. 38% din cazurile analizate au fost în stare de comă la debutul tratamentului trombolitic, din aceştia şase (13%) au murit chiar în condiţiile administrării tratamentului trombolitic. Hemoragia intracerebrală a apărut la 17% din cazuri şi a avut o evoluţie negativă la 5% din aceştia. Prin comparaţie o analiză retrospectivă efectuată la pacienţi aflaţi în comă la debut şi care au primit tratament anticoagulant arată că opt pacienţi (53%) din totalul de 15 au murit în condiţiile administrării heparinei [7]. În studiul ISCVT 12 pacienţi (38%) din totalul de 31 au decedat[5]. Cu toate ca au fost rezultate favorabile, această analiză retrospectivă nu poate stabili cu certitudine beneficiul trombolizei pentru că au fost analizate studii de caz, serii de cazuri necontrolate placebo şi nu a fost stabilită o indicaţie precisă pentru folosirea trombolizei. Pentru a demonstra eficienţa şi siguranţa trombolizei în tromboza venoasă intracerebrală este necesară efectuarea de studii clinice randomizate controlate placebo . Cu toate că este necesar acest studiu, el nu poate fi realizat într-un singur centru din cauza numărului mic de cazuri grave în special în centrele unde se asigură un diagnostic rapid. Numai un studiu internaţional multicentric poate să tranşeze rolul trombolizei în tromboza venoasă intracerebrală.
Indicaţii de bună practică medicală
Există dovezi insuficiente care să specifice rolul trombolizei la pacientul cu tromboză venoasă intracerebrală. Dacă un pacient se agravează în ciuda folosirii eficiente şi corecte a heparinei şi alte cauze de deteriorare nelegate de tromboză au fost excluse se poate incerca tromboliză în special la pacienţii care nu au hipertensiune intracraniană. Nu se cunoaşte ce trombolitic se poate folosi (urokinază sau rtPA), dozele, calea de administrare (sistemică sau locală) şi nici metoda de administrare (bolusuri repetate sau bolusuri urmate de infuzie continuă).
Anticoagularea orală
Nu există date din studii controlate placebo care să arate beneficiul şi durata optimă a anticoagulării orale după o tromboză venoasă intracraniană, însă majoritatea experţilor recomandă acest tratament după faza acută a bolii. În studiul ISCVT durata medie de anticoagulare orală a fost de 7,7 luni [5]. Un studiu publicat recent, în care 33 de pacienţi cu tromboze venoase intracraniene au fost evaluaţi folosind imagistica prin rezonanţă magnetică (IRM), a arătat că recanalizarea trombului apare la o durată de aproximativ 4 luni indiferent dacă anticoagulantul a fost continuat şi după această perioadă. Aceste date pot fi folosite pentru a opta pentru durata tratamentului anticoagulant oral dar nu se ştie dacă absenţa recanalizării sau recanalizarea incompletă cresc riscul de retromboză. Nu a apărut nici o recidivă a trombozei la pacienţiii din cele două studii de urmărire, care aveau semne de recanalizare incompletă sau absentă în mai mult de 40% din cazuri[21,22].
În mod asemănător trombozelor venoase extracraniene, intervalul INR ţintă trebuie să fie situat între 2-3. Durata tratamentului anticoagulant oral poate fi de 3 luni dacă tromboză venoasă intracerebrală a fost secundară unui trigger tranzitor sau reversibil şi timp de 6-12 luni dacă a fost idiopatică [23]. Riscul de recidivă poate fi mai mic decăt la pacienţii cu tromboză venoasă extracerebrală. Studiul ISCVT arată că 2,2% din pacienţi au avut o recidivă a trombozei intracraniene în timpul unui interval mediu de urmărire de 16 luni [5]. Prelungirea tratamentului anticoagulant oral creşte riscul unor evenimente hemoragice însă conform ISCVT pacientul cu tromboză venoasă intracerebrală are un risc de 4,3% de a dezvolta alte evenimente trombotice extracraniene şi asociază un risc de 2,5% de a dezvolta tromboză venoasă profundă la nivelul membrelor inferioare şi venele pelvisului şi un risc de 0,5% de a dezvolta trombo-embolism pulmonar. Tratamentul anticoagulant oral este folosit timp de 6-12 luni la un pacient cu tromboză venoasă extracerebrală şi o tulburare de coagulare de tipul deficitului de proteină C şi S, heterozigot pentru factorul V Leiden şi mutaţie de tipul G20210A a trombinei. Anticoagularea pe termen nedefinit se foloseşte la un pacient care asociază un deficit sever de coagulare cum ar fi deficitul de antitrombină III şi fenotipul homozigot pentru factorul V Leiden precum şi la un pacient cu două sau mai multe episoade de tromboză venoasă extracerebrală idiopatică [23]. Decizia de anticoagulare orală şi durata acestui tratament trebuie să fie una individualizată şi trebuie să ţină cont de factorii precipitanţi, deficitele ereditare de coagulare şi de riscul hemoragie al pacientului. Un pacient cu tromboză venoasă intracerebrală trebuie urmărit frecvent după un asemenea episod şi trebuie să fie avertizat asupra semnelor incipiente ale unui nou episod (cefaleea).
Indicaţii de bună practică medicală
Nu există date care să arate durata optimă de anticoagulare orală după un episod de tromboză venoasă intracerebrală. În mod similar trombozelor venoase extracraniene, anticoagulantul oral poate fi folosit timp de 3 luni la un pacient cu un factor favorizant tranzitor, 6-12 luni la un pacient ce asociază deficite uşoare de coagulare. Anticoagularea orală pe termen nedefinit trebuie iniţiată la un pacient ce asociază două sau mai multe episoade de tromboză venoasă sau care asociază un deficit ereditar sever de coagulare.
Tratamentul simptomatic
Acesta presupune utilizarea antiepilepticelor, managementul hipertensiunii intracraniene şi tratamentul antialgic.
Controlul crizelor epileptice
Nu există date care să arate eficienţa utilizării profilactice a antiepilepticelor la un pacient cu tromboză venoasă intracerebrală. Unii autori recomandă utilizarea profilatică a antiepilepticelor [24] din cauza incidenţei crescute a crizelor epileptice (crize multiple sau chiar status epileptic), pe când alţii nu recomanda asocierea acestui tratament [25]. Un studiu recent publicat demonstrează că prezenţa de edem localizat sau infarcte ischemice sau hemoragice la examinarea prin tomografie computerizată sau RM reprezintă un important predictor pentru crizele epileptice apărute precoce [26]. Cu toate că acest studiu are dovezi insuficiente pentru a da recomandări de tratament, el sugerează un beneficiu al profilaxiei crizelor la un pacient cu leziunile descrise mai sus. Dacă nu există astfel de leziuni şi nici deficite neurologice focale nu putem lua în considerare o concluzie privind iniţierea profilaxiei crizelor. Dacă nu a fost iniţiat un tratament antiepileptic profilactic, acesta trebuie iniţiat şi trebuie atinse concentraţii plasmatice efective în mod rapid după prima criză. Riscul de a dezvolta crize epileptice recurente după o tromboză venoasă intracerebrală este mic comparativ cu riscul crescut din timpul episodului de boală. Incidenţa epilepsiei simptomatice după un asemenea episod a fost raportat de la 5% până la 10% [5,26,27]. Un studiu de urmărire arată că aceste crize apar în primul an după episodul acut [26]. Cel mai important predictor al epilepsiei simptomatice a fost prezenţa revărsatelor hemoragice la internare. În toate cele trei serii de cazuri epilepsia simptomatică a apărut dacă crizele epileptice din cadrul episodului acut au fost precoce în evoluţia bolii. Astfel tratamentul antiepileptic prelungit mai mult de un an după o tromboză venoasă se poate justifica doar dacă pacientul a prezentat crize precoce în evoluţia bolii sau dacă a prezentat revărsate hemoragice la internare. La pacientul care nu are factorii de risc descrişi mai sus, tratamentul antiepileptic poate fi întrerupt gradat după episodul acut.
Indicaţii de bună practică medicală
Profilaxia crizelor epileptice poate fi începută la un pacient cu deficite neurologice focale sau în cazul prezenţei leziunilor focale la imagistica cerebrală în momentul internării. Durata optimă de tratament la aceşti pacienţi nu este cunoscută.
Tratamentul hipertensiunii intracraniene
Edemul cerebral apare la aproximativ 50% din pacienţii cu tromboză venoasă cerebrală, însă edemul cerebral minim nu necesită tratament întrucât prin îmbunătăţirea fluxului sangvin venos după administrarea de anticoagulante, hipertensiunea intracraniană poate fi redusă la majoritatea pacienţilor [24,25].
La un pacient cu hipertensiune intracraniană şi tulburări de vedere secundare trebuie efectuată o puncţie lombară şi trebuie extras suficient lichid cefalorahidian pentru a obţine o presiune la închidere normală. După efectuarea acestei manevre, anticoagulantele injectabile nu trebuie iniţiate într-un interval de timp mai mic de 24 ore de la manevră. Deşi nu există date suficiente acetazolamida poate fi administrată dacă pacientul are edem papilar. La unii pacienţi deteriorarea vederii continuă chiar dacă s-a administrat acetazolamida şi s-au efectuat puncţii lombare evacuatorii repetate. În aceste cazuri trebuie luată în considerare oportunitatea plasării unui sunt (lombo-peritoneal, ventriculo-peritoneal sau fenestrarea nervului optic).
Tratamentul antiedematos cerebral trebuie iniţiat doar la aproximativ 20% din pacienţii cu tromboze venoase intracerebrale şi el trebuie administrat conform principiilor generale de tratament ale acestei afecţiuni: ridicarea capului la 30°, hiperventilaţie cu atingerea unei PaCO2 de 30-35 mmHg, diuretice osmotice administrate intravenos. Trebuie avut în vedere faptul că diureticele osmotice pot fi dăunătoare în cazul unei obstrucţii a fluxului sangvin venos deoarece eliminarea din circulaţia intracerebrală poate fi deficitara. Utilizarea tri-hidroxi-metil-aminometanul (THAM) cu administrarea intravenoasa la un pacient ventilat mecanic scade presiunea intracraniană prin vasoconstricţie mediată de alcaloză. Restricţia de lichide pentru tratamentul edemului cerebral trebuie evitată pentru că poate determina o creştere adiţională a vâscozităţii sângelui. Tratamentul cu corticosteroizi nu se recomandă în general la aceşti pacienţi deoarece eficacitatea lor nu este dovedită şi în plus pot avea efect protrombotic. Recent în cadrul ISCVT, într-o serie de cazuri nu a fost observat nici un beneficiu al administrării de steroizi [28]. În cazurile foarte grave cu hemoragii cerebrale masive şi semne de herniere transtentorială, craniectomia decompresivă poate salva viaţa pacientului. În acest caz tromboliza locală nu poate fi efectuată din cauza riscului mare de expansiune a hematomului. Stefini a raportat o serie de trei cazuri cu pupile cu midriază fixă datorată unei hernieri transtentoriale la care a efectuat craniotomie de decompresiune; doi din aceşti pacienţi şi-au revenit cu deficite neurologice minime [29]. Hematomul intracranian secundar unei tromboze venoase cerebrale nu trebuie îndepărtat chirurgical deoarece distrucţia neuronală este adesea mai mică decât într-o hemoragie cu sursă arterială ceea ce explică reversibilitatea deficitelor neurologice chiar şi în cazurile grave [30].
Indicaţii de bună practică medicală
La pacienţii cu tromboză venoasă cerebrală şi hipertensiune intracraniană manifestată prin pierderea acuităţii vizuale se poate încerca extragerea de lichid cefalo-rahidian prin puncţii lombare repetate, administrare de acetazolamidă şi proceduri chirurgicale de drenare a LCR-ului.Nu există date care să confirme eficienţa şi siguranţa administrării de corticosteroizi sau efectuării craniotomiei de decompresiune la un pacient cu hipertensiune intracraniană. Tratamentul hipertensiunii intracraniene trebuie condus după principiile generale de management ale acestei afecţiuni. La pacienţii cu hemoragii intracerebrale masive şi semne de herniere, craniotomia de decompresiune trebuie privită ca una experimentală, şi este nevoie de cercetare suplimentară.
Conflicte de interese
Nici unul declarat.
Einhanupl KM a fost principalul investigator al studiului privind eficienţa LMWH [12]. J. Stam şi S.T.F.M. de Bruijn au fost principalii investigatori ai CVSTStudy Grup Trial [11].
Bibliografie:
1. Bousser MG, Chiras J, Bories J, Castaigne P. Cerebral venous thrombosis a review of 38 cases. Stroke 1985; 16: 199-213.
2. Einhanupl KM, Villringer A, Haberl RL et al..Clinical spectrum of sinus venous thrombosis. In: EinhaAN upl K, Kempski O, Baethmann A, eds. Cerebral Sinus Thrombosis. Experimental and Clinical Aspects. New York: Plenum Press, 1990: 149-155.
3. deVeber G, Andrew M, Adams C for the Canadian Pediatric Ischemic Stroke Study Group. Cerebral sinovenous thrombosis in children. New England Journal of Medicine 2001; 345: 417-423.
4. De Bruijn SFTM, de Haan RJ, Stam J for the Cerebral Venous Sinus Thrombosis Study Group. Clinical features and prognostic factors of cerebral venous and sinus thrombosis în a prospective series of 59 patients. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2001; 70: 105-108.
5. Ferro JM, Canhao P, Stam J, Bousser MG, Barinagarrementeria F for the ISCVT Investigators. Prognosis of cerebral vein and dural sinus thrombosis. Results of the International Study on Cerebral Vein and Durai Sinus Thrombosis (ISCVT). Stroke 2004; 35: 664-670.
6. De Bruijn SFTM, Stam J, Kapelle LJ for the Cerebral Venous Sinus Thrombosis Study Group. Thunderclap headache as first symptom of cerebral venous sinus thrombosis. Lancet 1996; 348: 1623-1625.
7. Mehraein S, Schmidtke K, Villringer A, Valdueza JM,Masuhr F. Heparin treatment in cerebral sinus and venous thrombosis: patients at risk of fatal outcome. Cerebrovascular Diseases 2003; 15: 17-21.
8. Masuhr F, Mehraein S, EinhaAN upl K. Cerebral venous and sinus thrombosis. Journal of Neurology 2004; 251: 11-23.
9. Bousser MG. Cerebral venous thrombosis. Nothing, heparin, or local thrombolysis? Stroke 1999; 30: 481-483.
10. Brainin M, Barnes M, Baron J-C, et al..Guidance for the preparation of neurological management guidelinesby EFNS scientific task forces - revised recommendations 2004. European Journal of Neurology 2004; 11:577-581.
11. De Bruijn SFTM, Stam J for the Cerebral Venous SinusThrombosis Study Group. Randomized, placebo -controlledtrial of anticoagulant treatment with low-molecular-weight heparin for cerebral sinus thrombosis. Stroke1999; 30: 484-488.
12. EinhaAN upl KM, Villringer A, Meister W, et al..Heparintreatment în sinus venous thrombosis. Lancet 1991; 338:597-600.
13. Stam J, Lensing AWA, Vermeulen M, Tijssen JGP.Heparin treatment for cerebral venous and sinus thrombosis. Lancet 1991; 338: 1154.
14. Stam J, de Bruijn SFTM, deVeber G. Anticoagulation forcerebral sinus thrombosis. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2001; issue 4. art. no.: CD002005.
15. Van Dongen CJJ, van den Belt AGM, Prins MH, Lensing AWA. Fixed dose subcutaneous low molecular weightheparins versus adjusted dose unfractionated heparin forvenous thromboembolism. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2004; issue 4. art. no.: CD001100.
16. Horowitz M, Purdy P, Unwin H, et al..Treatment ofdural sinus thrombosis using selective catheterisation andurokinase. Annals of Neurology 1995; 38: 58-67.
17. Kim SY, Suh JH. Direct endovascular thrombolytictherapy for dural sinus thrombosis: infusion of alteplase.American Journal of Neuroradiology 1997; 18:639-645.
18. Frey IL, Muro GJ, McDougall CG, Dean BL, Jahnke HK. Cerebral venous thrombosis. Combined intrathrombusrtPA and intravenous heparin. Stroke 1999; 30:489-494.
19. Wasay M, Bakshi R, Kojan S, Bobustuc G, Dubey N, Unwin DH. Nonrandomized comparison of local urokinasethrombolysis versus systemic heparin anticoagulationfor superior sagittal sinus thrombosis. Stroke 2001;32: 2310-2317.
20. Canhao P, Falca o F, Ferro JM. Thrombolytics for cerebralsinus thrombosis. A systematic review. Cerebrovascular Diseases 2003; 15: 159-166.
21. Strupp M, Covi M, Seelos K, Dichgans M, Brandt T.Cerebral venous thrombosis: correlation between recanalizationand clinical outcome -a long-term follow-up of40 patients. Journal of Neurology 2002; 249: 1123-1124.
22. Baumgartner RW, Studer A, Arnold M, Georgiadis D.Recanalisation of cerebral venous thrombosis. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2003; 74: 459-461.
23. BuAN Iler HR, Agnelli G, Huli RH, Hyers TM, Prins MH,Raskob GE. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease. The seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 2004; 126: 401S-428S.
24. EinhaAN upl KM, Masuhr F. Cerebral venous and sinusthrombosis - an update. European Journal of Neurologyi 994; 1: 109-126.
25. Ameri A, Bousser MG. Cerebral venous thrombosis.Neurological Clinics 1992; 10:87-111.
26. Ferro JM, Correia M, Rosas MJ, Pinto AN, Neves Gfor the Cerebral Venous Thrombosis Portuguese Collaborative Study Group. Seizures în cerebral vein and dural sinus thrombosis. Cerebrovascular Diseases 2003; 15: 78-83.
27. Preter M, Tzourio C, Ameri A, Bousser MG. Long-termprognosis în cerebral venous thrombosis - follow-up of 77 patients. Stroke 1996; 27: 243-246.
28. Canhao P, Cortesa o A, Cabral M, et al..Are steroidsuseful for the treatment of cerebral venous thrombosis?ISCVT results. Cerebrovascular Diseases 2004; 17(Suppl.5): 16.
29. Stefini R, Latronico N, Cornali C, Rasulo F, Bollati A.Emergent decompressive craniectomy in patients withfixed dilated pupils due to cerebral venous and dural sinusthrombosis: report of three cases. Neurosurgery 1999; 45:626-629.
30. Villringer A, Mehraein S, EinhaAN upl KM. Pathophysiologicalaspects of cerebral sinus venous thrombosis. Journal of Neuroradiology 1994; 21: 72-80. Cerebral sinus and venous thrombosis 559 2006
Anexa nr. 18: Ghidul EFNS de tratament farmacologic în durerea neuropatică
Cuvinte cheie: durere centrală, durere neuropatică, simptome de durere, neuropatie dureroasă, tratament farmacologic, nevralgie postherpetică, calitatea vieţii, nevralgie trigeminală.
Tratamentul durerii neuropatice rămâne nesatisfăcător, deşi a crescut mult numărul studiilor în acest domeniu. Comitetul de Redacţionare EFNS a urmărit să evalueze dovezile deja existente despre tratamentul farmacologic al durerii neuropatice. Studiile au fost clasificate după etiologia afecţiunilor. S-a apelat la studii de clasa I şi II, dar s-au luat în considerare şi studii de clasă mai mică în condiţiile în care nu existau alte dovezi. Au fost evaluate doar terapiile realizabile pentru un pacient ambulator. Au fost căutate efectele asupra semnelor şi simptomelor durerii, calităţii vieţii şi comorbidităţilor. Majoritatea studiilor randomizate controlate au inclus pacienţi cu nevralgie postherpetică şi polineuropatie dureroasă, în special de cauză diabetică. Aceste studii au oferit dovezi de nivel A pentru eficacitatea antidepresivelor triciclice, gabapentinei, pregabalinei şi opioidelor, cu un număr mare de studii de clasa I, urmate de Lidocaina topică şi anti-depresivele mai noi, Venlafaxina şi Duloxetina. Un număr mic de studii controlate s-au concentrat asupra durerii centrale, nevralgiei trigeminale, altor cauze periferice de durere neuropată şi durerii neuropate de etiologic multiplă. Principalele cauze periferice de durere neuropată răspund similar la antidepresive triciclice, gabapentină şi pregabalină, dar unele afecţiuni, cum ar fi neuropatia HIV sunt mai refractare. Sunt prea puţine studii despre dure-rea centrală, terapia de combinare şi comparaţii directe. Pentru studiile viitoare, noi recomandăm urmărirea calităţii vieţii şi a semnelor şi simptomelor durerii cu metode standardizate.
GENERALITĂŢI ŞI OBIECTIVE
În ciuda numărului în creştere de studii rando-mizate placebo-controlate despre durerea neuropată în ultimii ani, tratamentul medical al acesteia este departe de a fi satisfăcător, mai puţin de jumătate dintre pacienţi atingând un beneficiu semnificativ sub terapie farmacologică [1,2]. Studiile controlate randomizate (RC) în general au inclus pacienţi clasificaţi în funcţie de etiologie. Majoritatea studiilor s-au concentrat pe nevralgia postherpetică şi polineuropatia dureroasă, în timp ce foarte puţine s-au ocupat de alte dureri neuropate, cum ar fi: nevralgia trigeminală, durerea centrală, radiculopatii dureroase (despre această ultimă patologie nu există nici un studiu randomizat controlat). Recent au fost propuse terapii care vizează mecanismele durerii [3,4], dar rămân în continuare destul de dificil de aplicat în practica clinică [5-7].
Deşi meta-analizele sau bilanţurile sistematice despre tratamentul în durerea neuropată au fost recent publicate [1,2,8-11], există încă o lipsă a con-sensurilor privind ghidurile de terapie în durerea neuropată. Acest lucru se poate datora heterogenităţii acestui tip de durere datorită etiologici, simptomelor, semnelor şi mecanismelor de producere.
Obiectivele Comitetului de Redacţionare au fost: (1) să examineze toate studiile randomizat controlate efectuate în diferite condiţii privind durerea neuropată; (2) să evalueze efectele medicamentelor asupra simptomelor, calităţii vieţii şi somnului determinate de durere, precum şi reacţiile adverse; (3) să propună recomandări bazate pe rezultatele acestor studii cu scopul de a ajuta clinicienii în alegerea lor terapeutică pentru diferite tipuri de durere neuropată; (4) să propună noi studii care ar putea clarifica aspectele nerezolvate.
METODE
Am consultat biblioteca Cochrane, iar atunci când aceasta nu ne-a putut furniza informaţiile necesare legate de o anumită condiţie a durerii neuropate sau un medicament presupus a fi activ în durerea neuropată, am extins căutările cu MEDLINE verificând meta-analize, articole şi raportări clinice. Pentru a ne folosi de cele mai noi informaţii, am cerut companiilor farmaceutice producătoare de medicamente cu importanţă în această patologie să ne furnizeze studii încă nepublicate (Anexa A).
Pentru a putea furniza neurologilor indicaţii clare privind tratamentul pentru cele mai studiate tipuri de durere neuropată, Comitetul de Redacţionare a decis să redacteze capitole separate pentru polineuropatiile dureroase, nevralgia postherpetică, nevralgia trigeminală, durerea de tip central, injuriile măduvei spinării, durerea post-stroke şi scleroză multiplă, dar să furnizeze informaţii şi despre celelalte tipuri de durere neuropată mai puţin studiate (posttraumatică, postehirurgicală, durerea membrului fantomă, sindromul Guillan-Barre). Fiecare capitol a fost atribuit pentru doi autori ai Comitetului de Redacţionare.
Clasificarea dovezilor
Clasificarea dovezilor şi recomandărilor au fost în acord cu standardele EFNS [12]. În particular, clasa I se referă nu doar la studii adecvate prospective randomizate controlate, ci şi la bilanţuri sistematice.
Criterii de includere şi excludere
Studiile incluse au îndeplinit următoarele criterii: (1) studii randomizate sau non-randomizate controlate de clasa I sau II; (2) diminuarea durerii a fost considerată scopul primar şi a fost evaluată cu scale de validitate; (3) minim 10 pacienţi incluşi; (4) durata tratamentul şi urmărirea pacienţilor clar specificate; (5) evaluarea tratamentului pentru cel puţin 1 săptămână; (6) tratament fezabil pentru un pacient ambulator (administrarea intravenoasă, subcutanată sau intratecală sau blocurile nervoase nu au fost luate în considerare); (7) evaluarea medicamentelor utilizate curent sau a celor aflate în faza clinică III de dezvoltare; (8) includerea pacienţilor cu durere secundară unei leziuni/boli definite a sistemului nervos [13] sau nevralgie trigeminală idiopatică; (9) traducerea completă a lucrării în engleză, franceză, daneză, finlandeză, germană, italiană, portugheză, spaniolă.
Criteriile de excludere au fost: serii duplicate de pacienţi, studii necontrolate, durere fără evidenţierea unei leziuni nervoase (cum ar fi durerea facială atipică, CRPS tip 1 sau lombalgia), rezultate nevalidate sau neconvenţionale, intervenţii non-farmacologice, terapii care acţionează direct asupra bolii.
Informaţii selectate din studii
Am extras din articolele care au îndeplinit criteriile noastre de căutare, informaţii despre eficacitatea terapiilor şi reacţiile adverse, dar şi efectele lor asupra simptomelor şi semnelor durerii, calităţii vieţii, stării afective. Am făcut referinţă la meta-analizele recente atunci când aceste studii nu au furnizat informaţii legate de aceste aspecte. Am folosit numărul necesar de pacienţi ce trebuie trataţi (NNT) pentru a obţine răspunsul la un medicament, cu un interval de confidenţă de 95% pentru studiile de clasa 1 sau II pentru a câştiga informaţii privind eficacitatea unui medicament. Aceste valori au fost calculate pentru noile studii sau extrase din meta-analizele recente realizate de membrii Comitetului de Redacţionare [2,9,14] sau din baza de date Cochrane [11,15-17]. Nu am utilizat şi numărul de pacienţi ce trebuie vătămaţi datorită lipsei de criterii uniforme pentru stabilirea evenimentelor de lezare [2].
REZULTATE
Polineuropatia dureroasă
Polineuropatia dureroasă este o cauză comună de durere neuropată. Polineuropatia diabetică este exemplul clasic. Pacienţii se prezintă în general cu dureri spontane sau provocate de diverşi stimuli cu o distribuţie simetrică şi distală [18]. Deşi unul sau mai multe simptome dureroase caracteristice neuropatiei apar la majoritatea pacienţilor, cel mai frecvent simptom a fost durerea profundă [18]. Polineuropatia dureroasă diabetică şi non-diabetică au simptomatologie şi răspuns terapeutic asemănătoare (clasa I) [19]. Singurele excepţii sunt neuropatia HIV şi neuropatia indusă de chimioterapie, care sunt descrise separat.
Antidepresivele
Antidepresivele au fost recent revizuite în două meta-analize de clasa I pentru durerea neuropată, incluzând polineuropatia dureroasă. Dovezi legate de eficacitatea antidepresivelor triciclice (Amitriptilina, Clomipramina, Desipramina, Imipramina, Tabelul 1) există încă de acum 30 de ani, când au fost introduse pentru prima dată în terapia plineuropatiei dure-roase. Majoritatea datelor survin din studii mici încrucişate de clasa I sau II, care pot supraestima eficacitatea lor.
Tabelul 1. Mecanismele de acţiune predominante ale principalelor medicamente

Medicament

Mecanism de acţiune

Amitriptilina

Antidepresiv triciclic, inhibă recaptarea de monoamine

Capsaicina (topic)

Depolarizează membrana nervoasă printr-un receptor vaniloid de tip 1, iniţial stimulează apoi blochează fibrele nervoase din piele

Carbamazepina

Blochează canalele de sodiu voltaj-dependente

Clomipramina

Antidepresiv triciclic, inhibă recaptarea de monoamine

Desipramina

Antidepresiv triciclic, inhibă recaptarea de noradrenalină

Dextrometorfan

Antagonist NMDA

Duloxelina

Inhibă recaptarea de serotonină-noradrenalină

Gabapentina

Se leagă de subunitatea alfa2 a canalelor presinaptice de calciu voltaj-dependente cu reducerea eliberării presinaptice de mediatori

Imipramina

Antidepresiv triciclic, inhibă recaptarea de monoamine

Lidocaina (topic)

Blochează canalele de sodiu periferice

Lamotrigina

Inhibă canalele de sodiu voltaj-dependente presinaptice şi reduce eliberarea presinaptică de mediatori

Memantina

Antagonist NMDA

Nortriptilina

Inhibă recaptarea de noradrenalină

Oxcarbazepina

Blochează canalele de sodiu şi calciu voltaj-dependente

Oxicodona

Agonist al receptorilor opioizi

Pregabalina

Se leagă de subunitatea alfa2 a canalelor presinaptice de calciu voltaj-dependente cu reducerea eliberării presinaptice de mediatori

Tetrahidrocanabino

Agonist al receptorilor canabinoizi CB1 şi CB2

Topiramat

Blochează canalele de sodiu voltaj-dependente şi inhibă eliberarea glutamatului prin acţiune asupra receptorilor AMPA/kainat

Tramadol

Agonist al receptorilor opioizi şi inhibitor al recaptării de monoamine

Valproat

Creşte eliberarea de GABA la nivelul creierului

Venlafaxina

SNRI, inhibă recaptarea de serotonină-noradrenalină

NNT pentru antidepresivele triciclice în polineuropatia dureroasă este 2.1 (CI 1.8-2.6) pentru medicamente care inhibă recaptarea de serotonină şi noradrenalină şi 2.5 (CI 1.9-3.6) [14]. Într-un studiu, Amitriptilina a fost uşor, dar semnificativ mai eficientă decât Maprotilina (clasa I) [20], în timp ce un alt studiu a eşuat să arate diferenţe între Clomipramina şi Desipramina (clasa I) [21].
Inhibitorii selectivi de recaptare a serotoninei (SSRI) sau Mianserina determină efect clinic minor sau insuficient de diminuare a durerii în 4 studii de clasa I [11,14], în timp de inhibitorii de recaptare de se-rotomnă-noradrenaiină (SNRI), cum ar fi Venlafaxina (150-225 mg/zi)(clasa 1:22,23) sau Duloxetina (60-120 mg/zi)(clasa 1:24,25), sunt eficienţi, deşi efectele lor sunt moderate. Într-un studiu comparativ de 33 de pacienţi, Venlafaxina a fost mai puţin eficientă decât Imipramina în ceea ce priveşte proporţia de pacienţi ce au răspuns (clasa 1:23). Cu doze adecvate, NNT a fost 4.6 (CI 2.9-10.6) pentru Venlafaxina (150-225 mg/zi) şi 5.2 (CI 3.7-8.5) pentru Duloxetina (60-120 mg/zi).
Antiepilepticele
Două studii mici dublu-orb încrucişate, publicate acum 30 de ani, au raportat un important efect al Carbamazepinei în polineuropatia dureroasă diabetică, dar metodele nu se ridică la standardele de astăzi (clasa IU: 26,27). Un studiu mic dublu-orb cu 16 pacienţi raportează eficacitate similară între Carbamazepina şi Nortriptilin-Flufenazina, dar nu-mărul de pacienţi este prea mic pentru a arăta o diferenţă (clasa II: 28).
Datele despre Oxcarbazepina au fost evazive în polineuropatia dureroasă judecând după abstractele congresului EFNS din 2004, cu câteva studii negative nepublicate. Cu toate acestea, un studiu recent dublu-orb controlat placebo cu durata de 16 săptămâni, arăta că Oxcarbazepina (300-1800 mg/zi) a avut un efect benefic modest, dar semnificativ pentru pacienţii cu polineuropatie dureroasă diabetică cu NNT=5.9 (CI 3.2-42.2) (clasa 11:29).
Lamotrigina are eficienţă semnificativă cu KNT=4.0 (CI 2.1-42) la pacienţii cu polineuropatie dure-roasă diabetică (clasa I: 30).
Topiramatul a eşuat în a ameliora durerea din polineuropatia diabetică în 3 studii controlate mari (clasa I: 31), iar un altul a arătat un efect modest cu NNT=7.4 (4.2-28.5) (clasa I: 32).
Pentru ca datele despre Valproat sunt controversate cu 2 studii pozitive (NNT=1.5; CI 1.2-2.2) (clasa II: 33,34) şi unul negativ (clasa I: 35), potenţialul lui în polineuropatia dureroasă trebuie clarificat.
Antiepilepticele cu cele mai bune dovezi pentru eficacitatea în polineuropatia dureroasă sunt Gaba-pentinul (1200-3600 mg/zi) şi Pregabalinul (150-600 mg/zi) (clasa 1:36-39]. Aceste medicamente ame-liorează durerea din polineuropatia diabetică consistent de-a lungul mai multor studii (NNT=3.9, CI 3.2-5.1). Majoritatea studiilor iniţiale despre Pregabalin au fost negative pentru că ele au inclus pacienţi neresponsivi la Gabapentin, dar alte 2 studii recente de clasa I randomizate controlate, fără acest criteriu, au raportat eficacitate similară [40,41], Un singur studiu a comparat Gabapentinul (1800 mg/zi) cu Amitriptilina (75 mg/zi). Datorită numărului prea mic de pacienţi, diferenţa de eficacitate şi tolerabilitate între aceste două medicamente nu a putut fi stabilită (clasa II: 42). Într-un studiu nepublicat care a comparat Pregabalina şi Amitriptilina cu placebo , Amitriptilina, şi nu Pregabalina, a fost semnificativ mai eficientă decât placebo (clasa II).
Opioidele
Oxicodona (doza medie 37-60 mg/zi cu limite 10-99 mg/zi), singurul opioid folosit în polineuropatia dureroasă, este eficient cu NNT=2,6 (CI 1.9-4.1) (clasa 1:43,44). Pacienţii care au mai primit opioide în antecedente au putut participa la aceste studii, ceea ce e posibil să fi crescut proporţia de răspunsuri pozitive şi să fi redus rata efectelor adverse. Trama-dolul 200-400 mg/zi, cu efecte opioide şi monoaminergice, are eficacitate în polineuropatia dureroasă cu NNT=3.4 (CI 2.3-6.4) (clasa 1:45,46).
Altele
Mexiletina (antiaritmic) nu a arătat un efect semnificativ în 4 studii de clasa I-II în polineuropatia dureroasă. Capsaicina aplicată local a furnizat rezultate discrepante de-a lungul a 5 studii de clasa I-II care nu au evidenţiat ameliorarea durerii semnificativ [2]. Senzaţia intensă de arsură la locul aplicării scade destul de multcomplianţa. Memantina (antagonist NMDA) nu a arătat eficacitate convingătoare în polineuropatia dureroasă (clasa I: 47), în timp ce ameliorare în durere a arătat Dextrometorfanul în 2 studii mici (clasa II: 47,48). Eficacitatea Levodopei a fost raportată într-un studiu mic randomizat controlat (clasa II: 49). Alte medicamente încercate în poli-neuropatia dureroasă (Aspirina, AINS, Clonidina aplicată local) au eficacitate limitată sau absentă pe baza studiilor de clasă I-II.
Neuropatia asociată cu infecţia HIV şi neuropatia indusă de chimioterapie
Două studii randomizate controlate nu au arătat beneficiu terapeutic din parte Lamotriginei (300-600 mg/zi) la pacienţii cu neuropatie HTV-asociată, exceptând subgrupurile de pacienţi care primeau concomitent agent antiretroviral (clasa I/II: 50,51): studiul cu cel mai mare număr de pacienţi (227) care a folosit randomizare stratificată, a arătat eficacitate pentru grupul care primea agent antiretroviral şi a arătat efect placebo înalt în grupul care nu primea agent antiretroviral [51], în timp ce studiul mai mic a demonstrat efecte benefice în grupul care nu primea agent antiretroviral [50].
Într-un studiu încrucişat randomizat controlat, Gabapentina (până la 2400 mg/zi) a ameliorat durerea şi somnul în aceeaşi măsură ca şi placebo (clasa II: 52).
Există dovezi, din studii de clasa I/II că Amitriptilina [53,54], Lidocaina locală [55], Mexiletina [54,56] şi Capsaicina nu au eficacitate.
Un studiu de clasa II randomizat controlat, efectuat pentru pacienţii cu neuropatie indusă de Cisplatin, a raportat un mic beneficiu din partea Notriptilinei (100 mg/zi) asupra durerii şi paresteziilor, dar marea limitare a acestui studiu este distincţia dificilă între durere şi parestezii [58].
Terapii combinate
Două studii randomizat controlate au studiat terapia combinată. Cel mai mare, care a indus şi pacienţi cu nevralgie postherpetică, a demonstrat efectele sinergice ale Gabapentinului şi Morfinei, cu instalarea analgeziei la doze mai mici din fiecare medicament, dar efectul adiţional al combinaţiei a fost scăzut (clasa I: 59). Un alt studiu a arătat superioritatea combinaţiei Gabapentin-Venlafaxină asupra durerii, stării afective şi calităţii vieţii în comparaţie cu Gabapentin plus placebo , dar studiul a avut un număr prea mic de pacienţi (11) (clasa II: 39).
Recomandări
Terapiile cu eficacitate stabilită pe baza studiilor de clasa I în polineuropatia dureroasă (exceptând neuropatia HIV-asociată) sunt antidepresivele triciclice, Duloxetina, Venlafaxina, Gabapentinul, Pregabalinul, opioidele şi Tramadolul (nivel A de recomandare). Antidepresivele triciclice (Amitrip-tilina şi Imipramina) în doze adecvate par să aibă cea mai mare eficacitate pe baza NNT, dar multe dintre studiile mici pot supraaprecia eficacitatea. Noi recomandăm antidepresivele triciclice sau Gabapentinul că prima alegere. SNRI (Duloxetina şi Venlafaxina) sunt considerate terapii de linia a doua pentru că au eficacitate moderată, dar sunt mai sigure şi au mai puţine contraindicaţii decât antidepresivele triciclice şi ar trebui preferate acestora la pacienţii cu factori de risc cardiovascular. Opioidele şi Lamotrigina sunt terapii de linia a doua sau a treia. Terapiile cu eficacitate minimă sunt: Capsaicina, Mexiletina, Oxcarbazepina, SSRI, Topiramatul (nivelul A), Memantina, Mianserina şi Clonidina locală (nivelul B). În ceea ce priveşte Carbamazepina, oveile sunt limitate (nivelul C), la fel şi pentru Dextrometorfan şi Levodopa. Pentru Valproat până acum s-au obţinut rezultate discrepante.
Polineuropatia HIV-asociată a fost refractară la majoritatea acestor medicamente. Acest aspect probabil că se datorează unui mecanism aparte de producere a durerii sau unui răspuns placebo înalt, observat în majoritatea studiilor. Doar Lamotrigina a fost raportată ca fiind eficientă la pacienţii care primesc agent antiretroviral într-un studiu de clasa I, dar un alt studiu mai mic de clasa II a raportat rezultate total opuse (nivel B).
Nevralgia postherpetică
Nevralgia postherpetică este o consecinţă dureroasă a herpesului zoster. Cei mai importanţi factori de risc pentru nevralgia postherpetică sunt vârsta înaintată şi durerea acută severă. Pacienţii cu nevralgie postherpetică descriu durere cu caracter de arsură constantă, durere intermitentă cu caracter lancinant şi alodinie (în peste 90% dintre cazuri). Pentru fiecare individ, oricare din componente poate fi mai evidentă [60].
Antidepresivele
Amitriptilina (65-100 mg/zi), Nortriptilina (89 mg/zi), Desipramina (65-73 mg/zi) sunt eficiente în nevralgia postherpetică pe baza a trei studii de clasa I-II placebo-controlate cu NNT=2.6 (CI 2.1 -3.5) (clasa 1:8,9). În două studii mici comparative, antidepresivul Maprotilina a fost găsit ca fiind mai puţin eficient decât Amitriptilina (clasa II: 61) şi Nortriptilina la fel de eficientă că Amitriptilina, dar mai bine tolerată (clasa II: 62). Nu există studii randomizate controlate despre eficacitatea SSRI sau SNRI în nevralgia postherpetică.
Antiepilepticele
Gabapentina (1800-3600 mg/zi) (clasa I: 63,64) şi Pregabalina (150-600 mg/zi) (clasa I: 65,66) s-au arătat constant a fi eficiente în nevralgia postherpetică cu un NNT de 4.4 (CI3.3-6.1) pentru Gabapentin şi 4.9 (CI 3.7-7.6) pentru Pregabalin (clasa I: 9). Recent, au fost raportate foarte bune rezultate cu Valproatul cu un NNT=2.1 (CI 1.4-4.2) (clasa 11:66).
Terapii topice
Aplicaţii repetate de Lidocaină patch (5%) au demonstrat eficacitate în nevralgia postherpetică cu alodinie în trei studii placebo-controlate, toate cu durată scurtă de desfăşurare (până la 3 săptămâni) (clasa II: 68-70). Un studiu cu 32 de pacienţi nu a raportat nivelele bazale de durere şi a utilizat o în-rolare îmbogăţită (doar pacienţii cu ameliorare clinică la tratamentul deschis („open-label") cu lidocaină topică au fost şi recrutaţi). Două studii [69,70] au fost analize post-hoc cu informaţii provenite din studii mai largi care au inclus multiple etiologii de durere neuropată (clasa II: 71) inclusiv nevralgia postherpetică [68].
Capsaicina aplicată topic 0.075% a fost găsită ca fiind eficientă, deşi într-un grad mic, în două studii paralele randomizate controlate şi cauzează frecvent senzaţie de arsură (clasa 1:72,73).
Op i oi de
Oxicodona, Morfina şi Metadona au avut eficacitate în nevralgia postherpetică în două studii încrucişate placebo-controlate randomizate (clasa I: 74,75). Un studiu paralel necontrolat placebo a raportat eficacitate mai mare a dozelor mari de Levorfanol comparativ cu dozele mici la pacienţii cu nevralgie postherpetică (clasa 1:76). NNT pentru opioidele puternice în nevralgia postherpetică este 2.7 (CI 2.1-3.7) (clasa I: 9). Într-un studiu care a comparat Morfina cu eliberare lentă (91 mg/zi, li-mite 15-225 mg/zi) şi Metadona (15 mg/zi) cu anti-depresivele triciclice şi placebo , ameliorarea durerii a fost semnificativ mai mare cu Morfina comparativ cu Nortriptilina, în timp ce efectul analgezic al Metadonei a fost asemănător cu al antidepresivelor triciclice [75]. Au fost mai multe întreruperi de tratament pentru opioide decât pentru antidepresive triciclice, dar deteriorarea cognitivă a fost observată doar pentru antidepresivele triciclice.
Tramadolul (doză medie 275 mg/zi până la 400 mg/zi) a arătat eficacitate moderată cu NNT=4.8 (CI 2.6-26.9) (clasa I: 77), studiu în care au fost incluşi doar pacienţii cu durere de mai puţin de un an, de aceea unii pacienţi s-au ameliorat spontan, ceea ce a crescut rata de răspuns placebo .
Alte terapii
Antagoniştii NMDA (Dextrometorfan, Memantina) şi benzodiazepinele (Lorazepam) sunt ineficiente în nevralgia postherpetică (clasa I/II: 47,48,78,79).
Recomandări
Medicamentele eficiente în nevralgia postherpetică sunt: antidepresivele triciclice, Gabapentina, Pregabalina şi opioidele (nivel A, clasa I). Medicamente cu eficacitate mai mică sunt: Capsaicina, Tramadolul, Lidocaina topic şi Valproatul (nivel B). Noi recomandăm anti depresivele triciclice sau Gabapentina/Pregabalina ca prima linie terapeutică. Lidocaina aplicată topic a fost evaluată doar la pacienţii cu alodinie în studii de scurtă durată, care au utilizat o recrutare îmbogăţită sau au fost analize post-hoc derivate din studii mai mari. Datorită tolerabilităţii foarte bune, acest tratament poate fi preferat la vârstnici, mai ales la cei cu alodinie şi arie restrânsă de durere. Opioidele ar trebui recomandate că terapie de linia a doua din cauza reacţiilor adverse. Mexiletina, Lorazepamul şi antagoniştii NMDA au eficacitate slabă sau sunt ineficiente (nivel A).
Nevralgia trigeminală
Nevralgia trigeminală (NT) tipică se caracterizează prin durere paroxistică cu atacuri scurte, apărute brusc, asemănătoare şocurilor electrice. Durerea poate fi spontană sau determinată de diferiţi stimuli care acţionează la nivel facial sau intraoral (zone trigger). NT se împarte în: clasică (când este secundară unei compresii vasculare a nervului trigemen la nivelul unghiului cerebelopontin sau când nu se poate depista o cauză a durerii) şi simptomatică (când există o leziune la nivelul unghiului cerebelopontin: masă tumorală, scleroză multiplă). Pacienţii cu NT simptomatică răspund mai puţin la terapie [80] Antiepilepticele Fenitoina a fost primul medicament folosit în NT, cu rezultate pozitive, dar există doar studii de clasa IV despre acest aspect [81].
Carbamazepina (200-1200 mg/zi) a fost studiată în urmă cu 40 de ani în trei studii placebo-controlate, care au inclus un total de 150 de pacienţi, cu un NNT=1.8 (1.3-2.2), studii de clasa II-III [16,81] şi a avut efect atât pe frecvenţa, cât şi pe intensitatea paroxismelor [82]. Utilizarea Carbamazepinei este complicată de farmacocinetica ei şi uneori de reacţiile adverse severe, în special la vârstnici. Cu toate acestea, eficacitatea ei foarte bună în NT compensează tolerabilitatea scăzută.
Oxcarbazepina este folosită ca tratament iniţial în NT [83]. Este preferată Carbamazepinei datorită tolerabilităţii mai mari (clasa I: 84), Trei studii dublu-orb randomizate controlate au comparat Oxcarbazepina (doza medie 1083 mg/zi) cu Carbamazepina (doza medie 734 mg/zi) (Novartis, Basel, Switzerland). Doar unul din ele a fost publicat în extenso (clasa II: 85). În meta-analizele acestor studii, incluzând 130 de pacienţi, rezultatele au fost similare pentru cele două medicamente (88% dintre pacienţi au obţinut o reducere a atacurilor cu > 50%) (clasa II: 86). Aceste studii nu au fost controlate placebo şi doar unul publicat în extenso este în acord cu criteriile EFNS.
Eficacitatea Carbamazepinei şi Oxcarbazepinei scade cu timpul (clasa I: 81).
Lamotrigina (400 mg/zi) a fost eficientă ca tera-pie adiţională pe un index compozit de eficacitate la 14 pacienţi (clasa II: 87). Nu s-au obţinut rezultate statistice în ceea ce priveşte intensitatea şi frecvenţa paroxismelor.
Alte antiepileptice (Clonazepam, Gabapentin, Valproat) au fost raportate ca fiind eficiente în studii mici necontrolate de clasa IV.
Alte medicamente
Studii mici de clasa II (10-15 pacienţi) au arătat că Baclofenul reduce numărul de atacuri [88,89], Tocainida şi Pimozida au fost raportate ca fiind la fel de eficiente sau mai eficiente decât Carbamazepina (clasa II: 90,91), dar ele nu se mai folosesc.
Terapii ineficiente
Include anestezia topică oftalmică (clasa I: 92) şi Capsaicina topică (clasa III: 93). Tizanidina este mai puţin eficientă decât Carbamazepina (clasa II/III: 94,95).
Terapii de combinare
Terapiile combinate pot fi eficiente, dar nu există studii care să compare politerapia cu mono-terapia [96].
Nevralgia trigeminală simptomatică
Lamotrigina, Gabapentina şi Topiramatul au fost raportate ca fiind eficiente în studii de clasa IV în NT asociată cu SM. Toate studiile legate de NT sn-dară unei tumori de unghi cerebelopontin au indicat tratamentul chirurgical.
Recomandări
Cele două medicamente cel mai frecvent folo-site în NT idiopatică sunt Carbamazepina (200-1200 mg/zi) (nivel A) şi Oxcarbazepina (600-1800 mg/zi) (nivel B), Oxcarbazepina are mai puţine dovezi decât Carbamazepina, dar este mai sigură. Baclofenul şi Lamotrigina au doar dovezi de nivel C. Noi recomandăm ca primă opţiune terapeutică Carbamazepina sau Oxcarbazepina. Pentru că NT de obicei durează toată viaţa cu perioade de remisiune completă sau parţială şi perioade de recurentă, pacienţii trebuie educaţi să-şi adapteze dozele frecvenţei atacurilor. Nu există
dovezi că terapia de combinare este avantajoasă. La pacienţii non-responsivi la tratamentul medical, intervenţiile chirurgicale au avut rezultate excelente. Mulţi pacienţi nu tolerează testarea farmacologică cu durata de câteva săptămâni şi au nevoie de tratament neurochirurgical. Baclofenul şi Lamotrigina sunt recomandate atunci când pacienţii sunt refractari la Carbamazepina sau Oxcarbazepina sau când refuză intervenţia chirurgicală.
Încurajăm studiile controlate în NT simptomatică.
Durerea centrală
Durerea centrală sau durerea neuropatică de tip central se datorează unei leziuni în sistemul nervos central. Poate fi consecinţa unui accident vascular cerebral, sclerozei multiple, traumatismelor spinale sau altor etiologii [97]. Durerea poate avea diferite caractere: arsură, înţepătură, apăsare şi deseori se însoţeşte de disestezie, hiperalgezie sau alodinie, mai ales la periat sau rece [97,98].
Antidepresivele triciclice
Amitriptilina a fost studiată în durerea post-AVC şi post-traumatisme spinale. La 15 pacienţi cu durere post-AVC, Amitriptilina 75 mg/zi a fost superioară efectului placebo (NNT=1.7; CI 1.2-3.1) şi Carbamazepinei (800 mg/zi), aceasta din urmă având efect asemănător cu cel placebo (clasa 1:99). Într-un studiu larg de pacienţi cu durere posttraumatisme spinale (n=84), Amitriptilina (doza medie de 55 mg/zi) a fost ineficientă, dar lipsa efectului se poate datora evaluării inadecvate a durerii neuropatice (clasa I: 100): scopul primar a fost durerea globală, şi doar analiza prin regresie s-a utilizat pentru a aprecia dacă efectul amitriptilinei a fost influenţat de prezenţa durerii neuropatice.
Antiepilepticele
Într-un studiu de clasa I cu 30 de pacienţi cu durere post-AVC, Lamotrigina (200 mg/zi) a redus semnificativ intensitatea durerii comparativ cu placebo [101]. La pacienţii cu traumatisme ale măduvei spinării, Lamotrigina (până la 400 mg/zi) nu a determinat un efect semnificativ asupra durerii spontane sau provocate, dar un efect a fost observat într-o analiză post-hoc la pacienţii cu traumatisme incomplete ale măduvei spinării (clasa I: 102).
Într-un studiu mic încrucişat de 20 de pacienţi cu durere în urma traumatismelor măduvei spinării, Gabapentina (până la 3600 mg/zi) a avut eficienţă semnificativă (clasa II: 103). Pregabalina (doza medie 460 mg/zi) a fost semnificativ eficient într-un studiu larg (n=137) de clasa I paralel randomizat controlat (Pfizer).
Într-un studiu randomizat controlat legat de traumatismele măduvei spinării, nu a fost vreo diferenţă între Valproat (până la 2400 mg/zi timp de 3 săptămâni) şi placebo (clasa II: 104).
Opioidele
Există un singur studiu randomizat controlat despre opioide, în afecţiuni ale sistemului nervos central sau periferic care determină durere (etiologii multiple); Levorfanol în doză mare (8.9 mg/zi) a fost mai eficient decât în doza mică (2.7 mg/zi) la pacienţii cu durere centrală, dar nu a existat un grup placebo (clasa I: 76). Nu au existat diferenţe pentru pacienţii cu traumatisme spinale, scleroză multiplă, nevralgia postherpetică sau polineuropatia dure-roasă, dar pacienţii cu leziuni cerebrale au renunţat mai frecvent la medicaţie din cauza efectelor adverse.
Altele
Într-un studiu mic încrucişat cu 11 pacienţi cu traumatisme spinale, Mexiletina (450 mg/zi) nu a fost mai bun decât placebo (clasa II: 105). Dozele prea mici şi numărul redus de pacienţi ar putea juca un rol în rezultatele acestui studiu.
Tratamentul canabinoid a fost studiat recent în două studii randomizate controlate despre durere la pacienţii cu scleroză multiplă. Într-un studiu cu 24 de pacienţi, Dronabinol (tetrahidrocanabinol, THC) 5-10 mg/zi, timp de 3 săptămâni, a fost superior efectului placebo cu un NNT=3.4 (CI 1.8-23.4) (clasa I: 106) asupra durerii şi paroxismelor dureroase, dar nu şi asupra mecanismelor alodiniei. Canabinoidele administrate sub formă de spray oral (2.7 mg THC şi 2.5 mg Canabidiol) sunt într-un studiu clinic de faza III pentru durerea din SM. Un studiu paralel placebo-controlat care a inclus 66 de pacienţi a arătat efecte benefice asupra durerii şi somnului (doza medie de administrări ale spray-ului 9.6, limite 2-25) cu un NNT=3.7 (CI 2.2-13) (clasa I: 107). Pacienţii incluşi au avut fie durere neuropatică, fie durere determinată de spasm, iar analizele post-hoc au indicat un efect mai bun pentru pacienţii cu spasme musculare dureroase.
Recomandări
Luând în considerare numărul mic de studii randomizat-controlate în durerea centrală şi numărul mic de pacienţi incluşi, tratamentul se bazează pe principii generale ale durerii neuropatice periferice. Există dovezi de nivel B pentru utilizarea Lamotriginei, Gabapentinei, Pregabalinei (studiu nepublicat) sau antidepresivelor triciclice pentru durerea post-AVC sau durerea din traumatisme spinale. Nivelul de evidenţă este scăzut pentru opioide în lipsa studiilor cu control placebo (nivel C). Există dovezi de nivel B în ceea ce priveşte ineficienta Valproatului şi Mexiletinei în durerea din traumatismele spinale. În durerea centrală asociată cu SM, canabinoidele au arătat eficienţă semnificativă (nivel A), dar pot ridica probleme legate de siguranţă. De aceea, noi recomandăm încercarea iniţială a altor medicamente eficiente în durerea centrală.
Condiţii de durere neuropatică mai puţin studiate Studiile randomizat controlate despre condiţiile neuropatice mai puţin studiate s-au referit la cancere infiltrative, membrul fantomă, leziune nervoasă postchirurgicală sau posttraumatică, sindromul Guillan-Barre sau etiologii multiple ale durerii neuropatice.
Deşi multe studii randomizate controlate au fost efectuate în domeniul lombalgiei, nici unul nu a considerat durerea radiculară ca obiectiv primar. În ceea ce priveşte sindroamele cronice de durere radiculară, majoritatea studiilor au inclus pacienţi cu CRPS I sau au utilizat blocada nervilor simpatici (clasa 1:108).
Durerea neuropatică datorată infiltrării canceroase Gabapentina (până la 1800 mg/zi) asociată cu opioide au indus efecte benefice modeste asupra durerii şi disesteziei într-un studiu mare (n=121) de clasa I randomizat controlat [109]; Gabapentina a fost în general bine tolerată, fără diferenţe faţă de placebo atunci când a fost retrasă. Un studiu RC cu doză mică de Amitriptilină (30-50 mg/zi) în combi-naţie cu opioide pentru 10 zile a raportat un efect modest asupra durerii maxime dar nu şi asupra durerii medii.
Durerea neuropatică postchirurgicală sau posttraumatică
Trei studii au fost efectuate în durerea postmas-tectomie şi unul în durerea mixtă postchirurgicală legată de cancer. Un studiu mic (n=15) de clasa II a arătat eficienţa Amitriptilinei (25-100 mg/zi) în durere, somn şi activităţi zilnice [111]; efectele adverse au cauzat patru retrageri şi majoritatea pacienţilor au întrerupt tratamentul după studiu.
Într-un studiu mic (n=13) de clasa H RC, caracterizat printr-un remarcabil răspuns placebo , doze mici de Venlafaxină (37.5-75 mg/zi) a avut efect pe durerea maximală, dar nu pe durerea medie [112]. Capsaicina topică (0.075%) a fost raportată ca fiind în general eficientă într-un studiu larg de clasa I în durerea postchirurgicală [113], în timp ce într-un studiu mic de clasa II cu pacienţi cu durere post-mastectomie, a avut efecte negative asupra durerii persistente şi efecte pozitive asupra durerii exacerbate şi intensităţii durerii [114]. Amândouă studiile au folosit placebo , ceea ce poate determina o eroare sistematică datorită senzaţiei de arsură pe care o induce Capsaicina.
Există dovezi în ceea ce priveşte ineficienta Propranololului în leziunile nervoase posttraumatice (clasa II: 115) sau a spray-ului canabinoid în durerea din leziunile prin smulgere a plexului brahial (clasa I: 116).
Durerea membrului fantomă
Într-un studiu mic (n=19) de clasa II TC, Gabapentina titrată până la 2400 mg/zi a fost eficienta pe durere, dar nu şi pe starea afectivă, somn sau activităţi zilnice [117]. Morfina sulfatată (70-300 mg/zi) a fost eficientă într-un studiu mic (n=12) de clasa URC, dar majoritatea pacienţilor şi terapeuţilor au recunoscut tratamentul activ, ceea ce a descoperit controlul orb al studiului.
Există dovezi în ceea ce priveşte ineficienta Memantinei 30 mg/zi (clasa I: 119) sau Amitriptilinei 125 mg/zi (clasa II: 120).
Sindromul Guillan-Barre
Două studii de clasa II RC de durată scurtă (7 zile) au utilizat Gabapentina combinată cu opioidele. Gabapentina a fost superioară efectului placebo într-un studiu (n=18; 121) şi superior Carbamazepinei într-un altul (n=36; 122), cu reducere rapidă (2-3 zile) a durerii şi consumului de opioide. O cercetare sistematică a unui grup de consens susţine utilizarea Gabapentinei sau Carbamazepinei în unităţile de terapie intensivă în fază acută a bolii, în timp ce opioidele pot fi folosite, dar necesită monitorizare atentă a efectelor adverse [123]
Durerile neuropatice de etiologie multiplă
Studii despre durerea neuropatică de etiologie multiplă au inclus o proporţie mare de pacienţi cu CRPS (complex regional pain syndrome) sau radiculopatie. Pentru pacienţii cu durere neuropatică periferică există dovezi pentru eficacitatea anti-depresivelor Bupropion 150 mg (clasa I: 124), Clomipramina (clasa II: 125,126), Nortriptilina (clasa II: 125); Carbamazepina (clasa II: 127) şi Lidocaina topică [71]. Rezultate discrepante au fost raportate pentru Mexiletina (clasa 1:128,129) cu efecte pozitive asupra mecanismelor alodiniei [129]. Rezultatele cu antagonistul NMDA, Riluzol, au fost negative într-un studiu (clasa II: 130). Un alt studiu a arătat rezultate negative pentru doze fixe de Morfină (clasa I: 127).
Patru studii RC au examinat efectele opioidelor [76], Dextromorfanului (rezultate negative; clasa II: 131), Gabapentinei (clasa II: 132) sau canabinoidului CT3 (rezultate pozitive; clasa I: 133) la pacienţii cu durere neuropatică de etiologie multiplă periferică sau centrală. Studiul cu Gabapentina a fost pozitiv doar în unele aspecte ale durerii cu caracter de arsură şi hiperalgeziei, dar nu şi asupra durerii lancinante; aceste rezultate slabe se pot datora includerii unui grup larg de pacienţi fără dovezi de leziune nervoasă (CRPS tip 1), care pot fi refractari la acest medicament.
În două studii de clasa III, în care etiologia nu a fost menţionată deloc, unul cu Lamotrigina 200 mg/zi a fost negativ, iar celălalt cu Capsaicina singură sau în combinaţie cu Doxepina topică a avut rezultate pozitive pe câteva dintre simptomele dureroase [134,135].
Recomandări
Cele câteva condiţii neuropatice mai puţin studiate (durerea membrului fantomă, durerea neuropatică postchirurgicală, sindromul Guillan-Barre) par să aibă răspuns terapeutic similar pentru majoritatea medica-mentei or folosite în celelalte condiţii neuropatice (ex: antidepresivele triciclice, Gabapentina, opioidele), dar rezultatele se bazează pe un număr mic de studii de clasa IIRC cu puţini pacienţi (nivel B). Durerea neuropatică datorată infiltrării canceroase pare a fi cea mai refractară la terapia medicamentoasă, probabil pentru că este o afecţiune progresivă.
Efecte asupra semnelor şi simptomelor durerii
Deşi majoritatea studiilor iniţiale au considerat durerea neuropatică ca fiind o entitate uniformă, studiile noi au evaluat diferite simptome şi semne ale durerii provocate. Antidepresivele triciclice şi SNRI au acţiune similară asupra durerii persistente şi paroxistice în polineuropatia dureroasă şi nevralgia postherpetică (clasa I/D: 23,24,61,62). Efectele antidepresivelor asupra semnelor şi simptomelor durerii provocate sunt controversate, cu efecte slabe asupra alodiniei comparativ cu durerea spontană (clasa I/II: 23,25,136,137), dar efecte pozitive asupra durerii provocate de periat (clasa II: 61,62) sau presiune (clasa I: 23).
Oxicodona şi Tramadolul au fost raportate ca ameliorând durerea continuă, durerea paroxistică şi simptomele durerii provocate (de atingere) în trei studii controlate în polineuropatia dureroasă şi nevralgia postherpetică (clasa I: 43,46,74).
Lamotrigina a fost raportată ca fiind eficienţa pe alodinia provocată de frig, dar nu şi asupra alodinieimecanice din durerea centrală post-AVC (clasa I: 101). Efectele Gabapentinei asupra simptomelor distincte de durere au fost investigate într-un studiu larg cu pacienţi cu multiple etiologii de durere neuropată, dar studiul a avut mai multe limitări (vezi Condiţiile de durere neuropată mai puţin studiate). În nevralgia trigeminală, Carbamazepina a fost eficientă atât în atacurile spontane, cât şi în cele provocate (clasa II: 82), iar Carbamazepina şi Oxcarbazepina au avut eficienţă egală asupra durerii determinată de triggeri, cum ar fi mâncatul sau băutul (clasa I: 138). Un bilanţ sistematic al studiilor RC raportează că deşi Oxcarbazepina a redus numărul de atacuri spontane la majoritatea pacienţilor, nu a influenţat durerea provocată de triggeri în 42% dintre cazuri (clasa ISR: 139).
Eficacitatea Lidocainei topice a fost raportată pentru diverse simptome (arsură, durere surdă, durere provocată de stimuli tactili) (clasa II: 69), cu un efect slab pe semnele alodiniei mecanice corn-paraţi cu durerea în desfăşurare (clasa II: 71). Surprinzător, acest medicament s-a dovedit recent ca fiind mai eficient în alodinia pacienţilor cu nevralgie postherpetică şi afectarea funcţiei nociceptive comparativ cu cei fără afectare senzitivă (clasa II: 70).
Din moment ce numeroase medicamente par să aibă eficacitate diferită pe variate simptome şi semne ale durerii neuropatice (date obţinute în general din studii mici), aceste date trebuie confirmate de studii largi cu metode de validare standardizate [140].
Efecte asupra calităţii vieţii şi comorbidităţilor
În general, calitatea vieţii este afectată la pacienţii cu durere neuropatică. Doar studii recente au examinat adecvat efectele diferitelor medica-mente asupra calităţii vieţii, somnului şi comorbidităţilor (Fig. 1). Efecte semnificative asupra calităţii vieţii, inclusiv somnul, au fost raportate pentru Gabapentina şi Pregabalina într-un studiu larg de clasa 1 în polineuropatia dureroasă, nevralgia post-herpetică sau traumatismele spinale [36-39,59,63-66,132; Pfizer], pentru Duloxetina în polineuropatia dureroasă [24], (clasa I) şi pentru canabinoide în SM [106, clasa I] (nivel A). Un alt studiu nu a înregistrat efecte semnificative asupra calităţii vieţii prin utili-zarea Pregabalinei, dar a notat efecte pozitive asupra somnului [40, clasa I].
Pregabalina
Figura 1. Calitatea vieţii/comorbidităţii. Numărul studiilor randomizate, controlate de clasa I şi II, care au arătat rezultate pozitive (alb) sau negative (negru) cu privire la măsurători ale calităţii vieţii/dispoziţiei. Două studii cu pregabalină (40) sau oxcarhazepină (29) au avut rezultate negative privind cele mai multe modalităţi de măsurare ale calităţii vieţii/dispoziţiei, dar au arătat efecte pozitive asupra somnului. Trei studii adiţionale cu lidocaină aplicată topic (71), pregabalină (41) sau canabinoizi (107) au evaluat doar somnul (nu sunt arătate aici).
Gabapentina au avut efecte pozitive asupra stării afective (clasa I: 36.38,63.66) (nivel A).
Opioidele puternice sau Tramadolul nu au îmbunătăţit calitatea vieţii sau starea afectivă în studii RC (clasa I: 44,45,74,76,77) cu excepţia a două studii (clasa I: 43,59) (nivel B). Un studiu cu Oxicodonă în polineuropatia dureroasă nu a raportat efecte asupra calităţii vieţii sau stării afective, dar a avut efecte pozitive asupra somnului [29, clasa II]. Un studiu cu Lidocaină topică [71, clasa II] nu a înregistrat efecte benefice asupra calităţii somnului în durerea neuropatică de etiologie multiplă (nivel B). Reacţii adverse şi indicaţii de utilizare în această secţiune, am prezentat cele mai importante efecte adverse ale medicamentelor utilizate observate în mai multe studii despre durerea neuropatică şi indicaţii practice pentru utilizare.
Antidepresivele triciclice
Cele mai comune reacţii adverse sunt: uscăciunea mucoasei bucale, constipaţie, transpiraţie, ameţeală, tulburări de vedere, palpitaţii, hipotensiune ortostatică, sedare şi tulburări de micţiune. Antidepresive triciclice mai selective, cum ar fi Nortriptilina, sunt mai bine tolerate decât cele neselective, cu mai puţine efecte anticolinergice şi sedative (clasa II; 62). A fost semnalată o posibilă legătură între antidepresivele triciclice şi moarte subită cardiacă; un studiu epidemiologie recent a arătat o uşoară creştere a riscului de moarte subită la cei care au primit antidepresive triciclice peste 100 mg/zi [141]. De aceea, se recomandă atenţie în utilizarea acestora la vârstnici şi la cei cu factori de risc cardiovascular [1,14]. Antidepresivele triciclice ar trebui iniţiate la doze mici (10-25 mg/zi în doză unică seara la culcare) şi titrate lent, pe măsura toleranţei. Dozele eficiente variază de la un pacient la altul, doza medie pentru Amitriptilină fiind de 75 mg/zi. Există controverse în ceea ce priveşte dozarea nivelului plasmatic al antidepresivelor triciclice (clasa ISR: 14,137, clasa II: 142).
SNRI
Inhibitorii recaptării de serotonina şi noradrenalină (Duloxetina, Venlafaxina) sunt mai siguri decât anti-depresivele triciclice şi sunt o opţiune mai bună decât acestea la
pacienţii cu boală cardiacă. Riscul relativ pentru efecte adverse este mai mic şi nu este nevoie de monitorizarea nivelului plasmatic. Cele mai comune reacţii adverse ale Duloxetinei au fost: greaţă, vărsătură, constipaţie, somnolenţă, uscăciunea mucoasei bucale, transpiraţie, anorexie, slăbiciune [24,25, clasa I]. Deşi imediata eliberare a Venlafaxinei este asociată cu reacţii adverse ale SNC şi simptome somatice, cum ar fi agitaţie, diaree, creşterea enzimelor hepatice, hipertensiune, hiponatremie (clasa I SR: 143), formulele cu eliberare prelungită sunt mai uşor de tolerat, principalele reacţii secundare fiind cele gastrointestinale (clasa I: 22,23). Într-un studiu de comparaţie, Venlafaxina (225 mg/zi) nu a fost superioară Imipraminei (150 mg/zi) ţinând cont de tolerabilitate şi reacţii adverse [23].
Doza optimă pentru Duloxetina este 60 mg/zi; doza de 120 mg/zi nu este mai eficientă decât cea de 60 mg/zi, iar doza de 20 mg/zi este ineficientă [24,25]. Doze mari de Venlafaxina (150-225 mg/zi) au fost raportate ca fiind eficiente în timp ce dozele mici (75 mg/zi) nu au eficienţă (clasa Vil: 76,112).
Carbamazepina/Oxcorbozepina
Carbamazepina determină frecvent reacţii adverse care include sedare, ameţeală, tulburări de mers. Enzimele hepatice, celulele sanguine, plache ele şi natremia trebuie monitorizate cel puţin în primul an de terapie din cauza riscului de hepatită, de reacţii anaplazice sau de hiponatremie. Inducţia sistemului enzimatic microzomal poate influenţa metabolizarea altor medicamente.
În contrast cu Carbamazepina, Oxcarbazepina nu determină inducţie enzimatică şi există risc scăzut de alergie cutanată încrucişată. În primele luni de tratament trebuie monitorizată natremia, pentru că şi Oxcarbazepina induce hiponatremie, mai ales la bătrâni (6% din 54 de pacienţi) (clasa I SR: 84). În ceea ce priveşte alte efecte adverse, deşi Oxcarbazepina are o toleranţă mai bună [86,138, 139] nu există dovezi consistente de clasa I. Într-un studiu recent cu pacienţi cu polineuropatie dure-roasă diabetică, 27,5% dintre pacienţii care primeau Oxcarbazepina au întrerupt tratamentul din cauza efectelor secundare centrale şi gastrointestinale (comparativ cu 8% în grupul placebo ) (clasa II: 29).
Ambele medicamente trebuie iniţiate în doze mici şi lent crescute până devin eficiente sau nu mai pot fi tolerate. Dozele eficiente sunt: 200-1200 mg/zi pentru Carbamazepina şi 600-1800 mg/zi pentru Oxcarbazepina.
Gabapentina/Pregabalina
Cele mai comune reacţii adverse sunt: ameţeală, somnolenţă, edemul periferic, uscăciunea mucoaselor (frecvenţa similară pentru ambele medicamente). În timp ce Gabapentina este tolerată şi la doze mari (>2400 mg/zi) (clasa I SR: 15 17), efectele secundare ale Pregabalinei se schimbă mult cu doza: la 150-300 mg/zi are acelaşi efect ca şi placebo (clasa I: 37,40), în timp ce la 600 mg/zi rata de întrerupere a terapiei ajunge la 20% (clasa I: 42,65). Dozele eficiente pentru Gabapentina sunt 1200-
3600 mg/zi, iar pentru Pregabalina 150-600 mg/zi. Gabapentina necesită titrare individuală lentă cu o doză iniţială de 300 mg/zi (sau mai puţin la vârstnici), în timp ce Pregabalina poate fi titrată mai rapid şi are un debut mai precoce al efectului (<1 săptămână).="1" gabapentina="1" se="1" administrează="1" de="1" 3="1" ori/zi,="1" în="1" timp="1" pregabalina="1" 2="1" ori/zi.
Lamotrigina
Lamotrigina este în general bine tolerată. Reacţiile adverse includ: ameţeală, greaţă, cefalee şi oboseală (clasa 1:30,39,101,102). Poate produce reacţii alergice cutanate severe. Într-o meta-analiză ce a colectat informaţii de la 572 de pacienţi, 9% au întrerupt medicaţia din cauza efectelor adverse majore (cel mai comun rash-ul) (clasa I: 144). Pentru a minimaliza apariţia rash-ului cutanat, se recomandă titrarea lentă a dozelor şi trebuie evitată asocierea cu Valproatul. Terapia se începe cu 25 mg/zi şi se creşte cu 25 mg/săptămână. Dozele analgezice ale Lamotriginei sunt 200-400 mg/zi.
Opioidele/Tramadolul
Cele mai comune reacţii adverse ale opioidelor sunt constipaţia, sedarea, greaţa, ameţeala şi vărsă-tura. Riscul de deteriorare cognitivă a fost raportat că fiind neglijabil (clasa I: 75,76), deşi Morfina afectează atenţia la doze foarte mari (până la 300 mg/zi) (clasa H: 118). Profilul reacţiilor adverse ale opioidelor în durerea neuropată a fost raportat ca fiind bun, mai ales pentru Oxicodonă (clasa I: 43,44,74-76), uneori, în mod surprinzător, cu o rată de întrerupere a medicaţiei similară cu cea a grupului placebo . Cu toate acestea, mai puţin de 20% dintre pacienţi continuă opioidele după 1 an, din cauza balanţei ne-favorabile între eficacitate şi efecte adverse (clasa I SR: 5), iar studiile RC au fost prea scurte pentru a furniza dovezi despre toleranţă şi dependenţă. În acord cu recomandările europene recente, opioidele trebuie considerate terapie de a doua linie pentru pacienţii cu durere cronică non-canceroasă [145]. Dozele trebuie titrate individual în funcţie de eficienţă şi reacţii secundare. Dozele eficiente au fost de 10-120 mg/zi pentru Oxicodonă şi 15-300 mg/zi pentru Morfină.
Tramadolul poate determina ameţeală, uscăciunea mucoaselor, greaţă, constipaţie, somnolenţă, cu mult mai multe întreruperi de terapie decât placebo (clasa I: 46,76). Există un risc crescut de crize epileptice la pacienţii cu istoric de epilepsie sau cei care primesc medicaţie antiepileptică. Sindromul serotoninergic (variate combinaţii de mioclonus, rigiditate, hiperreflexie, tremor, confuzie, agita-ţie, comă, instabilitate autonomă, febră, greaţă, diaree, flush şi rar rabdoraioliză şi moarte) poate apărea dacă Tramadolul este utilizat în combinaţie cu alte medicamente serotoninergice (în particular SSRI). Tramadolul trebuie iniţiat în doze mici, mai ales la pacienţii vârstnici (50 mg/zi) şi apoi titrat în limita toleranţei. Dozele eficiente sunt de 200-400 mg/zi.
Utilizarea Lidocainei patch este foarte sigură cu absorbţie sistemică redusă şi efecte adverse locale uşoare (reacţii cutanate) (clasa II: 68,69). Pentru a acoperi aria dureroasă pot fi folosite până la 4 patchuri/zi. Titrarea nu este necesară.
Canabinoidele au fost în general bine tolerate în doze mici (10 mg/zi pentru Dronabinol) şi cu titrare lentă. Reacţiile adverse sunt ameţeală, uscăciunea mucoaselor şi sedarea (clasa I: 106,107). Există un studiu care a înregistrat afectarea semnificativă a memoriei după utilizarea canabinoidelor sub formă de spray [107]. Prin utilizarea pe termen lung, creşte riscul de dependenţă fizică şi toleranţă.
Recomandări finale
Alegerea medicaţiei de primă linie în durerea neuropată trebuie să ţină seama nu numai de eficacitatea relativă bazată pe studiile de comparaţie directă între medicamente, dar şi de raportul eficienţă/siguranţă. Efectul asupra diferitelor simptome ale durerii, comorbidităţilor şi calităţii vieţii trebuie documentat. Aceste aspecte au fost studiate în puţine studii şi pentru puţine medicamente, iar evaluarea semnelor şi simptomelor a folosit uneori metode inadecvate şi ne validate [140].
Efectele medicamentelor în afecţiuni periferice neuropate diferite pot avea similarităţi, exceptând polineuropatia HTV şi nevralgia trigeminală. Durerea centrală a fost mai puţin studiată. De aceea, următoarele recomandări se referă în special la durerea neuropatică periferică. Recomandările privind alte condiţii pot fi găsite în Tabelul 2.
Medicamentele recomandate ca primă linie de terapie sunt antidepresivele triciclice, gabapentina şi pregabalina (nivel A, mai multe studii de clasa I). Antidepresivele triciclice par mai eficiente judecând după NNT, dar este posibil ca aceste date să fi fost supraestimate, iar superioritatea lor nu a fost confirmată de studii comparative. Ele pot avea efecte secundare cardiace şi trebuie folosite cu atenţie la pacienţii vârstnici. Terapia de linia a doua include: Lidocaina topică, SNRI (Venlafaxina şi Duloxetina), Lamotrigina şi Tramadolul. Lidocaina topică poate fi preferată la unii pacienţi cu nevralgie postherpetică sau neuropatie focală, mai ales la vârstnici. Contrar aspectelor legate de eficacitatea lor slabă în durerea neuropatică [147], opioidele s-au dovedit eficiente în mai multe studii de clasa I în diferite condiţii neuropate (nivel A), dar ar trebui propuse doar ca terapie de linia a doua sau a treia în durerea cronică non-canceroasă [145]. Nu există suficiente dovezi despre utilizarea Carbamazepinei, Oxcarbazepinei (cu excepţia nevralgiei trigeminale), Capsaicinei (exceptând nevralgia postherpetică), Mexiletinei, antagoniştilor NMDA, SSRI, Topiramatului. În ciuda folosirii de lungă durată a Valproatului în epilepsie, studii RC recente de clasa II au prezentat rezultate controversate despre utilizarea lui în durerea neuropată. Valproatul are nevoie de alte studii pentru a stabili nivelurile de recomandare.
In ceea ce priveşte comorbidităţile şi calitatea vieţii, doar Gabapentina, Pregabalina şi Duloxetina au fost adecvat studiate cu efecte pozitive şi de aceea ar putea fi recomandate pacienţilor cu im-pact sever al durerii asupra calităţii vieţii sau comorbidităţilor (nivel A). Opioidele nu au avut efect asupra acestor aspecte. În ceea ce priveşte semnele şi simptomele durerii, doar antidepresivele şi opioidele/Tramadolul au fost eficiente pe durerea continuă sau paroxistică, în timp ce efecte pe alodinia indusă de periaj au fost raportate pentru Lidocaina topică şi opiozi/Tramadol (nivel B). Utilizarea Lidocainei topice poate fi preferată la pacienţii cu alodinie mecanică.
Terapiile combinate pot fi propuse atunci când monoterapia nu este satisfăcătoare şi trebuie pre-ferate medicamentele cu mecanisme de acţiune complementare. Până acum s-a dovedit eficientă combinaţia Gabapentin/Morfină (nivel A).
Am propus următoarele strategii pentru studiile viitoare: (1) Eficacitatea ar trebui urmărită prin cri-terii standardizate şi acceptate internaţional [138]; (2) trebuie obţinute criterii universale şi identice în ceea ce priveşte efectele dăunătoare; (3) studii comparative pentru diferite medicamente şi diferite mecanisme şi tipuri de durere permit alcătuirea unui algoritm pentru terapia durerii; (4) raţiunea terapiei combinate urmează a fi stabilită.
Vrem să mulţumim următoarelor companii pentru că ne-au furnizat documentare despre studiile efectuate pentru diverse medicamente: Cephalon, Endo, Forest Pharmaceuticals, Janssen & John son, Lundbeck, Novartis, Pfizer, Schwartz Pharma, UCB Pharma şi Wyeth.
Avem cunoştinţă că mai multe studii importante sunt în curs de desfăşurare şi se aşteaptă apariţia unor noi medicamente cu dovezi adecvate. Ne propunem să reînnoim aceste ghiduri peste 2 ani.
Tabelul 2. Clasificarea dovezilor despre medicamentele folosite în polineuropatia dureroasă, nevralgia postherpetică, nevralgia trigeminală şi durerea centrală, cu recomandările deprima şi a doua linie terapeutică

Condiţia dureroasă

Nivelul A

Nivelul B

Nivelul C sau rezultate slabe/discrepante pentru nivelul A/B

Recomandări de primă linie terapeutică

Recomandări de linia a doua terapeutică

Polineuropatia dureroasă

Gabapentina

Opioide

Pregabalina SNRI ATC

Tramadoi

Lamotrigina

Capsaicina topic

Carbamazepina

Levodopa

Mexiletina

Antagonişti NMDA

Oxcarbazepina SSRI

Topiramat

Valproat

Gabapentina

Pregabalina ATC

Lamotrigina

Opioide

SNRI

Tramadol

Nevralgia postherpetică

Gabapentina

Opioide

Pregabalina ATC

Capsaicina topic

Lidocaina topic

Tramadol,

Valproat

Antagonişti NMDA

Lorazepam,

Mexiletina

Gabapentina

Pregabalina

Lidocaina topic

ATC

Capsaicina

Opioide

Tramadol

Valproat

Nevralgia trigeminală

Carbamazepina

Oxcarbazepina

Baclofen

Lamotrigina

Oxcarbazepina

Carbamazepina

Chirurgie

Durerea centrală

 

Canabinoide

Gabapentina

Pregabalina

Amitriptilina

Lamotrigina

Mexiletina,

Opioide

Amitriptilina

Gabapentina

Pregabalina

Canabinoide

Lamotrigina

Opioide

DECLARAŢIA CONFLICTELOR DE INTERESE
Următorii autori au efectuat studii sau au fost consultaţi de următoarele companii farmaceutice: NA: GlaxoSmithKline, Grunenthal, Novartis, Pfizer, Pierre Fabre, Sanofi-Aventis; GC: Glaxo SmithKline, Lundbeck, Janssen, Novartis, Pfizer; MH: Janssen-Cilag, Merck, Mundipharma, Organon, Orion, Pfizer, Sanofi;PH:Bioschwartz, GlaxoSmithKline, Lundbeck, Pfizer; TSJ: Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Grunenthal, Lundbeck, Neurosearch, Pfizer; TN: Allergan, Astra-Zenaca, GlaxoSmithKline, GWPharma, Napp, Novartis, Pfizer, Renovis, SchwartzPharma; SS: Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Grunenthal, Lundbeck, Novartis, Pierre Fabre, UCB Pharma.
Ceilalţi autori nu au nimic de declarat.
Anexa nr. 18A: Monitorizarea companiilor farmaceutice
Companii farmaceutice care au fost contactate (v. metodologie):
Cephalon, Elan, Endo, Forest Pharmaceuticals, GSK, GW Pharma, Janssen & Johnson, Lilly, Lundbeck, Newron, Novartis, Pfizer, Schwarz Pharma, SigmaTau, UCB Pharma, Wall ace Laboratories, Wyeth.
Companii care au avut materiale relevante pe care le-au trimis autorilor:
Cephalon, Endo, Forest Pharmaceuticals, Janssen&Johnson, Lundbeck, Novartis, Pfizer, Schwarz Pharma, UCB Pharma, Wyeth.
Anexa 18B: Lista de acronime
AIDS, acquired immunodeficiency syndrome; CBZxarbamazepine; CI, confidence intervals; CP, central pain; CRPS, complex regional pain syndrome; EMLA, eutectic mixture of local anaesthetics (lido-câine and prilocaine); GABA, gamma-aminobutyric acid; GBP, gabapentin; LTG, lamotrigine; MS, mulţi-ple sclerosis; NMDA, N-methyl-D-aspartate; NNH, number needed to harm; NNT, number needed to treat; NSAID, nonsteroidal anti-inflammatory drug; OXC, oxcarbazepine; PHN, postherpetic neuralgia; PPN, painful polyneuropathy;
RCT, randomized controlled trial; SCI, spinal cord injury; SNRI, serotonin-noradrenalin reuptake inhibitor antidepressants; SR, systematic review or metaanalysis; SSRI, selective serotonin reuptake inhibitor antidepressants; TCA, tricyclic antidepressants; TN, trigeminal neuralgia; VAS, visual analogue scale.
BIBLIOGRAFIE
1. Dworkin RH, Backonja M, Rowbotham MC, et al. Advances in neuropathic pain: diagnosis, mechanisms, and treatment recommendations. Archives of Neurology 2003a; 60: 1524-1534.
2. Finnerup NB, Otto M, McQuay HJ, et al. Algorithm for neuropathic pain treatment: an evidence based proposal. Pain 2005; 118: 289-305.
3. Baron R. Neuropathic pain. The long path from mechanisms to mechanism-based treatment. Anaesthetist 2000; 49: 373-386.
4. Woolf CJ, Max MB. Mechanism-based pain diagnosis: issues for analgesic drug deveiopment. Anesthesiology 2001; 95: 241-249.
5. Attal N. Chronic neuropathic pain: mechanisms and treatment. Clinical Journal of Pain 2000; 16(Suppl. 3): S118-S130.
6. Hansson P. Difficulties în stratifying neuropathic pain by mechanisms. European Journal of Pain 2003; 7: 353-357.
7. Jensen TS, Baron R. Translation of symptoms and signs into mechanisms in neuropathic pain. Pain 2003; 102: 1-8.
8. Dubinsky RM, Kabbani H, El-Chami Z, et al. Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Practice parameter: treatment of postherpetic neuralgia: an evidence-based report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2004; 63: 959-965.
9. Hempenstall K, Nurmikko TJ, Johnson RW, et al. Analgesic therapy in postherpetic neuralgia: a quantitative systematic review. PLoS Medicine 2005; 2: 628-644.
10. Adriaensen H, Plaghki L, Mathieu C, et al. Criticai review of oral drug treatments for diabetic neuropathic pain-clinical outcomes based on efficacy and safety data from placebo -controlled and direct comparative studies. Diabetes/Metabolism Research and Reviews 2005; 21: 231-240.
11. Saarto T, Wiffen P. Antidepressants for neuropathic pain. Cochrane Database of Systemic Reviews 2005; 20: CD005454.
12. Brainin M, Barnes M, Baron JC, et al. Guideline Standards Subcommittee of the EFNS Scientific Committee. Guidance for the preparation of neurological management guidelines by EFNS scientific task forces -revised recommendations. European Journal of Neurology 2004; 11: 577-581.
13. Rasmussen PV, Sindrup SH, Jensen TS, et al. Symptoms and signs in patients with suspected neuropathic pain. Pain 2004; 110: 461-469.
14. Sindrup SH, Otto M, Finnerup NB, et al. Antidepressants in the treatment of neuropathic pain. Basic and Clinical Pharmacology and Therapy 2005; 96: 399-409.
15. Wiffen P, McQuay H, Edwards J, et al. Gabapentin for acute and chronic pain. Cochrane Database Systematic Reviews 2005a; 20: CD005452.
16. Wiffen P, McQuay H, Moore R. Carbamazepine for acute and chronic pain. Cochrane Database Systematic Reviews 2005b; 20: CD005451.
17. Wiffen P, Collins S, McQuay H, et al. Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain. Cochrane Database Systematic Reviews 2005c; 20: CD001133.
18. Otto M, Bak S, Bach FW, et al. Pain phenomena and possible mechanisms in patients with painful polyneuropathy. Pain 2003; 101: 187-192.
19. Sindrup SH, Jensen TS. Pharmacologic treatment of pain in polyneuropathy. Neurology 2000; 55: 915-920.
20. Vrethem M, Boivie J, Arnqvist H, et al. A comparison a amitriptyline and maprotiline in the treatment of painful polyneuropathy in diabetics and nondiabetics. Clinical Journal of Pain 1997; 13: 313-323 (classl).
21. Sindrup SH, Gram LF, Skjold T, et al. Clomipramine vs desipramine vs placebo in the treatment of diabetic neuropathy symptoms. A double-blind cross-over study. British Journal of Clinical Pharmacology 1990; 30: 683-691 (class I).
22. Rowbotham MC, Goli V, Kunz NR, et al. Venlafaxine extended release in the treatment of painful diabetic neuropathy: a double-blind, placebo -controlled study. Pain 2004; 110: 697-706 (class I).
23. Sindrup SH, Bach FW, Madsen C, et al. Venlafaxine versus imipramine in painful polyneuropathy. A randomized, controlled trial. Neurology 2003; 60: 1284-1289 (class I).
24. Goldstein DJ, Lu Y, Detke MJ, et al. Duloxetine versus placebo in patients with painful diabetic neuropathy. Pain 2005; 116: 109-118 (class I).
25. Raskin J, Pritchett YL, Wang F, et al. A double-blind, randomized multicenter trial comparing duloxetine with placebo in the management of diabetic peripheral neuropathic pain. Pain Medicine 2005; 6: 346-356 (class I).
26. Rull JA, Quibrera R, Gonzalez-Millan H, et al. Symptomatic treatment of peripheral diabetic neuropathy with carbamazepine (Tegretol): double blind crossover trial. Diabetologia 1969; 5: 215-218 (class III).
27. Wilton TD. Tegretol in the treatment of diabetic neuropathy. South African Medical Journal 1974; 48: 869-872 (class III).
28. Gomez-Perez FJ, Choza R, Rios JM, et al. Nortriptyline-fluphenazine vs. carbamazepine in the symptomatic treatment of diabetic neuropathy. Archives of Medical Research 1996; 27: 525-529 (class II).
29. Dogra S, Beydoun S, Mazzola J, et al. Oxcarbazepine in painful diabetic neuropathy: a randomized, placebo controlled study. European Journal of Pain 2005; 9: 543-554 (class II).
30. Eisenberg E, Lurie Y, Braker C, et al. Lamotrigine reduces painful diabetic neuropathy: a randomized, controlled study. Neurology 2001; 57: 505-509 (class I).
31. Thienel U, Neto W, Schwabe SK, et al. Topiramate Diabetic Neuropathic Pain Study Group. Topiramate in painful diabetic polyneuropathy: findings firom three double-blind placebo -controlled trials. Acta Neurologica Scandinavica 2004; 110: 221-231.
32. Raskin P, Donofrio PD, Rosenthal NR, et al. Topiramate vs placebo in painful diabetic polyneuropathy: analgesic and metabolic effects. Neurology 2004; 63: 865-873 (class I).
33. Kochar DK, Jain N, Agarwal RP, et al. Sodium valproate in the management of painful polyneuropathy în type 2 diabetes -a randomized placebo controlled study. Acta Neurologica Scandinavica 2002; 106: 248-252 (class II).
34. Kochar DK, Rawat N, Agrawal RP, et al. Sodium valproate for painful diabetic neuropathy: a randomised double-blind placebo -controlled study. The Quarterly Journal of Medicine 2004; 97: 33-38 (class II).
35. Otto M, Bach FW, Jensen TS, et al. Valproic acid has no effect on pain in polyneuropathy: a randomized controlled trial. Neurology 2004; 62: 285-288 (class I).
36. Backonja M, Beydoun A, Edwards KR, et al. Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy in patients with diabetes mellitus: a randomized controlled trial. The Journal of the American Medical Association 1998; 280: 1831-1836 (class I).
37. Lesser H, Sharma U, LaMoreaux L, et al. Pregabalin relieves symptoms of painful diabetic neuropathy. Neurology 2004; 63: 2104-2110 (class I).
38. Rosenstock J, Tuchmann M, LaMoreaux L, et al. Pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: a double-blind, placebo -controlled trial. Pain 2004; 110: 628-638 (class I).
39. Simpson DA. Gabapentin and venlafaxine for the treatment of painful diabetic neuropathy. Journal of Clinical Neuromuscular Disease 2001; 3: 53-62 (class II).
40. Richter RW, Portenoy R, Sharma U, et al. Relief of diabetic peripheral neuropathy with pregabalin: a randomised placebo -controlled trial. Journal of Pain 2005; 6: 253-260 (class I).
41. Freynhagen R, Strojek K, Griesing T, et al. Efficacy of pregabalin in neuropathic pain evaluated în a 12-week, randomised, double-blind, multicentre, placebo -controlled trial of flexible-and fixed-dose regimens. Pain 2005; 115: 254-263 (class I)
42. Morello CM, Leckband SG, Stoner CP, et al. Randomized double-blind study comparing the efficacy of gabapentin with amitriptyline on diabetic peripheral neuropathy pain. Archives of Internal Medicine 1999; 159: 1931-1937 (class II).
43. Watson CP, Moulin D, Watt-Watson J, et al. Controlled-release oxycodone relieves neuropathic pain: a randomized ontrolled trial in painful diabetic neuropathy. Pain 2003; 105: 71-78 (class I).
44. Gimbel JS, Richrds P, Portenoy RK. Controlled-release oxycodone for pain în diabetic neuropathy.Arandomized controlled trial. Neurology 2003; 60: 927-934 (class I).
45. Harati Y, Gooch C, Swenson M, et al. Double-blind randomized trial of tramadol for the treatment of diabetic neuropathy. Neurology 1998; 50: 1842-1846 (classl).
46. Sindrup SH, Andersen G, Madsen C, et al. Tramadol relieves pain and allodynia in polyneuropathy: a randomised, double-blind, controlled trial. Pain 1999; 83: 85-90 (class I).
47. Sang CN, Booher S, Gilron I, et al. Dextromethorphan and memantine in painful diabetic neuropathy and postherpetic neuralgia. Efficacy and dose-response trials. Anesthesiology 2002; 96: 1053-1061 (class I).
48. Nelson KA, Park KM, Robinovitz E, et al. High-dose oral dextromethorphan versus placebo in painful diabetic neuropathy and postherpetic neuralgia. Neurology 1997; 48: 1212-1218 (class I).
49. Ertas M, Sagduyu A, Arac N, et al. Use of levodopa to relieve pain from painful symmetrical diabetic polyneuropathy. Pain 1998; 75: 257-259 (class II).
50. Simpson DM, Olney R, McArthur JC, et al. A placebo -controlled trial of lamotrigine for painful HlVassociated neuropathy. Neurology 2000; 54: 2115-2119 (class II).
51. Simpson DM, McArthur JC, Olney R, et al. Lamotrigine for HlV-associated painful sensory neuropathies: a placebo -controlled trial. Neurology 2003; 60: 1508-1514 (class I).
52. Hahn K, Arendt G, Braun JS. German Neuro-AIDS Working Group. A placebo -controlled trial of gabapentin for painful HlV-associated sensory neuropathies. Journal of Neurology 2004; 251: 1260-1266 (class II).
53. Shlay JC, Chaloner K, Max MB, et al. Acupuncture and amitriptyline for pain due to HlV-related peripheral neuropathy: a randomized controlled trial. Terry Beirn Community Programs for Clinical Research on AIDS. The Journal of American Medical Association 1998; 280: 1590-1595 (class I).
54. Kieburtz K, Simpson D, Yiannoutsos C, et al. A randomized trial of amitriptyline and mexiletine for painful neuropathy în HIV infection. Protocol Team. Neurology 1998; 242: 1682-1688 (class I).
55. Estanislao L, Carter K, McArthur J, et al. The Lidoderm-HIV Neuropathy Group. Lidocaine gel for HlV-associated distal symmetric polyneuropathy. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes 2004; 5: 1584-1586 (class II).
56. Kemper CA, Kent G, Burton S, Deresinski SC. Mexiletine for HlV-infected patients with painful peripheral neuropathy: a double-blind, placebo -controlled, crossover treatment trial. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes and Human Retrovirology 1998; 19: 367-372 (class I).
57. Paice JA, Ferrans CE, Lashley FR, et al. Topical capsaicin in the management of HlV-associated peripheral neuropathy. Journal of Pain and Symptom Management 2000; 19: 45-52 (class I).
58. Hammack JE, Michalak JC, Loprinzi CL, et al. Phase III evaluaţi on of nortriptyline for alleviation of symptoms of cis-platinum-induced peripheral neuropathy. Pain 2002; 98: 195-203 (class II).
59. Gilron I, Bailey JM, Tu D, et al. Morphine, gabapentin, or their combination for neuropathic pain. New England Journal of Medicine 2005; 352: 1324-1334 (class I).
60. Nurmikko T, Bowsher D. Somatosensory findings in postherpetic neuralgia. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1990; 53: 135-141.
61. Watson CP, Chipman M, Reed K, et al. Amitriptyline versus maprotiline in postherpetic neuralgia: a randomized, double-blind, crossover trial. Pain 1992; 48: 29-36 (class II).
62. Watson CP, Vernich L, Chipman M, et al. Nortriptyline versus amitriptyline in postherpetic neuralgia: a randomized trial. Neurology 1998; 51: 1166-1171 (class II).
63. Rowbotham MC, Harden N, Stacey B, et al. Gabapentin for treatment of postherpetic neuralgia. The Journal of American Medical Association 1998; 280: 1837-1843 (classl).
64. Rice ASC, Maton S. Post Herpetic Neuralgia Study Group. Gabapentin in postherpetic neuralgia; a randomised, double-blind, controlled study. Pain 2001; 94: 215-224 (classl).
65. Dworkin RH, Corbin AE, Young JP Jr, et al. Pregabalin for the treatment of postherpetic neuralgia: a randomized, placebo -controlled trial. Neurology 2003b; 60: 1274-1283 (class I).
66. Sabatowski R, Galvez R, Cherry DA, et al. Pregabalin reduces pain and improves sleep and mood disturbances in patients with post-herpetic neuralgia: results of a randomised, placebo -controlled clinical trial. Pain 2004; 109: 26-35 (class I).
67. Kochar DK, Garg P, Bumb RA et al. Divalproex sodium in the management of post-herpetic neuralgia: a randomized double-blind placebo -controlled study. Quarterly Journal of Medicine 2005; 98: 29-34 (class II).
68. Galer BS, Rowbotham MC, Perander J, et al. Topical lidocaine patch relieves postherpetic neuralgia more effectively than a vehicle topical patch: results of an enriched enrollment study. Pain 1999; 80: 533-538 (class II).
69. Galer BS, Jensen MP, Ma T, et al. The lidocaine patch 5% effectively treats all neuropathic pain qualities: results of a randomized, double-blind, vehicle-controlled, 3-week efficacy study with use of the neuropathic pain scale. Clinical Journal of Pain 2002; 5: 297-301 (class II).
70. Wasner G, Kleinert A, Binder A, et al. Postherpetic neuralgia: topical lidocaine is effective în nociceptordeprived skin. Journal of Neurology 2005; 252: 677-686 (class II).
71. Meier T, Wasner G, Faust M, et al. Efficacy of lidocaine patch 5% in the treatment of focal peripheral neuropathic pain syndromes: a randomized, double-blind, placebo controlled study. Pain 2003; 106: 151-158 (class II).
72. Bernstein JE, Korman NJ, Bickers DR, et al. Topical capsaicin treatment of chronic postherpetic neuralgia. Journal of the American Academy of Dermatology 1989; 21: 265-270 (class II).
73. Watson CP, Tyler KL, Bickers DR, et al. A randomized vehicle-controlled trial of topical capsaicin in the treatment of postherpetic neuralgia. Clinical Therapeutics 1993; 15: 510-526 (class I).
74. Watson CP, Babul N. Efficacy of oxycodone in neuropathic pain: a randomized trial in postherpetic neuralgia. Neurology 1998; 50: 1837-1841 (class I).
75. Raja SN, Haythornwaite JA, Pappagallo M, et al. Opioids versus antidepressants in postherpetic neuralgia. Neurology 2002; 59: 1015-1021 (class I).
76. Rowbotham MC, Twilling L, Davies PS, et al. Oral opioid therapy for chronic peripheral and central neuropathic pain. New England Journal of Medicine 2003; 348: 1223-1232 (class II).
77. Boureau F, Legallicier P, Kabir-Ahmadi M. Tramadol în post-herpetic neuralgia: a randomized, double-blind, placebo -controlled trial. Pain 2003; 104: 323-331 (class I).
78. Eisenberg E, Kleiser A, Dortort A, et al. The NMDA (N-methyl-D-aspartate) receptor antagonist memantine in the treatment of postherpetic neuralgia: a doubleblind, placebo -controlled study. European Journal of Pain 1998; 2: 321-327 (class II).
79. Max MB, Schafer SC, Culnane M, et al. Amitriptyline, but not lorazepam, relieves postherpetic neuralgia. Neurology 1988; 38: 1427-1432 (class II).
80. Cruccu G, Truini A. Trigeminal neuralgia and orofacial pains. In: Pappagallo M, ed. The Neurological Basis of Pain. New York: McGraw-Hill, 2005: 401-414.
81. Sindrup SH, Jensen TS. Pharmacotherapy of trigeminal neuralgia. Clinical Journal of Pain 2002; 18: 22-27.
82. Campbell FG, Graham JG, and Zilkha KJ. Clinical trial of carbamazepine (tegretol) în trigeminal neuralgia. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1966; 29: 265-267.
83. Jensen TS. Anticonvulsants in neuropathic pain: raţionale and clinical evidence. European Journal of Pain 2002; 6(Suppl. A): 61-68.
84. Kutluay E, McCague K, D'Souza J, et al. Safety and tolerability of oxcarbazepine în elderly patients with epilepsy. Epilepsy & Behavior 2003; 4: 175-180.
85. Liebel JT, Menger N, Langohr H. Oxcarbazepine in der Behandlung der Trigeminus neuralgie. Nervenheilkunde 2001; 20: 461-465 (class II).
86. Beydoun A. Safety and efficacy of oxcarbazepine: results of randomized, doubleblind trials. Pharmacotherapy 2000; 20: 152S-158S.
87. Zakrzewska JM, Chaudhry Z, Nurmikko TJ, et al. Lamotrigine (lamictal) în refractory trigeminal neuralgia: results from a double-blind placebo controlled crossover trial. Pain 1997; 73: 223-230 (class II).
88. Fromm GH, Terrence CF, Chattha AS. Baclofen in the treatment of trigeminal neuralgia: double-blind study and long-term follow-up. Annals of Neurology 1984; 15: 240-244 (class II).
89. Fromm GH, Terrence CF. Comparison of L-baclofen and racemic baclofen în trigeminal neuralgia. Neurology 1987; 37: 1725-1728 (class II).
90. Lindstrom P, Lindblom U. The analgesic effect of tocainide în trigeminal neuralgia. Pain 1987; 28: 45-50 (class II).
91. Lechin F, van der Dijs B, Lechin ME, et al. Pimozide therapy for trigeminal neuralgia. Archives of Neurology 1989; 46: 960-963 (class II).
92. Kondziolka D, Lemley T, Kestle JR, et al. The effect of single-application topical ophthalmic anesthesia in patients with trigeminal neuralgia. A randomized doubleblind placebo -controlled trial. Journal of Neurosurgery 1994; 80: 993-997 (class I).
93. Epstein JB, Marcoe JH. Topical application of capsai cin for treatment of oral neuropathic pain and trigeminal neuralgia. Oral Surgery, Oral Medicine, and Oral Pathology 1994) 77: 135-140 (class III).
94. Vilming ST, Lyberg T, Lataste X. Tizanidine in the management of trigeminal neuralgia. Cephalalgia 1986; 6: 181-182 (class III).
95. Fromm GH, Aumentado D, Terrence CF. A clinical and experimental investigation of the effects of tizanidine in trigeminal neuralgia. Pain 1993; 53: 265-271 (class I).
96. Nurmikko TJ, Eldridge PR. Trigeminal neuralgia -pathophysiology, diagnosis and current treatment. British Journal of Anaesthesia 2001; 87: 117-132.
97. Boivie J. Central pain. In: MacMahon SB, Koltzenburg M (eds), Wall and Melzack's Textbook of Pain. Churchill Livingstone: Elsevier, 2005: 1057-1075.
98. Attal N, Bouhassira D. Central neuropathic pain. In: Pappagallo M, ed. The Neurological Basis of Pain. McGraw-Hill, New York, 2005: 301-319.
99. Leijon G, Boivie J. Central post-stroke pain -a controlled trial of amitriptyline and carbamazepine. Pain 1989; 36: 27-36 (class I).
100. Cardenas DD, Warms CA, Turner JA, et al. Efficacy of amitriptyline for relief of pain în spinal cord injury: results of a randomized controlled trial. Pain 2002; 96: 365-373 (class I).
101. Vestergaard K, Andersen G, Gottrup H, et al. Lamotrigine for central poststroke pain: a randomized controlled trial. Neurology 2001; 56: 184-190 (class I).
102. Finnerup NB, Sindrup SH, Bach FW, et al. Lamotrigine în spinal cord injury pain: a randomized controlled trial. Pain 2002; 96: 375-383 (class I).
103. Levendoglu F, Ogun CO, Ozerbil O, et al. Gabapentin is a first line drug for the treatment of neuropathic pain în spinal cord injury. Spine 2004; 29: 743-751 (class II).
104. Drewes AM, Andreasen A, Poulsen LH. Valproate for treatment of chronic central pain after spinal cord injury. A double-blind cross-over study. Paraplegia 1994; 32: 565-569 (class II).
105. Chiou-Tan FY, Tuel SM, Johnson JC, et al. Effect of mexiletine on spinal cord injury dysesthetic pain. American Journal of Physical Medicine and Rehabilitation 1996; 75: 84-87 (class I).
106. Svendsen KB, Jensen TS, Bach FW. The cannabinoid dronabinol reduces central pain în Multiple Sclerosis. A randomised double-blind placebo controlled cross-over trial. British Medical Journal 2004; 329: 253-261 (class I).
107. Rog DJ, Nurmikko TJ, Friede T, et al. Randomized, controlled trial of cannabis-based medicine în central pain în multiple sclerosis. Neurology 2005; 65: 812-819 (class I).
108. Kingery WS. A criticai review of controlled clinical trials for peripheral neuropathic pain and complex regional pain syndromes. Pain 1997; 73: 123-139.
109. Caraceni A, Zecea E, Bonezzi C, et al. Gabapentin for neuropathic cancer pain: a randomized controlled trial from the Gabapentin Cancer Pain Study Group. Journal of Clinical Oncology 2004; 22: 2909-2917.
110. Mercadante S, Arcuri E, Tirelli W, et al. Amitriptyline in neuropathic cancer pain in patients on morphine therapy: a randomized placebo -controlled, double-blind crossover study. Tumori 2002; 88: 239-242 (class II).
111. Kalso E, Tasmuth T, Neuvonen PJ. Amitriptyline effectively relieves neuropathic pain following treatment of breast cancer. Pain 1996; 64: 293-302 (class II).
112. Tasmuth T, Harţei B, Kalso E. Venlafaxine in neuropathic pain following treatment of breast cancer. European Journal of Pain 2002; 6: 17-24 (class II).
113. Ellison N, Loprinzi CL, Kugler J, et al. Phase III placebo controlled trial of capsaicin cream in the management of surgical neuropathic pain în cancer patients. Journal of Clinical Oncology 1997; 15: 2974-2980 (class I).
114. Watson CP, Evans RJ. The postmastectomy pain syndrome and topical capsaicin: a randomized trial. Pain 1992; 51: 375-379 (class II).
115. Scadding JW, Wall PD, Parry CB, et al. Clinical trial of propranolol în post-traumatic neuralgia. Pain 1982; 14: 283-292 (class II).
116. Berman JS, Symonds C, Birch R. Efficacy of two cannabis based medicinal extracts for relief of central neuropathic pain from brachial plexus avulsion: results of a randomised controlled trial. Pain 2004; 112: 299-306 (class I).
117. Bone M, Critchley P, Buggy DJ. Gabapentin în postamputation phantom limb pain: A randomized, doubleblind, placebo -controlled, cross-over study. Regional Anesthesia and Pain Medicine 2002; 27: 481-486 (class II).
118. Huse E, Larbig W, Fior H, Birbaumer N. The effect of opioids on phantom limb pain and cortical reorganization. Pain 2001; 90: 47-55. Journal of Clinical Oncology; 22: 2909-2917 (class II).
119. Maier C, Dertwinkel R, Mansourian N, et al. Efficacy of the NMDA-receptor antagonist memantine in patients with chronic phantom limb pain -results of a randomized double-blinded, placebo -controlled trial. Pain 2003; 103: 277-283 (class I)
120. Robinson LR, Czerniecki JM, Ehde DM, et al. Trial of amitriptyline for relief of pain în amputees: results of a randomized controlled study. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation 2004; 85: 1-6 (class II).
121. Pandey CK, Bose N, Garg G, et al. Gabapentin for the treatment of pain în Guillain-Barre syndrome: a doubleblinded, placebo -controlled, crossover study. Anesthesia and Analgesia 2002; 95: 1719-1723 (class II).
122. Pandey CK, Raza M, Tripathi M, et al. The comparative evaluation of gabapentin and carbamazepine for pain management în Guillain-Barre syndrome patients in the intensive care unit. Anesthesia and Analgesia 2005; 101:220-225 (class II).
123. Hughes RA, Wijdicks EF, Benson E, et al. Multidisciplinary Consensus Group. Supportive care for patients with Guillain-Barre syndrome. Archives of Neurology 2005; 62: 1194-1198.
124. Semenchuk MR, Sherman S, Davis B. Double-blind, randomized trial of bupropion SR for the treatment of neuropathic pain. Neurology 2001; 57: 1583-1588 (class I).
125. Panerai AE, Monza G, Movilia P, et al. A randomized, within-patient, cross-over, placebo -controlled trial on the efficacy and tolerability of the tricyclic antidepressants chlorimipramine and nortriptyline în central pain. Acta Neurologica Scandinavica 1990; 82: 34-38 (class II).
126. Langohr HD, Stohr M, Petruch F. An open and doubleblind cross-over study on the efficacy of clomipramine (Anafranil) in patients with painful mono-and polyneuropathies. European Neurology 1982; 21: 309-317 (class II).
127. Harke H, Gretenkort P, Ladleif HU, Rahman S, Harke O. The response of neuropathic pain and pain în complex regional pain syndrome I to carbamazepine and sustained-release morphine in patients pretreated with spinal cord stimulation: a double-blinded randomized study. Anesthesia and Analgesia 2001; 92: 488-495 (class II).
128. Chabal C, Jacobson L, Mariano A, et al. The use of oral mexiletine for the treatment of pain after peripheral nerve injury. Anesthesiology 1992; 76: 513-517 (class I).
129. Wallace MS, Magnuson S, Ridgeway B. Efficacy of oral mexiletine for neuropathic pain with allodynia: a doubleblind, placebo -controlled, crossover study. Regional Anesthesia and Pain Medicine 2000; 25: 459-467 (class I).
130. Galer BS, Twilling LL, Harle J, et al. Lack of efficacy of riluzole in the treatment of peripheral neuropathic pain conditions. Neurology 2005; 55: 971-975 (class II).
131. McQuay HJ, Carroll D, Jadad AR, et al. Dextromethorphan for the treatment of neuropathic pain: a doubleblind randomised controlled crossover trial with integral n-of-1 design. Pain 1994; 59: 127-133 (class II).
132. Serpell MG. Neuropathic pain study group. Gabapentin in neuropathic pain syndromes: a randomised, doubleblind, placebo -controlled trial. Pain 2002; 99: 557-566 (class II).
133. Karst M, Salim K, Burstein S, Conrad I, Hoy I, Schneider U. Analgesic effect of the synthetic cannabinoid CT-3 on chronic neuropathic pain: a randomized controlled trial. Journal of the American Medical Association 2003; 290: 1757-1762.
134. McCleane GJ. 200 mg daily of lamotrigine has no analgesic effect in neuropathic pain: a randomised, double-blind, placebo controlled trial. Pain 1999; 83:105-107 (class III).
135. McCleane G. Topical application of doxepin hydrochloride, capsai cin and a combination of both produces analgesia in chronic human neuropathic pain: a randomized, double-blind, placebo -controlled study. British Journal of Clinical Pharmacology 2000; 49: 574-579 (class III).
136. Max MB, Kishore-Kumar R, Schafer SC, et al. Efficacy of desipramine in painful diabetic neuropathy: a placebo controlled trial. Pain 1991; 45: 3-9 (class I).
137. Kishore-Kumar R, Max MB, Schafer SC, et al. Desipramine relieves postherpetic neuralgia. Clinical Pharmacology and therapeutics 1990; 47: 305-312 (class II).
138. Beydoun A. Clinical use of tricyclic anticonvulsants in painful neuropathies and bipolar disorders. Epilepsy & Behavior 2002; 3: S18-S22.
139. Carrazana E, Mikoshiba E. Raţionale and evidence for the use of oxcarbazepine in neuropathic pain. Journal of Pain and Symptom Management 2003; 25: S31-S35.
140. Cruccu G, Anand P, Attal N, et al. EFNS guidelines on neuropathic pain assessment. European Journal of Neurology 2004; 11: 153-162.
141. Ray WA, Meredith S, Thapa PB, et al. Cyclic antidepressants and the risk of sudden cardiac death. Clinical Pharmacology and Therapeutics 2004; 75: 234-241.
142. Watson CP, Evans RJ, Reed K, et al. Amitryptiline versus placebo in postherpetic neuralgia. Neurology 1982; 32: 671-673 (class II).
143. Degner D, Grohmann R, Kropp S et al. Severe adverse drug reactions of antidepressants: results of the German multicenter drug surveillance program AMSP. Pharmacopsychiatry 2004; 37(Suppl. 1): S39-S45.
144. Betts T, Goodwin G, Withers RM, et al. Human safety of lamotrigine. Epilepsia 1991; 32(Suppl. 2): S17-S21.
145. Kalso E, Allan L, Dellemijn PL et al. Recommendations for using opioids in chronic non-cancer pain. European Journal of Pain 2003; 7: 381-386.
146. Sindrup SH, Jensen TS. Efficacy of pharmacological treatments of neuropathic pain: an update and effect related to mechanism of action. Pain 1999; 83: 389-400.
147. McQuay HJ. Neuropathic pain: evidence matters. European Journal of Pain 2002; 6(Suppl. A): 11-18.
Anexa nr. 19: Ghidul EFNS pentru diagnosticul şi managementul sindromului post-polio. Raportul comitetului EFNS.
E. Farbu a,1, N. E. Gilhus a, M. P. Barnes b, K. Borg c, M. de Visser d, A. Driessen e, R. Howard f, F. Nollet g, J. Opara h and E. Stalberg i
aDepartment of Neurology, Haukeland University Hospital, University of Bergen, Bergen, Norway; bAcademic Unit of Neurological Rehabilitation, Hunters Moor Hospital, Newcastle upon Tyne, UK; cDepartment of Public Health Sciences, Division of Rehabilitation Medicine, Danderyds University Hospital, Karolinska Institutet, Karolinska Hospital, Stockholm, Sweden; dDepartment of Neurology, Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands; eLt. Gen. Van Heutzlaan, Baarn, The Netherlands; fDepartment of Neurology, St Thomas_Hospital, Lambeth Palace Road, London, UK; gDepartment of Rehabilitation Medicine, Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands; hRepty Rehab Centre, ul. Sniadeckio 1, Tarnowskie Gory, Poland; and iDepartment of Clinical Neurophysiology, University Hospital, Uppsala, Sweden
Sindromul post-polio (SPP) este caracterizat de scăderea forţei musculare instalată brusc sau progresiv, atrofie, dureri musculare şi fatigabilitate la câţiva ani după o infecţie acută cu virusul polio. Scopul acestui articol este de a oferi criterii de diagnostic pentru SPP şi de a evalua dovezile existente în ceea ce priveşte manevrele terapeutice. Au fost cercetate bazele de date Medline, EMBASE şi ISI. S-a ajuns la un consens după discuţii prin poşta electronică. Se recomandă ca şi criterii de diagnostic, definiţia Halstead pentru SPP ce datează din 1991. Antrenamentul aerobic supravegheat de întreţinere musculară, atât izokinetic cât şi izometric, reprezintă o metodă sigură şi eficientă pentru a preveni declinul pacienţilor cu scădere moderată a forţei musculare (nivel B). Antrenamentul determină, deasemenea, diminuarea oboselii musculare şi durerii şi îmbunătăţirea forţei musculare. Recunoaşterea disfuncţiei respiratorii şi începerea ventilaţiei non-invazive previne sau întârzie declinul funcţiei respiratorii şi necesitatea de ventilaţie invazivă (nivel C). Antrenamentul în grup, cu urmărirea regulată şi educaţia pacientului, sunt utile pentru statusul mental şi bunăstarea pacientului. Scăderea în greutate, ajustarea şi introducerea unor dispozitive de asistenţă mulate pe necesităţile pacientului sunt de luat în considerare (indicii de practică clinică corectă). S-a desfăşurat un număr mic de studii controlate pentru tratamentul potenţial specific al SPP, însă nu a fost raportat nici un efect terapeutic definit pentru agenţii terapeutici evaluaţi (piridostigmina, corticosteroizi, amantadina). Viitoarele studii randomizate ar trebui să se adreseze în principal tratamentului durerii, care este raportată în mod obişnuit de pacienţii cu SPP. Sunt necesare deasemenea studii care evaluează efectele pe termen lung ale antrenamentului muscular.
Obiective
Scopul este de a defini sindromul post-polio (SPP) şi de a evalua dovezile existente pentru eficacitatea clinică a manevrelor terapeutice şi pe această bază să asigure ghiduri clinice pentru managementul SPP.
Istoric
Mulţi pacienţi care anterior au prezentat o infecţie cu virusul polio prezintă la câţiva ani după episodul acut noi episoade de scădere de forţă musculară, atrofie, fatigabilitate, dureri articulare şi musculare precum şi intoleranţă la frig. În anul 1875 a fost descris de către Raymond [1] un caz de atrofie şi scădere musculară instalate la mulţi ani după episodul acut, paralitic. Termenul de sindrom post-polio a fost introdus în 1985 de către Halstead pentru a cuprinde toate problemele medicale, ortopedice şi psihologice în legătură posibilă sau indirectă cu dizabilitatea pe termen lung ce apare la mulţi ani după episodul acut.
Criteriile pentru SPP sunt următoarele:
1. Istoric confirmat de infecţie cu virus polio.
2. Recuperare neurologică şi funcţională parţială sau completă după episodul acut.
3. Perioade de minim 15 ani de stabilitate neurologică şi funcţională.
4. Apariţia a două sau mai multe dintre următoarele probleme de sănătate după o perioadă stabilă: fatigabilitate prelungită, dureri musculare şi/sau articulare, agravarea sau instalarea scăderii forţei musculare, noi atrofii musculare, inabilitate funcţională şi intoleranţă la frig.
5. Nu există alte explicaţii medicale. [2]
Halstead a revizuit criteriile în 1991 şi a adăugat la acestea ca fiind criteriu necesar pentru diagnosticul SPP, cu sau fără alte simptome coexistente, "debutul brusc sau progresiv al unei noi scăderi de forţă musculară" [3].
Dalakas a redefinit şi îngustat folosirea termenului de SPP în anul 1995. Acesta a combinat criteriile pentru atrofia musculară post-polio (AMPP), de exemplu atrofia musculară nou instalată la cel puţin 15 ani după infecţia acută şi simptomele următoare: fatigabilitate şi toleranţa scăzută, deformări scheletale progresive şi dureri articulare [4]. A fost introdus un al treilea termen în 1996 şi anume disfuncţia musculară postpolio (DMPP) care respectă criteriile următoare:
1. Istoric de poliomielită paralitică confirmată sau nu; recuperare funcţională completă sau parţială.
2. Dezvoltarea unor noi disfuncţii musculare: scăderea forţei musculare, atrofie musculară, durere musculară şi fatigabilitate după o perioadă de minim 15 ani de stabilitate musculară.
3. Examen neurologic compatibil cu antecendentele de infecţie cu virus polio: leziuni de neuron motor periferic, reflexe osteotendinoase diminuate sau absenţe, fără afectare de sensibilitate, modificări compatibile la examinarea electromiografică (EMG) şi/sau imagistică, prin rezonanţă magnetică [5].
Simptomele raportate pentru SPP sunt aceleaşi în toate părţile lumii, însă predomină scăderea forţei musculare, atrofia, fatigabilitate generalizată, fatigabilitate după efort, dureri musculare, fasciculaţii, crampe, intoleranţă la frig şi dureri articulare [2,6-13]. Se pare că istoricul de poliomielită paralitică creşte mortalitatea pe termen lung [14]. Prevalenta SPP a fost raportată ca fiind între 15 şi 80% dintre toţi pacienţii cu infecţii anterioare cu virus polio, aceasta depinzând de criteriile aplicate pentru populaţia studiată [4,6,11,15-18]. În multe studii populaţionale au fost folosiţi termeni ca „instalare tardivă a simptomelor de poliomielită", în loc de se folosi termenul de SPP. Studiile desfăşurate în mediul intraspitalicesc au folosit termenul de SPP însă este discutabil dacă lotul de pacienţi aleşi este reprezentativ. Din aceste motive prevalenta exactă a SPP este greu de stabilit. În cazul populaţiei europene un studiu olandez a raportat o prevalentă de aproximativ 46% a simptomelor cu debut tardiv după o infecţie cu virus polio, iar un studiu desfăşurat în Edinburgh a raportat o prevalentă mai mare de 60%, în Estonia s-a raportat o prevalentă de 52%, în Norvegia 60% şi în Danemarca 63% [6,12,19,90]. În ceea ce priveşte tratamentul simptomatic şi obiectivele clinice, diferenţa dintre scăderea de forţă musculară, neevolutivă după o infecţie cu virus polio şi SPP este de obicei nesemnificativa. Însă ar exista un mare beneficiu atât pentru uzul clinic cât şi pentru cercetare dacă s-ar ajunge la un consens în ceea ce priveşte termenul de SPP. Toate cele trei definiţii sunt bazate pe principiul excluderii unor alte cauze pentru deteriorarea şi simptomatologia recent instalată. Halstead susţinea că este suficientă prezenţa a două simptome diferite cum ar fi durerea articulară sau intoleranţa la frig pentru diagnosticul de SPP, însă mai târziu a redefinit SPP şi a introdus ca şi criteriu obligatoriu pentru diagnostic scăderea forţei musculare recent apărută. Dalakas a propus o abordare neuromusculară mult mai ţintită în care este esenţială prezenţa atrofiei recente. Marea majoritate a pacienţilor acuză scădere de forţă musculară înainte ca aceasta să fie decelabilă la examenul clinic. Aceste constatări pot fi confirmate de evaluarea forţei musculare izometrice şi de imagistica prin tomografie computerizată ([21,22], observaţii nepublicate). Atrofia reprezintă stadiul terminal al deteriorării neuromusculare şi prin folosirea acesteia ca şi criteriu necesar vor fi excluşi pacienţii aflaţi într-un stadiu precoce al afecţiunii. Sugerăm să fie utilizată definiţia lui Halstead din 1991 pentru criteriile SPP folosite în Europa şi de către European Federation of Neurological Society (EFNS), cu menţiunea că trebuie luată în considerare scăderea de forţă musculară recent instalată. Diagnosticul de SPP este un diagnostic de excludere, fără a exista o analiză sau test specific pentru SPP, iar rolul investigaţiilor este de exclude a orice alta cauză capabilă să determine apariţia de noi simptome şi deteriorare clinică [4,23].
Rolul neurofiziologiei clinice
Neurofiziologia clinică este folosită din 4 motive. În primul rând, pentru a stabili afectarea tipică a neuronului motor periferic (obiectivată electromiografic, cu determinări senzitive şi motorii normale, cu excepţia parametrilor ce reflectă atrofia musculară). În al doilea rând, pentru a exclude alte cauze, aceasta fiind parte a definiţiei SPP şi nu este neobişnuit să găsim pacienţi la care diagnosticul iniţial trebuie revizuit. În al treilea rând, pentru a descoperi tulburări nervoase sau musculare, cum ar fi compresiuni sau radiculopatii. În al patrulea rând, pentru a evidenţia gradul de pierdere a neuronilor motori. Aceasta nu poate fi cuantificat clinic, deoarece pierderea neuronală poate fi mascată de sprouting-ul (înmugurirea) nervos compensator şi de hipertrofia fibrelor musculare [24]. Studiile macro EMG au arătat ca pierderea neuronală de până la 50% poate fi compatibilă cu un tablou clinic normal. În studii longitudinale cu macro EMG s-a demonstrat o pierdere neuronală continuă cu viteză exagerată comparativ cu degenerarea normală specifică vârstei. Scăderea de forţă musculară apare atunci când mecanismele compensatorii nu mai sunt suficiente şi când Macro MUP depăşeşte de 20 ori dimensiunea normală [25].
Strategia de cercetare
Au fost cercetate în perioada 1966 -2004: Medline via Pubmed, EMBASE, ISI şi Cochrane Library. Cuvintele cheie au fost SPP/post-poliomyelitis/PPMA/PPMD/poliomyelitis în combinaţie cu termenii management, therapy, treatments, medicaments, physiotherapy şi intervention. În bazele de date cercetate nu există metaanalize în ceea ce priveşte intervenţiile pentru SPP. Datele au fost clasificate în conformitate cu nivelul ştiinţific de evidenţă ca şi clase I-IV [26]. Recomandările sunt date conform schemei pentru ghidurile EFNS ca nivel A-C. Când au fost disponibile doar evidenţe de clasa IV dar a existat un consens, recomadările sunt făcute ca indicaţii de practică clinică corectă [26]. Consensul a fost atins în principal prin corespondenţa prin poşta electronică. Membrii grupului din Olanda, Norvegia, Polonia, Suedia şi Marea Britanie au răspuns la un chestionar despre diagnostic, management şi tratament al pacienţilor cu SPP.
Rezultate
Registrele naţionale
Nici una dintre ţările reprezentate în comitet nu aveau anterior ghiduri pentru diagnosticul sau tratamentul SPP. Criteriile de diagnostic aplicate au fost cele ale lui Halstead (Suedia), Borg (Olanda), şi Dalakas (Norvegia). Nu există centre naţionale competente în domeniu în nici una dintre ţări. Specialităţile medicale implicate erau în principal medicina fizică şi recuperatorie, neurologie, neurofiziologie clinică, pneumologie şi ortopedie. Neurologii erau implicaţi în diagnostic, iar medicii de recuperare medicală în managementul şi îngrijirea pe termen lung. În Marea Britanie, pacienţii cu SPP erau în principal îngrijiţi de către medicii de familie, cu un contact redus cu asistenţa medicală de nivel secundar.
Intervenţii terapeutice
Inhibitorii de acetilcolinesteraza, steroizii şi amantadină
Efectul piridostigminei în SPP a fost investigat în patru studii accentul fiind pus pe fatigabilitate, forţă musculară şi calitatea vieţii. Două studii pilot, deschise, au indicat un efect pozitiv asupra fatigabilităţii [27, 28], însă acest lucru nu a fost confirmat în două studii dublu orb randomizate în care s-a folosit 180 mg de piridostigmina [29, 30]. Horemans şi colaboratorii au raportat o îmbunătăţire semnificativă a mersului, dar diferenţa în ceea ce priveşte forţa cvadricepsului nu a fost semnificativă după cum au raportat Trojan şi colaboratorii. Aşadar există evidenţe de clasa I că piridostigmina nu este eficientă în managementul fatigabilităţii şi forţei musculare din SPP. Există două studii randomizate placebo cotrolate care investighează efectul dozelor crescute de prednisolon (80 mg/zi) şi amantadină (200 mg/zi) asupra forţei musculare şi fatigabilităţii [31,32]. În aceste studii au fost incluşi un număr mic de pacienţi, 17 şi respectiv 23, şi doar Stein şi colaboratorii au folosit calcule cu putere statistică. Nu a existat efect semnificativ asupra îmbunătăţirii forţei musculare sau fatigabilităţii în oricare dintre aceste studii de clasa I.
Antrenamentul muscular
Se pare că folosirea excesivă a musculaturii şi antrenamentul pot agrava simptomele SPP şi pot determina scăderea forţei musculare [33]. Marea majoritate a pacienţilor au fost sfătuiţi să evite suprasolicitarea musculară şi antrenamentul intensiv [34,35].
Studii ale morfologiei musculare şi capacităţii oxidative în muşchiul tibial anterior sugerează o activitate musculară crescută datorită tulburărilor de mers şi a greutăţii corporale ce trebuie susţinută [36,37]. Când a fost urmărit prospectiv, potenţialul de acţiune motorie macro EMG (MOP), în muşchiul tibial anterior, s-a descoperit a fi crescut, însă nu au fost modificări în ceea ce priveşte amplitudinea Macro MUP în muşchiul biceps brahial [38]. Acesta indică un proces de denevare-reinervare mai pronunţat în muşchiul tibial, care poate fi datorat utilizării zilnice a acestuia şi a faptului că activitatea musculară este mai mare la nivelul membrelor inferioare. Însă nu există studii prospective care să demonstreze că activitatea musculară crescută sau antrenamentul pot determina pierderea forţei musculare comparativ cu lipsa antrenamentului sau activitate musculară minimă. Dimpotrivă, pacienţii cu activitate fizică regulată au prezentat mai puţine simptome şi un nivel funcţional crescut faţă de pacienţii fizic inactivi [12,39].
Un studiu randomizat a evidenţiat îmbunătăţirea semnificativă a forţei musculare după 12 săptămâni de antrenament de tip izometric al muşchilor mâinii [40]. Studiile nerandomizate cu programe de antrenament cu durată între 6 săptămâni şi 7 luni, implicând atât antrenament izokinetic, izometric şi de anduranţă, au demonstrat o creştere semnificativă a forţei musculare izokinetice şi izometrice [41-44]. Nu au fost raportate efecte secundare. Există evidenţe de clasă II şi III că antrenamentul supravegheat creşte forţa musculară la pacienţii cu SPP, însă efectele pe termen lung (ani) nu sunt documentate şi ar necesita studii prospective. În cazul pacienţilor ce nu prezintă boala cardio-vasculară un studiu randomizat raportează îmbunătăţirea tonusului cardiovascular după programe de exerciţii supravegheate folosind biciclete ergometrice [45] (clasa I). Antrenamentul aerobic al extremităţilor superioare a avut efecte benefice asupra consumului de oxigen, ventilaţiei pe minut, timpului şi forţei exerciţiului [46] (clasa II).
Execiţiile de mers aerobic sunt utile la economisirea mişcărilor şi creşterea anduranţei fără îmbunătăţirea tonusului cardio-vascular [47]. Ernstoff şi colaboratorii au raportat o creştere în performanţa de lucru prin reducerea frecvenţei cardiace pe parcursul exerciţiilor; aşadar, antrenamentul de anduranţă pare să îmbunătăţească tonusul cardiovascular (clasa IV). Este important să subliniem că majoritatea studiilor bazate pe exerciţiul fizic au fost executate sub supraveghere, cu efort submaximal depus, pauze intermitente şi perioade de odihnă între sesiunile de exerciţii pentru a preveni apariţia efectelor de suprasolicitare. Acesta este un aspect important pentru orice pacient cu SPP. Supravegherea presupune terapeuţi specializaţi care pot sfătui participanţii la antrenament în ceea ce priveşte efortul necesar, tehnica, timpul efortului şi perioadele de odihnă. Majoritatea participanţilor la aceste studii aveau vârsta sub 60 ani. Efectul programelor de exerciţii pentru subiecţi cu vârsta mai mare de 60 ani este mai puţin documentat. Un studiu randomizat al pacienţilor cu SPP ce prezentau durere, slăbiciune musculară şi fatigabilitate la nivelul umerilor, a comparat efectul exerciţiilor, cu efectul exerciţiilor combinate cu modificarea stilului de viaţă şi cu modicarea stilului de viaţă [48]. Toate cele trei grupuri au înregistrat îmbunătăţiri, însă există o diferenţă semnificativă la cele două grupuri care au practicat exerciţii (clasa II). Obiectivele primare ale acestor studii au fost o combinaţie de mai multe simptome. Sunt necesare mai multe studii pentru a identifica îmbunătăţirea unor anumite simptome înainte de a fi trase concluziile în ceea ce priveşte modificările stilului de viaţă.
Tratamentul în climat cald şi antrenamentele în apă
Raportările pacienţilor indică un efect pozitiv al climatului cald şi al antrenamentului în apă în ceea ce priveşte durerea şi fatigabilitatea. Un studiu randomizat a evidenţiat reducerea semnificativă a durerii, a problemelor legate de sănătate şi a depresiei pentru ambele grupuri după programe de antrenament identice atât în Norvegia cât şi în Tenerife [49]. Nu au existat diferenţe semnificative între testele făcute pentru mers.
Ambele grupuri şi-au îmbunătăţit abilitatea la mers, şi-au redus nivelul fatigabilităţii, depresiei, şi problemele legate de starea de sănătate. Însă efectul a avut o durată semnificativ mai lungă în grupul Tenerife (clasa I).
Exerciţiile dinamice în apă, exceptând înotul, reduc durerea, îmbunătăţesc statusul cardiovascular într-un studiu controlat dar nerandomizat (clasa III) [50].
Un studiu-interviu calitativ (clasa IV) a indicat un efect pozitiv al încrederii în sine după antrenamentul în apă [51].
Suportul respirator
Funcţia respiratorie redusă datorată slăbiciunii muşchilor respiratori şi/sau deformărilor cutiei toracice poate apărea la pacienţii cu antecedente de infecţie polio [52,53]. Pacienţii cu deformări ale cutiei toracice au un risc crescut de hipoventilaţie nocturnă şi tulburări respiratorii în somn [52,54,55]. Prevalenta disfuncţiei respiratorii este mai mare în cazul pacienţilor trataţi cu respiraţie artificială în faza acută [52]. Dificultatea în respiraţie este o acuză obişnuită la pacienţii cu SPP dar nu este neapărat relaţionată cu disfuncţia respiratorie. Două studii intraspitaliceşti au arătat că funcţia respiratorie a fost normală la majoritatea pacienţilor care au acuzat dificultate în respiraţie, iar decondiţionarea cardiovasculară şi suprapoderalitatea au fost cele mai obişnuite cauze ale acestui simptom [11,56]. Disfuncţia respiratorie poate apărea fără scurtarea respiraţiei şi se poate însoţi de somnolenţă diurnă, cefalee matinală şi fatigabilitate [57]. Nu există studii randomizate care să evalueze efectul suportului respirator. Rapoartele arată că introducerea precoce a antrenamentelor respiratorii noninvazive, cum ar fi ventilaţia intermitentă cu presiune pozitivă (VIPP) sau ventilatoarele bifazice cu presiune pozitivă (BIPAP) cu piesa bucală sau nazală, pot stabiliza situaţia şi preveni complicaţii precum infecţiile respiratorii, declinul funcţiei respiratorii, sau pot amâna necesitatea ventilaţiei invazive (traheostomie) [54,58] şi desemenea îmbunătăţesc capacitatea de exerciţiu [59] (Clasa IV). Dacă este necesar suportul respirator invaziv, pacienţii cu SPP cu traheostomă şi ventilaţie mecanică la domiciliu percep o stare bună de sănătate în ciuda dizabilităţii fizice severe [60] (Clasa III). În cazul pacienţilor care folosesc deja suport respirator intermitent este util antrenamentul musculaturii respiratorii [61] (clasa IV), fiind benefice precauţii generale cum ar fi renunţarea la fumat, mobilizarea secreţiilor şi asistarea tusei.
Simptome bulbare
În cazul pacienţilor cu SPP, slăbiciunea musculaturii bulbare determină disfagie, disfonie, modificări ale vocii [62,65]. Studii de caz arată că logopedia şi antrenamentul musculaturii laringiene sunt utile pentru aceşti pacienţi [65] (clasa IV).
Controlul greutăţii, dispozitive de asistare şi modificarea stilului de viaţă
A fost subliniată importanţa scăderii în greutate, adaptarea la dispozitivele de asistare şi modificarea activităţii zilnice [35,66,67]. Dovezile ştiinţifice pentru aceste recomandări sunt limitate dar a existat un consens în grupul nostru că pacienţii cu scădere de forţă musculară beneficiază în urma scăderii în greutate, ortezelor, cârjelor şi cărucioarelor mobile, care le facilitează activitatea zilnică (indicaţii de practică clinică corectă). Participarea în programele de antrenament muscular şi antrenamentul de anduranţă duce în multe cazuri la scăderea în greutate, dar nu există nici o dovadă că scăderea în greutate poate ameliora simptomatologia. Pacienţii cu IMC (indice de masă corporală) mai mare de 25, obezi, nu au raportat mai multe simptome decât cei cu greutate normală [11]. Pe de altă parte creşterea recentă în greutate reprezintă un factor predictiv pentru SPP [68]. Tulburările de somn sunt frecvente la pacienţii cu SPP [11], şi pot fi reprezentate de apnee obstructivă în somn, fatigabilitate la trezire şi pe parcursul zilei, cefalee matinală, somnolenţă diurnă, sindromul picioarelor neliniştite şi hipoventilaţie [69,71]. Este universal acceptat faptul că obezitatea este corelată cu apneea obstructivă de somn, iar controlul greutăţii corporale este crucial [72]. A crescut numărul pacienţilor ce necesită suport ventilator la domiciliu datorită hipoventilaţiei indusă de obezitate [73]. Din această perspectivă se consideră necesară scăderea în greutate în cazul pacienţilor cu SPP (clasa IV). Un studiu pilot a demonstrat că folosirea cârjelor metalice şi a ortezelor din carbon cu greutate mică pot fi utile în îmbunătăţirea calităţii mersului [74]. Analiza biomecanica a modului în care pacientul se deplasează poate determina proiectarea unor orteze optime şi îmbunătăţirea funcţionalităţii membrelor inferioare (clasa IV) [75]. Perioadele frecvente de odihnă, conservarea energiei şi simplificarea sarcinilor de serviciu sunt utile în cazul pacienţilor cu fatigabilitate [76].
Acceptarea dizabilităţilor, mijloace educaţionale
Pierderea funcţionalităţii, creşterea dizabilităţii şi handicapului sunt frecvent întâlnite la pacienţii cu SPP [6, 11,77]. Acestea au ca urmare o alterare a bunăstării pacientului şi stress emoţional. Antrenamentul în grup cu alţi pacienţi ce suferă de SPP, urmărirea regulată a pacienţilor în clinici specializate previne declinul status-ului mental şi determină o experienţă proprie pozitivă [51,78] (Clasa III). Acceptarea dispozitivelor de asistare, suportul social şi implicarea în activităţile zilnice pot facilita îndeletnicirile zilnice (Clasa III) [79].
Recomandări
Nivel A
Au fost finalizate un număr mic de studii controlate în ceea ce priveşte potenţialul tratament specific pentru SPP, însă nu a fost raportat nici un beneficiu terapeutic pentru agenţii medicamentoşi evaluaţi (piridostigmina, steroizii şi amantadina).
Nivel B
Antrenamentul muscular supravegheat, atât izokinetic cât şi izometric, reprezintă o cale sigură şi eficientă de prevenire a declinului forţei musculare în cazul pacienţilor cu scădere de forţă musculară uşoară-moderată, şi poate reduce fatigabilitatea musculară, scăderea forţei musculare şi durerii.
Nu există studii care să evalueze efectul antrenamentului muscular la pacienţii cu impotenţă funcţională severă şi nici efectele pe termen lung ale acestuia nu sunt încă explorate. Trebuie luate măsuri pentru a evita suprasolicitarea musculară precum pauze intermitente, perioade de odihnă între seriile de exerciţii fizice precum şi efectuarea unor exerciţii submaximale. Antrenamentul în climat cald şi exerciţiile acvatice (altele decât înnotul), sunt utile în mod particular.
Nivel C
Recunoaşterea disfuncţiei respiratorii şi introducerea precoce a suportului ventilator non-invaziv previne sau întârzie declinul funcţiei respiratorii şi necesitatea suportului ventilator invaziv. Antrenamentul musculaturii respiratorii poate îmbunătăţi funcţia respiratorie. Antrenamentul în grup, urmărirea regulată a pacienţilor şi educaţia acestora sunt utile pentru statusul mental al pacienţilor şi bunăstarea acestora. Indicaţii de practică clinică corectă: scăderea în greutate, ajustarea şi introducerea unor dispozitive de asistare potrivite; pentru toate acestea nu există dovezi ştiinţifice semnificative.
Necesitatea revizuirii ghidurilor
Există studii în desfăşurare care evaluează efectul terapiei imunomodulatoare în SPP [80], rezultatele acestora fiind diponibile în următorii 2 ani. Este util ca revizuirea acestor ghiduri să se facă în acelaşi interval de timp. Studiile clinice prospective care să evalueze forţa musculară şi statusul funcţional pe parcursul evoluţiei naturale a bolii, sunt binevenite. Sunt necesare, deasemenea, studii care să evalueze efectele antrenamentului muscular asupra pacienţilor cu scădere de forţă musculară severă şi în plus ar fi necesare studii prospective care să evalueze efectele pe termen lung ale antrenamentului muscular. Sunt necesare studii clinice prospective suplimentare care să evalueze mijloacele terapeutice, cu focalizare asupra durerii şi fatigabilităţii deoarece acestea reprezintă simptome des întâlnite şi foarte incapacitante, iar dovezile privind modalitatea de tratament a acestora sunt limitate.
Conflict de interese
Autorii nu au raportat nici un conflict de interese.
Bibliografie
1. Raymond M. Paralysie essentielle de l'enfance, atrophie musculaire consecutive. Comptes Rendus de la Societe' de la Biologie et de ses Filiales 1875; 27: 158.
2. Halstead LS, Rossi CD. New problems în old polio patients: results of a survey of 539 polio survivors. Orthopedics 1985; 8: 845-850.
3. Halstead LS. Assessment and differential diagnosis for post-polio syndrome. Orthopedics 1991; 14: 1209-1217.
4. Dalakas MC. The post-polio syndrome as an evolved clinical entity. Definition and clinical description. Annals of the New York Academy of Sciences 1995; 753: 68-80.
5. Borg K. Post-polio muscle dysfunction 29th ENMC workshop 14-16 October 1994, Naarden, the Netherlands. Neuromuscular Disorders 1996; 6: 75-80.
6. Ivanyi B, Nollet F, Redekop WK, et al. Late onset polio sequelae: disabilities and handicaps în a population-based cohort of the 1956 poliomyelitis outbreak in the Netherlands. Archives of Physical Medicine & Rehabilitation 1999; 80: 687-690.
7. Jubelt B, Agre JC. Characteristics and management of postpolio syndrome. JAMA 2000; 284: 412-414.
8. Chang C-W, Huang S-F. Varied clinical patterns, physical activities, muscle enzymes, electromyographic and histologic findings in patients with post-polio syndrome în Taiwan. Spinal Cord 2001; 39: 526-531.
9. Farbu E, Gilhus NE. Polio as a socioeconomic and health factor. A paired sibling study. Journal of Neurology 2001; 249: 404-409.
10. Farbu E, Gilhus NE. Education, occupation, and perception of health amongst previous polio patients compared to their siblings. European Journal of Neurology 2002; 9: 233-241.
11. Farbu E, Rekand T, Gilhus NE. Post polio syndrome and total health status în a prospective hospital study. European Journal of Neurology 2003; 10: 407-413.
12. Rekand T, Korv J, Farbu E, et al. Lifestyle and late effects after poliomyelitis. A risk factor study of two populations. Acta Neurologica Scandinavica 2004; 109: 120-125.
13. Takemura J, Saeki S, Hachisuka K, Aritome K. Prevalence of post-polio syndrome based on a cross-sectional survey în Kitakyushu, Japan. Journal of Rehabilitation Medicine 2004; 36: 1-3.
14. Nielsen NM, Rostgaard K, Juel K, Askgaard D, Aaby P. Long-term mortality after poliomyelitis. Epidemiology 2003; 14: 355-360.
15. Burger H, Marincek C. The influence of post-polio syndrome on independence and life satisfaction. Disability and Rehabilitation 2000; 22: 318-322.
16. Halstead LS, Rossi CD. Post-polio syndrome: clinical experience with 132 consecutive outpatients. Birth Defects Original Article Series 1987; 23: 13-26.
17. Halstead LS. Post-polio syndrome. Scientific American 1998; 278: 42-47.
18. Ramlow J, Alexander M, LaPorte R, Kaufmann C, Kuller L. Epidemiology of the post-polio syndrome. American Journal of Epidemiology 1992; 136: 769-786.
19. Lonnberg F. Late onset polio sequelae in Denmark -presentation and results of a nation-wide survey of 3 607 polio survivors. Scandinavian Journal of Rehabilitation Medicine Supplementum 1993 28:7-15.
20. Pentland B, Hellawel D, Benjamin J, Prasad R, Ainslie A. Health Bulletin 2000; 58: 267-275.
21. Ivanyi B, Redekop W, De Jongh R, De Visser M. Computed tomographic study of the skeletal musculature of the lower body in 45 postpolio patients. Muscle & Nerve 1998; 21: 540-542.
22. Lygren H, Jones KO, Grenstad T, Dreyer V, Farbu E, Rekand T. Disability, Fatigue, Pain and Muscle Strength in Poliosurvivors. Submitted.
23. Cashman NR, Maselli R, et al. Late denervation in patients with antecedent paralytic poliomyelitis. New England Journal of Medicine 1987; 317: 7-12.
24. Stalberg E, Grimby G. Dynamic electromyography and muscle biopsy changes in a 4-year follow-up: study of patients with a history of polio. Muscle & Nerve 1995; 18: 699-707.
25. Grimby G, Stalberg E, Sandberg A, Sunnerhagen KS. An 8-year longitudinal study of muscle strength, muscle fiber size, and dynamic electromyogram în individuals with late polio. Muscle & Nerve 1998; 21: 1428-1437.
26. Brainin M, Barnes M, Baron J-C, et al. Guidance for the preparation of neurological management guidelines by EFNS scientific task forces -revised recommendations 2004. European Journal of Neurology 2004; 11: 1-6.
27. Trojan DA, Gendron D, Cashman NR. Anticholinesterase-responsive neuromuscular junction transmission defects în post-poliomyelitis fatigue. Journal of Neurological Sciences 1993; 114: 170-177.
28. Trojan DA, Cashman NR. An open trial of pyridostigmine în post-poliomyelitis syndrome. Canadian Journal of Neurological Sciences 1995; 22: 223-227.
29. Trojan DA, Collet J-P, Shapiro S, et al. A mulţicenter, randomized, double-blinded trial of pyridostigmine in postpolio syndrome. Neurology 1999; 53: 1225-1233.
30. Horemans HLD, Nollet F, Beelen A, et al. Pyridostigmine în postpolio syndrome: no decline în fatigue and limited funcţional improvement. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 2003; 74: 1655-1661.
31. Dinsmore S, Dambrosia J, Dalakas MC. A double-blind, placebo -controlled trial of high-dose prednisone for the treatment of post-poliomyelitis syndrome. Annals of the New York Academy of Sciences 1995; 753: 303-313.
32. Stein DP, Dambrosia JM, Dalakas MC. A double-blind, placebo -controlled trial of amantadine for the treatment of fatigue in patients with the post-polio syndrome. Annals of the New York Academy of Sciences 1995; 753: 296-302.
33. Bennett RL, Knowlton GC. Overwork weakness în partially denervated skeletal muscle. Clinical Orthopedics 1958; 15:22-29.
34. Halstead LS, Gawne AC. NRH proposal for limb classification and exercise prescription. Disability & Rehabilitation 1996; 18: 311-316.
35. March of Dimes. March of Dimes International Conference on Post Polio Syndrome. Identifying Best Practices în Diagnosis and Care. White Plains, NY, USA: March of Dimes, 2000.
36. Borg K, Henriksson J. Prior poliomyelitis-reduced capillary supply and metabolic enzyme content în hypertrophic slow-twitch (type I) muscle fibres. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 1991; 54: 236-240.
37. Grimby L, Tollback A, Muller U, Larsson L. Fatigue of chronically overused motor units in prior polio patients. Muscle & Nerve 1996; 19: 728-737.
38. Sandberg A, Stalberg E. Changes în macro electromyography over time in patients with a history of polio: a comparison of 2 muscles. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation 2004; 85: 1174-1182.
39. Veicsteinas A, Sarchi P, Mattiotti S, Bignotto M, Belleri M. Cardiorespiratory and metabolic adjustments during submaximal and maximal exercise în polio athletes. Medicina Dello Sport 1998; 51: 361-373.
40. Chan KM, Amirjani N, Sumrain M, Clarke A, Strohschein FJ. Randomized controlled trial of strength training in post-polio patients. Muscle & Nerve 2003; 27: 332-338.
41. Einarsson G. Muscle conditioning în late poliomyelitis. Archives of Physical Medicine & Rehabilitation 1991; 72: 11-14.
42. Ernstoff B, Wetterqvist H, Kvist H, Grimby G. Endurance training effect on individuals with postpoliomyelitis. Archives of Physical Medicine & Rehabilitation 1996; 77: 843-848.
43. Spector SA, Gordon PL, Feuerstein IM, Sivakumar K, Hurley BF, Dalakas MC. Strength gains without muscle injury after strength training in patients with postpolio muscular atrophy. Muscle & Nerve 1996; 19: 1282-1290.
44. Agre JC, Rodriquez AA, Franke TM. Strength, endurance, and work capacity after muscle strengthening exercise în postpolio subjects. Archives of Physical Medicine & Rehabilitation 1997; 78: 681-686.
45. Jones DR, Speier J, Canine K, Owen R, Stull A. Cardiorespiratory responses to aerobic training by patients with postpoliomyelitis sequelae. JAMA 1989; 261: 3255-3258.
46. Kriz JL, Jones DR, Speier JL, Canine JK, Owen RR, Serfass RC. Cardiorespiratory responses to upper extremity aerobic training by postpolio subjects. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation 1992; 73: 49-54.
47. Dean E, Ross J. Effect of modified aerobic training on movement energetics în polio survivors. Orthopedics 1991; 14: 1243-1246.
48. Klein MG, Whyte J, Esquenazi A, Keenan MA, Costello R. A comparison of the effects of exercise and lifestyle modification on the resolution of overuse symptoms of the shoulder în polio survivors: a preliminary study. Archives of Physical Medicine & Rehabilitation 2002; 83: 708-713.
49. Strumse YAS, Stanghelle JK, Utne L, Ahlvin P, Svendsby EK. Treatment of patients with postpolio syndrome în a warm climate. Disability & Rehabilitation 2003; 25: 77-84.
50. Willen C, Sunnerhagen KS, Grimby G. Dynamic water exercise în individuals with late poliomyelitis. Archives of Physical Medicine & Rehabilitation 2001; 82: 66-72.
51. Willen C, Scherman MH. Group training în a pool causes ripples on the water: Experiences by persons with late effects of polio. Journal of Rehabilitation Medicine 2002; 34: 191-197.
52. Howard RS, Wiles CM, Spencer GT. The late sequelae of poliomyelitis. The Quarterly Journal of Medicine 1988; 66: 219-232.
53. Kidd D, Howard RS, Williams AJ, Heatley FW, Panayiotopoulos CP, Spencer GT. Late funcţional deterioration following paralytic poliomyelitis. QJM: Monthly Journal of the Association of Physicians 1997; 90: 189-196.
54. Bergholtz B, Mollestad SO, Refsum H. Post-polio respiratory failure. New manifestations of a forgotten disease. Tidsskrift for den Norske Laegeforening 1988; 108:2474-2475.
55. Howard R. Late post-polio funcţional deterioration. Practical Neurology 2003; 3: 66-77.
56. Stanghelle JK, Festvag L, Aksnes AK. Pulmonary function and symptom-limited exercise stress testing în subjects with late sequelae of poliomyelitis. Scandinavian Journal of Rehabilitation Medicine 1993; 25: 125-129.
57. Dean E, Ross J, Road DJ, Courtenay L, Madill KJ. Pulmonary function în individuals with a history of poliomyelitis. Chest 1991; 100: 118-123.
58. Bach JR. Management of post-polio respiratory sequelae. Annals of theNew York Academy of Sciences 1995; 753: 96-102.
59. Vaz Fragoso CA, Kacmarek RM, Systrom DM. Improvement în exercise capacity after nocturnal positive pressure ventilation and tracheostomy în a postpoliomyelitis patient. Chest 1992; 101: 254-257.
60. Markstrom A, Sundell K, Lysdahl M, Andersson G, Schedin U, Klang B. Quality-of-life evaluation of patients with neuromuscular and skeletal diseases treated with noninvasive and invasive home mechanical ventilation. Chest 2002; 122: 1695-1700.
61. Klefbeck B, Lagerstrand L, Mattsson E. Inspiratory muscle training in patients with prior polio who use parttime assisted ventilation. Archives of Physical Medicine & Rehabilitation 2000; 81: 1065-1071.
62. Sonies BC, Dalakas MC. Dysphagia in patients with the post-polio syndrome. New England Journal of Medicine 1991; 324: 1162-1167.
63. Ivanyi B, Phoa SS, de Visser M. Dysphagia în postpolio patients: a videofluorographicfollow-up study. Dysphagia 1994; 9: 96-98.
64. Driscoll BP, Gracco C, Coelho C, et al. Laryngeal function în postpolio patients. Laryngoscope 1995; 105: 35-41.
65. Abaza MM, Sataloff RT, Hawkshaw MJ, Mandel S. Laryngeal manifestations of postpoliomyelitis syndrome. Journal of Voice 2001; 15: 291-294.
66. Halstead LS, Gawne AC, Pham BT. National rehabilitation hospital limb classification for exercise, research, and clinical trials în post-polio patients. Annals of the New York Academy of Sciences 1995; 753: 343-353.
67. Thorsteinsson G. Management of postpolio syndrome. Mayo Clinic Proceedings 1997; 72: 627-638.
68. Trojan DA, Cashman NR, Shapiro S, Tansey CM, Esdaile JM. Predictive factors for post-poliomyelitis syndrome. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation 1994; 75: 770-777.
69. Steljes DG, Kryger MH, Kirk BW, Miliar TW. Sleep în postpolio syndrome. Chest 1990; 98: 133-140.
70. Van Kralingen KW, Ivanyi B, Van Keimpema ARJ, Venmans BJW, De Visser M, Postmus PE. Sleep complaints în postpolio syndrome. Archives of Physical Medicine & Rehabilitation 1996; 77: 609-611.
71. Hsu AA, Staats BA. _Postpolio_ sequelae and sleep-related disordered breathing. Mayo Clinic Proceedings 1998; 73: 216-224.
72. Gami AS, Caples SM, Somers VK. Obesity and obstructive sleep apnea. Endocrinology and Metabolism Clinics of North America 2003; 32: 869-894.
73. Janssens J-P, Derivaz S, Breitenstein E, et al. Changing patterns în long-term noninvasive ventilation: a 7-year prospective study in the Geneva Lake Area. Chest 2003; 123: 67-79.
74. Heim M, Yaacobi E, Azaria M. A pilot study to determine the efficiency of lightweight carbon fibre orthoses in the management of patients suffering from post-poliomyelitis syndrome. Clinical Rehabilitation 1997; 11: 302-305.
75. Perry J, Clark D. Biomechanical abnormalities of postpolio patients and the implications for orthotic management. Neurorehabilitation 1997; 8: 119-138.
76. Packer TL, Martins I, Krefting L, Brouwer B. Activity and post-polio fatigue. Orthopedics 1991; 14: 1223-1226.
77. Nollet F, Beelen A, Prins MH, et al. Disability and funcţional assessment în former polio patients with and without postpolio syndrome. Archives of Physical Medicine & Rehabilitation 1999; 80: 136-143.
78. Stanghelle JK, Festvag LV. Postpolio syndrome: a 5 year follow-up. Spinal Cord 1997; 35: 503-508.
79. Thoren-Jonsson A-L. Corning to terms with the shift în one's capabilities: a study of the adaptive process in persons with poliomyelitis sequelae. Disability & Rehabilitation 2001; 23: 341-351.
80. Gonzalez H, Khademi M, Andersson M, et al. Prior poliomyelitis-Mg treatment reduces proinflammatory cytokine production. Journal of Neuroimmunology 2004; 150: 139-144.
Anexa nr. 20: Ghidul EFNS/Peripheral Nerve Society pentru managementul neuropatiilor demielinizante paraproteinemice: Raportul Grupului Comun de Lucra al EFNS şi al Peripheral Nerve Society
Cuvinte cheie: demielinizare, ghiduri, MAG (gli-coproteina asociată mielinei), gamapatie monoclonală, neuropatie, paraproteină, POEMS, tratament.
GENERALITĂŢI
Neuropatiile asociate cuparaproteine au hetero-genitate clinică, neurofiziologică, neuropatologică şi hematologică. Obiective: Redactarea ghidurilor de consens bazate pe dovezi pentru managementul clinic al pacienţilor cu neuropatie demielinizantă paraproteinemică.
Metode: Căutarea în MEDLINE şi bibioteca Cochrane pentru revizuirea datelor de evidenţă şi consens despre acest subiect.
RECOMANDĂRI
În absenţa datelor adecvate, recomandările bazate pe evidenţe nu s-au putut stabili, dar au fost emise recomandări de bună practică medicală: (1) Pacienţii cu NDP trebuie investigaţi pentru o discrazie celulară plasmatică malignă. (2) Paraproteină este mai probabil să cauzeze neuropatia dacă este IgM, iar anticorpii sunt prezenţi în ser sau la biopsie, sau dacă fenotipul clinic este de neuropatie senzitivă distală cronică. (3) Pacienţii cu NDP IgM de obicei au afectare predominant distală şi senzitivă, cu prelungirea latentelor motorii distale şi frecvent anticorpi antiMAG. (4) NDP IgM răspunde uneori la imunoterapie. Beneficiul trebuie pus în balanţă cu reacţiile adverse şi progresia de obicei lentă a bolii. (5) NDP IgG şi IgA nu pot fi diferenţiate de poli-neuropatia cronică inflamatorie demielinizantă (PCID) din punct de vedere clinic, electrofiziologic şi al răspunsului terapeutic. (6) Pentru sindomul POEMS trebuie luate în considerare iradierea locală sau rezecţia unui plasmocitom izolat şi administrarea de Melfalan cu sau iară corticosteroizi, împreună cu sfatul hemato-oncologic.
OBIECTIVE
Conceperea ghidurilor clinice de diagnostic, investigaţii şi tratament pentru pacienţii cu neuropatie demielinizantă şi paraproteinemie (neuropatie demielinizantă paraproteinemică. NDP) bazate pe date de evidenţă, iar unde acestea lipsesc, pe consensuri.
GENERALITĂŢI
Neuropatiile asociate cu prezenţa paraproteinelor (gamapatie monoclonală, imunoglobulină monoclonală) sunt dificil de clasificat datorită heterogenităţilor clinice şi electrofiziologice ale neuropatiei, datorită clasei, imunoreactivităţii şi patogenicităţii paraproteinei şi datorită malignităţii discraziei plasmatice celulare [1-3]. În absenţa unei clasificări diagnostice recunoscute, nu este încă posibil să se furnizeze criterii specifice de diagnostic şi tratament.
Mulţi pacienţi cu NDP au o neuropatie care nu poate fi diferenţiată de polineuropatia cronică inflamatorie demielinizantă (PCID) şi nu există un consens dacă aceste două afecţiuni ar trebui considerate aceeaşi boală sau nu. Am concentrat acest ghid pe neuropatiile demielinizante. Neuropatiile axonale asociate cu paraproteinemie nu fac parte din scopul acestui ghid, dar sunt menţionate pe scurt la alte neuropatii cu paraproteină. Pentru că paraproteinele şi neuropatiile sunt frecvente, este incert dacă paraproteină cauzează neuropatia sau este o simplă coincidenţă.
STRATEGIA DE CĂUTARE
Am căutat în MEDLINE, din 1980 până în iulie 2004, articole despre NDP (diagnostic, tratament, ghiduri) şi în biblioteca Cochrane în septembrie 2004.
METODE PENTRU STABILIREA CONSENSULUI
Membrii Comitetului de Redacţionare au pregătit declaraţiile despre clasificare, investigaţii şi tratament, care au fost luate în considerare la şedinţa din septembrie 2004. Evidenţele au fost clasificate în clasele I-IY, iar recomandările în nivelurile A-C [4], Când doar clasa IV de evidenţă a fost disponibilă, s-au oferit recomandări de bună practică medicală. Declaraţiile au fost colectate într-un singur document, care a fost revizuit până când a putut fi stabilit un consens unanim.
REZULTATE
Orice clasificare de diagnostic a NDP trebuie să ţină cont de: fenotipul clinic, clasa de imunoglobuline, prezenţa malignităţii, prezenţa anticorpilor antiMAG, fenotipul electrofiziologic şi relaţia cauzală între paraproteină şi neuropatie (Tabelul 1). Nu există consens în literatură care să indice o clasificare precedentă menită a fi luată în considerare. În această lucrare facem distincţie între NDP cu IgM şi NDP cu IgG sau IgA, pentru că NDP cu IgM tinde să aibă fenotip clinic tipic, anticorpi patogeni, o relaţie cauzală între paraproteină şi neuropatie, iar evidenţele despre tratament sunt diferite. Cu toate acestea, există numeroase trăsături comune clinice şi electrice între neuropatiile cu diferite tipuri de paraproteină. Site-urile web furnizează un tabel care rezumă evidenţele publicate despre investigaţiile în NDP (Anexa S1).
Tabelul 1. Aspecte în clasificarea neuropatiilor paraproteinemice

Fenotipul clinic

Clasa de Imunoglobuline

Gamapatia monoclonală de semnificaţie nedeterminată sau discrazia plasmatică celulară malignă

Prezenţa anticorpilor antiMAG Electrofiziologia

Probabilitatea ca paraproteina să cauzeze neuropatie

Investigaţii şi clasificarea paraproteinelor
Generalităţi
Deşi unele paraproteine pot fi detectate prin electroforeză serică a proteinelor, imunoelectroforeza serică şi electroforeză serică prin imunofixare sunt tehnici mult mai sensibile în a detecta concentraţii mici de paraproteina [5,6], Trebuie identificate lanţurile grele şi uşoare. Prezenţa paraproteinei indică o afectare a celulelor plasmatice din măduva osoasă, care poate fi malignă (şi să necesite la rândul ei tratament) sau gamapatie monoclonală cu semnificaţie nedeterminată (Tabelul 2) [7]. Pentru detectarea leziunilor de mielom, examinarea osoasă cu raze X are sensibilitate asemănătoare cu examinarea cu Tc99m sesta-2-metoxiizobutil-izoni-tril şi amândouă sunt superioare scintigrafiei cu radionuclid convenţional [8-10], deşi aceste investigaţii nu au putut diferenţia forma osteolitică de ceaosteosclerotică a mielomului.
Tabelul 2. Clasificarea afecţiunilor hematologice asociate cu paraproteinemie

(1) Gamapatie monoclonală malignă

(a) Mielom multiplu (evident, asimptomatic, nesecretant sau osteosclerotic)

(b) Plasmacitom (solitar, extramedular, solitar multiplu)

(c) Boala limfoproliferativă malignă

(i) Macroglobulinemia Waldenstrom

(ii) Limfomul malign

(iii) Leucemia limfatică cronică

(d) Boala lanţurilor grele

(e) Amiloidoza primară (cu sau fără mielom)

(2) Gamapatie monoclonală de semnificaţie nedeterminată

Investigaţii recomandate
Tabelul 3 recomandă investigaţiile ce trebuie luate în considerare la pacienţii cu paraproteinemie. Electroforeză serică prin imunofixare trebuie efectuată pentru toţi pacienţii cu paraproteinemie cunoscută pentru a defini tipul de lanţ greu şi uşor, în toate neuropatiile demielinizante dobândite, sau dacă paraproteinemia este suspectată, dar nu a fost detectată prin electroforeză serică.
Definiţia gamapatiei monoclonale cu semnificaţie ne de terminată (GMSN)
Definiţia GMSN este diferită pentru IgM şi IgG sau IgA (Tabelul 4). Pacienţii cu GMSN IgM au fost clasificaţi ca având afecţiune IgM relaţionată dacă au caracteristici clinice ce pot fi atribuite paraproteinei (exemplu: neuropatia) sau gamapatie monoclonală asimptomatică cu IgM [11].
Factori de bun prognostic care sugerează un risc scăzut de transformare malignă sunt următorii:
Sindroamele tipice deNDP
Cele mai comune tipuri de NDP sunt cele care asociază neuropatia demielinizantă şi GMSN Iară simptome nonneurologice. Neuropatia este considerată de tip demielinizant, dacă satisface criteriile electrofiziologice pentru PCID [15]. Dacă sunt semne de demielinizare, dar nu sunt întrunite criteriile, trebuie luate în calcul alte investigaţii pentru a confirma demielinizarea (examinarea LCR şi biopsia nervoasă).
NDP cu IgM
Feno tipul clinic: Majoritatea pacienţilor cu NDP IgM au fenotipul clinic cu predominanţă distală simetrică a demielinizării, cu evoluţie cronică (peste 6 luni), lent progresivă, cu afectare predominant senzitivă, cu ataxie şi slăbiciune musculară uşoară sau absentă şi frecvent tremor (clasa IV de evidenţă) [1,16-20], Acest fenotip se asociază mai ales cu IgM antiMAG şi unii pacienţi au mai ales ataxie cu afectarea sensibilităţii vibratorii şi mioartrokinetice.
Tabelul 3: Investigarea paraproteinemiei

(a) Electroforeza prin imunofixare serică

(b) Examinare fizică pentru limfadenopatie, hepatoslenomegalie, macroglosie sau semne de sindrom POEMS (vezi Alte neuropatii asociate cu paraproteinemie)

(c) Hemoleucograma, funcţia renală şi hepatică, calciul, fosforul, VSH, proteina C reactivă, acidul uric, beta2-microglobulină, lactat-dehidrogenază, factorul reumatoid, crioglobulinele serice

(d) Concentraţia de IgG, IgA şi IgM

(e) Detectarea proteinei Bence-Jones în urină pe 24 de ore (lanţuri uşoare) şi proteinuria din urină pe 24 de ore

(f) Examinarea scheletală cu raze X (craniu, pelvis, coloană vertebrală, coaste şi oase lungi) pentru a căuta leziuni litice sau sclerotice. Dacă aceasta este negativă, atunci se recomandă scanarea cu Tc99m sestaMIBI, dacă există suspiciune de mielom (IgA lamda şi IgG lamda sunt mai frecvent asociate cu mielomul osteosclerotic)

(g) Ecografie abdominală sau tomografie computerizată de abdomen şi torace (pentru a detecta limfadenopatia sau hepatoslenomegalia)

(h) Consult hematologic şi examinarea măduvei osoase (morfologie, imunofenotipare şi biopsie)

Tabelul 4. Definirea gamapatiei monoclonale cu semnificaţie nedeterminată

(1) GMSN cu IgM:

(a) Nu există infiltrare limfoplasm aci tară la biopsia de măduvă osoasă sau infiltrare negativă cu studii fenotipice negative

(b) Nu există semne sau simptome care să sugereze infiltrare tumorală (exemplu: simptome constituţionale, sindrom de hipervascozitate sau organomegalie)

(c) Nu există evoluţie către boala limfoproliferativă care să necesite tratament în 12 luni de la detectarea paraproteinei

(2)GMSN cu IgG sau IgA:

(a) Componenta monoclonală < 30g/l

(b) Proteinurie < 1 g/24 de ore

(c) Fără leziuni litice osoase

(d) Fără anemie, hipercalcemie sau insuficienţă renală cronică

(e) Infiltrare medulară cu celule plasmatice <10%

(f) Fără evoluţie către mielom sau altă boală limfoproliferativă în primele 12 luni de la detectarea paraproteinei

Caracteristicile clinice nu corespund în totalitate cu tipul paraproteinei: o minoritate de pacienţi cu NDP IgM au slăbiciune musculară proximală (cu fenotip asemănător NDP IgG/IgA), iar alţii cu fenotip clinic tipic de NDP IgM nu au paraproteinemie şi de aceea sunt clasificaţi ca având PCID [21].
Electrofiziologie: pacienţii cu fenotipul clinic de demielinizare dobândită distală simetrică întrunesc de obicei criteriile electrofiziologice propuse pentru PCID, Ei pot avea caracteristici electrofiziologice adiţionale care indică scăderea vitezei de conducere predominant di stal simetric şi uniform, de obicei fără blocuri de conducere (Tabel 5) [17,22,23].
Anticorpi antiMAG şi alte antigene neurale:
Aproape 50% dintre pacienţii cu NDP IgM au titruri mari de anticorpi antiMAG [24], mai frecvent asociate cu lanţuri uşoare tip kappa şi acesta este cel mai bine definit sindrom de NDP [25], Testarea anticorpilor anti-antigene neurale trebuie luată în considerare la pacienţii cu NDP IgM (Tabelul 6).
Tabelul 5. Caracteristici electrofiziologice asociate cu fenotipul clinic de demielinizare dobândită distală simetrică

(a) Reducerea uniformă şi simetrică a vitezelor de conducere

(afectarea senzitivă mai importantă decât cea motorie)

(b) Latenţe distale motorii prelungite disproporţionat (indexul latenţei finale<0.25)

(c) Afectarea severă a nervilor peronieri

(d) Absenţa potenţialului sural (puţin probabil să avem potenţial de acţiune senzitiv „median anormal şi sural normal")

(e) Blocul motor de conducere parţial (indexul CMAP amplitudine proximală/distală <0.5) este foarte rar.

NDP cu IgG sau IgA
Pacienţii cu NDP cu IgG sau IgA de obicei au slăbiciune musculară proximală şi distală cu afectare senzitivă şi motorie ce nu poate fi diferenţiată de cea din PCID tipică. De obicei, au progresie mai rapidă decât cei cu demielinizare simetrică distală dobândită [19,20,26]. La pacienţii cu paraproteină IgG sau IgA nu s-a înregistrat un anticorp specific asociat cu neuropatia demielinizantă şi de aceea nu se face testare de Ac
Tabelul 6: Anticorpi anti-antigene neurale la pacienţii cu NDP IgM

(A) La pacienţii cu NDP IgM trebuie efectuată testarea pentru anticorpi antiMAG. Aceşti Ac pot fi consideraţi a fi:

(i) Definiţi, dacă titrul Western Blot anti MAG umană este > 1/6400

(j) Probabili titrul ELISA antiMAG umană sau paraglobozidă glucuronil-sulfatată > 1/6400

(k) Posibili dacă: complementul fixează Ac; IgM care leagă mielina detectate prin iinunohistochimie sau imunofluorescenţă în secţiunile nervoase (nu sunt metode specifice şi pot fi pozitive şi la cei cu titru mare de Ac anti-sulfatide tip IgM) sau titruri joase de (i) sau (ii)

(B) La pacienţii cu NDP IgM, dar fără anticorpi antiMAG trebuie luată în considerare pentru anticorpi anti-antigene neurale (gangliozidele GQ1b, GM1, GD1a, GD1b şi sulfatidele). Prezenţa acestor Ac creşte probabilitatea (dar nu o dovedeşte) unei legături patogene între paraproteinemie şi neuropatie.

(C) În suspiciunile de CANOMAD trebuie luată în considerare testarea pentru Ac anti-gangliozide (preferabil prin cromatografie în strat subţire sau ELISA pentru Ac antiGQ1b)

Alte neuropatii asociate cu paraproteinemie
Această secţiune menţionează pe scurt alte tipuri de neuropatie asociate cu paraproteine, incluzându-le pe cele cu afectare malignă hematologică, simptome sistemice sau electrofiziologie axonală, deşi acestea nu fac parte din ghidurile discutate detaliat în această lucrare.
POEMS
Polineuropatie, organomegalie, afectare endocrină, banda m şi modificări cutanate, toate reprezintă componentele sindromului POEMS, care de obicei se asociază cu un mielom multiplu osteo-sclerotic (cu paraproteină lamda IgG sau IgA) sau cu boala Castleman, Neuropatia POEMS seamănă cu PCID. Mulţi dintre pacienţii cu POEMS sunt diagnosticaţi iniţial ca având PCID sau NDP, până când devin evidente manifestări sistemice, cum ar fi: leziuni osoase sclerotice, hepatosplenomegalie, limfadenopatie, endocrinopatie, edem papilar, afectare cutanată (hipertricoză, hiperpigmentare. Îngroşare difuză a pielii, hemangioame, pat unghial alb, rigidizarea degetelor) şi edem [27].
Deseori, electrofiziologia arată un tablou mixt de-mielinizant şi axonal [28]. Aspecte care ajută la diferenţierea între POEMS şi PCID sunt: reducerea vitezelor de conducere motorie mai mult în segmentele intermediare decât distale (indexul latenţei finale=0.35-0,5, exact invers decât în fenotipul cu demielinizare dobândită simetrică distală); raritatea blocurilor de conducere; amplitudine CMAP mai mică la nivelul membrelor inferioare decât superioare [29].
Nu există un test diagnostic specific pentru POEMS, dar în cazul în care acesta este suspectat, trebuie efectuate următoarele investigaţii: teste serice endocrinologice (hormoni tiroidieni, FSH, LH, glucoza, prolactină, cortizol); ecografie sau tomografie abdominală şi toracală (organomegalie şi limfa-denopatie); biopsie de piele (poate evidenţia hemangioame glomeraloide în derm) [30]; factorul de creştere endotelial vascular în ser [31]; biopsie nervoasă (poate evidenţia lamele necompactate de mielină) [32]. Macroglobulinemia Waldenstrom
Macroglobulinemia Waldenstrom este definită de prezenţa unei paraproteine IgM (de obicei kappa) (independent de concentraţie) şi de limfom limfo-plasmocitic infiltrativ cu pattern predominant intra-trabecular la biopsia măduvei osoase (susţinut de testele imunofenotipic) [11], Neuropatia asociată este heterogenă, dar uneori se caracterizează prin reactivitate antiMAG şi fenotip clinic de neuropatie IgM cu anticorpi antiMAG [33].
CANOMAD
CANOMAD (Chronic Ataxic Neuropathy with Ophtalmoplegia, IgM Monoclonal gammopathy, cold Agglutinins and Disialoganglioside antibodies) este o neuropatie rară similară sindromului cronic Fisher, cu electrofiziologie mixtă demielinizantă şi axonală [34].
Alte neuropatii cu paraproteine
Neuropatia axonală este frecvent prezentă la pacienţii cu GMSN, dar patogeneza şi relaţia cauzală variază şi nu vor fi discutate în acest capitol. Câţiva pacienţi cu crioglobulinemie [35] sau amiloidoză primară [36] au neuropatie demielinizantă, deşi mai mulţi au neuropatie axonală. Amiloidoză primară trebuie suspectată când predomină durerea neuropată sau disautonomia, şi poate fi demonstrată prin biopsia de rect, măduva osoasă, nerv sau aspirat de ţesut adipos.
La pacienţii cu mielom multiplu litic (în general asociat cu paraproteina IgA sau IgG kappa sau larabda), neuropatia poate fi cauzată de mecanisme heterogene, inclusiv amiloidoză, toxice, afecţiuni metabolice, compresii de rădăcini spinale sau măduva spinării (prin colaps vertebral din cauza leziunilor litice) [37]. Infiltrarea extinsă a nervilor sau rădăcinilor nervoase din limfom sau leucemie poate determina slăbiciune musculară subacută asemănătoare cu cea din sindromul Guillan-Barre [38].
Paraproteina cauzează neuropatia?
O relaţie cauzală între paraproteina şi neuropatie este mai probabilă cu paraproteina IgM decât cu IgG sau IgA [15]. Comitetul de Redacţionare a clasificat PCID cu paraproteina separat de PCID fără paraproteina, dar nu există un consens printre ex-perţi dacă NDP igG/IgA reprezintă PCID cu paraproteina. Paraproteinele maligne pot cauza neuropatie, dar mecanismul este incomplet elucidat. Singurele criterii publicate în legătură cu cauzalitatea paraproteină-neuropatie au fost într-un studiu în care toţi pacienţii aveau fenotipul cu demielinizare distală simetrică şi GMSN IgM sau IgG [23]. Noi am modificat aceste criterii şi am propus factori care sugerează dacă paraproteina poate cauza neuropatie (Tabelul 7).
Tabelul 7. Relaţia cauzală între paraproteina şi neuropatia demielinizantă:

(1) Foarte probabilă dacă se evidenţiază, paraproteina IgM (GMSN sau macroglobulinemie Waldenstrom) şi

(a) Titruri mari de anticorpi antiMAG sau antiGQ1b

(b) Biopsia nervoasă arată depozite de IgM sau complement pe mielina sau lamele de mielină larg spaţiate la microscopia electronică

(2) Probabil dacă

(a) Paraproteina IgM cu titruri mari de anticorpi IgM anti-alte antigene neurale (GM1, GDla, GDlb, GM2, sulfatide) şi neuropatie senzitivă simetrică predominant distală progresivă

(b) Paraproteina IgG sau IgA şi biopsie nervoasă ca în l(b) dar fără depozite de IgG sau IgA

(3) Puţin probabilă când unul dintre următoarele aspecte sunt prezente la un pacient cu GMSN fără anticorpi antiMAG (diagnosticul poate fi descris ca PCID cu coincidenţa prezenţei de paraproteina)

(a) Timpul până la vârful neuropatiei < 6 luni

(b) Evoluţie recurent-remisivă sau monofazică

(c) Implicarea nervilor cranieni (excepţie CANOMAD)

(d) Asimetrie

(e) Istoric de infecţie

(f) Potenţial de acţiune senzitiv anormal median şi normal sural

(g) Paraproteina IgG sau IgA fără caracteristici de biopsie 2(b).

LCR şi biopsia de nerv
Examinarea LCR şi biopsia nervoasă pot fi de ajutor în anumite circumstanţe (Tabelul 8, recomandare de bună practică medicală), dar în general nu sunt necesare dacă fiziologia demielinizantă este clară şi asociază GMSN. Proteinorahia este crescută în 75-86% dintre pacienţii cu NDP [17,23]. Prezenţa lamelelor de mielină spaţiate la microscopia electronică este înalt sugestivă şi specifică pentru neuropatie antiMAG. Depozitele de imunoglobuline pot fi identificate la nivelul structurilor nervoase [39,40].
Tabelul 8. Examinarea LCR şi biopsia de nerv:

(1) Examinarea LCR poate fi de ajutor în următoarele situaţii

(a) La pacienţii cu patologie borderline electrofiziologică demielinizantă sau axonală, sau fenotip atipic, unde prezenţa proteinorahiei crescute ar putea indica patologia imun-mediată a neuropatiei

(b) Prezenţa celulelor maligne care ar confirma infiltrarea limfoproliferativă

(2) Biopsia nervoasă (de obicei nervul sural) poate fi de ajutor în următoarele situaţii

(a) Amiloidoza

(b) Vasculita (Ex: datorată crioglobulinemiei)

(c) Infiltrare limfoproliferativă malignă a nervilor

(d) NDP IgM cu anticorpi antiMAG negativi sau NDP IgG sau IgA cu progresie cronică, unde evidenţierea lamelelor de mielină spaţiate la microscopia electronică sau a depozitelor de imunoglobuline şi/sau complement legate de mielină ar putea susţine relaţia cauzală între paraproteină şi neuropatie. De cele mai multe ori, decizia clinică şi terapeutică se ia fără biopsie.

Tratamentul neuropatiilor demielinizante paraproteinemice
Monitorizarea bolii hematologice
Pacienţii cu GMSN sau macroglobulinemie Waldenstrom asimptomatică nu au nevoie de tratament decât dacă este necesară tratarea neuropatiei sau a altor condiţii legate de IgM, conform unui consens de ghiduri [41]. Indiferent dacă au sau nu neuropatie. aceşti pacienţi trebuie evaluaţi frecvent din punct de vedere hematologic pentru detectarea precoce a unei transformări maligne, care apare la aproximativ 1.3% pe an. Trebuie măsurate următoarele: concentraţia de paraproteină, proteina Bence-Jones în urină, concentraţia de imunoglobuline serice, VSH, creatinina, calciu, beta2-microglobulina şi hemoleucograma completă, cu o frecvenţă de o dată pe an pentru GMSN şi o dată la 6 luni pentru macroglobulinemia Waldenstrom asimptomatică sau la fiecare 3 luni dacă există risc crescut de transformare malignă [12-14] (recomandare de bună practică medicală).
NDP IgM
Un bilanţ recent Cochrane al neuropatiilor paraproteinemice antiMAG a concluzionat că nu există date de evidenţă suficiente pentru a recomanda un anumit tip de imunoterapie [42], Aceeaşi concluzie poate fi extinsă la neuropatiile paraproteinemice fără anticorpi antiMAG. Bazându-se pe evidenţele privind patogenicitatea anticorpilor antiMAG, terapia a fost direcţionată pentru a îndepărta din circulaţie aceşti anticorpi (plasmafereza), a-i inhiba (imunoglobuline iv) sau a reduce sinteza lor (corticosteroizi, imunosupresoare, agenţi cititoxici sau interferon alfa). Au fost efectuate doar 5 studii controlate cu un total de 97 de pacienţi [42].
Plasmafereza; Prin revizuirea studiilor necontrolate şi raportărilor de caz [43] s-a constatat că plasmafereza a fost eficientă la aproximativ jumătate din pacienţi (singură sau în combinaţie cu altă terapie) (clasa IV de evidenţă). Cu toate acestea, nu s-a confirmat şi în 2 studii controlate. Unul a fost un studiu comparativ randomizat cu 44 de pacienţi cu neuropatie asociată cu gamapatie monoclonală IgM (33 aveau anticorpi antiMAG) şi a demonstrat că asocierea plasmafereză-Clorambucil nu a fost mai eficientă decât monoterapia cu Clorambucil [44] (clasa III de evidenţă). Într-un studiu controlat dublu-orb cu 39 de pacienţi cu neuropatie (axonală şi demielinizantă) asociată cu toate clasele de GMSN, plasmafereza a fost semnificativ eficientă în subgrupurile cu IgG şi IgA, dar nu şi pentru cei 21 de pacienţi cu IgM [45] (clasa II de evidenţă). În acest studiu, reactivitatea antiMAG nu a fost examinată.
Corticosteroizii: Într-o analiză a studiilor necontrolate şi raportărilor de caz [43], aproximativ jumătate dintre pacienţi au răspuns la corticosteroizii administraţi în asociere cu alte terapii, dar în monoterapie au fost rareori eficienţi (clasa IV de evidenţă).
Imunoglobuline iv în doză mare: IgIv au fost eficiente la 2 din 11 pacienţi dintr-un studiu randomizat dublu-orb placebo -conlrolat [46] (clasa II de evidenţă). Un studiu multicentric încrucişat dublu-orb care a inclus 22 de pacienţi cu NDP IgM (din care jumătate aveau anticorpi antiMAG) a arătat ameliorare semnificativă la 4 săptămâni după IgIv comparativ cu placebo [47] (clasa II de evidenţă). Din păcate, intervalul prea scurt de urmărire a pacienţilor nu permite a se stabili dacă ameliorarea a fost utilă din punct de vedere clinic. Într-un alt studiu, 20 de participanţi au fost randomizaţi pentru IgIv sau Interferon alfa şi doar 1 din 10 pacienţi trataţi cu IgIv s-a ameliorat [48] (clasa II de evidenţă).
Interferonul alfa: într-un studiu comparativ împotriva IgIv, 8 din 10 pacienţi cu NDP şi anticorpi antiMAG s-au ameliorat cu Interferon alfa [48], dar ameliorarea s-a rezumat doar la simptomele senzitive (clasa II de evidenţă). Aceste rezultate nu au fost confirmate de aceiaşi autori într-un studiu randomizat placebo-controlat cu 24 de pacienţi cu NDP şi anticorpi antiMAG IgM [49] (clasa II de evidenţă).
Terapii imunosupresoare: într-o analiză a studiilor necontrolate şi raportărilor de caz [42,43], Clorambucilul a fost eficient la o treime dintre pacienţi, când a fost utilizat singur, şi la o proporţie uşor mai mare când a fost utilizat în combinaţie cu alte terapii (clasa IV de evidenţă). Ciclofosfamida a fost rar eficientă când a fost utilizată în monoterapie, dar a fost eficientă la 40-100% dintre pacienţi în două studii care au utilizat doze mari ciclice de Ciclofosfamida (oral sau intravenos) împreună cu plasmafereza [51] sau corticosteroizi [50] (clasa IV de evidenţă).
Există raportări recente despre eficacitatea altor terapii: Fludarabina [52,53], Cladribina [54], chimioterapie în doză mare urmată de transplant autolog de măduva osoasă [55] la pacienţii cu NDP IgM. Aceste studii au fost limitate la un număr foarte mic de pacienţi şi trebuie să fie confirmate de studii mai largi.
Rituximah: Anticorpul monoclonal antiCD20 a fost testat în mai multe studii pilot. Într-un studiu prospectiv, peste 80% dintre cei 21 de pacienţi cu neuropatie cu IgM anti-antigene neurale (inclusiv antiMAG) au prezentat creşterea forţei musculare după 1 şi 2 ani, comparativ cu nici unul dintre cei 13 pacienţi netrataţi [56] (clasa III de evidenţă). Rata de îmbunătăţire a forţei a fost de 13% în primul an şi 23% în al doilea an. Nu s-a raportat câţi pacienţi cu anticorpi antiMAG s-au ameliorat sau dacă Ritu-ximab a îmbunătăţit ataxia senzitivă (cea mai dizabilitantă trăsătură a bolii). Nu s-a înregistrat răspuns la Rituximab la 2 pacienţi, din care unul cu neuro-patie motorie cronică cu gamapatie monoclonală IgM cu anticorpi anti-gangliozide [57]. Şase din nouă pacienţi cu polineuropatie cronică cu gamapatie monoclonală IgM şi IgM antiMAG trataţi cu Rituximab într-un studiu deschis de faza II au avut ameliorare clinică (>2 puncte pe scala de ameliorare în neuropatie), doi au rămas stabili şi unul s-a înrăutăţit [58]. Doar 2 au avut ameliorare clinică senini-ficaţi vă (>10 puncte), iar 4 ameliorare moderată (< 5 puncte) (clasa IV de evidenţă).
Recomandări de bună practică medicală în tratamentul NDP IgM:
i.La pacienţii fără dizabilitate semnificativă, se recomandă tratament simptomatic pentru tremor şi parestezii. informând pacientul că este puţin probabil ca starea lui să se înrăutăţească semnificativ următorii ani (se amână terapia imunosupresoare sau imuno-modulatoare).
ii.La pacienţii cu dizabilitate semnificativă sau înrăutăţire rapidă trebuie luate în considerare ca terapie de primă linie IgIv sau plasmafereza, deşi eficacitatea lor nu a fost demonstrată.
iii.La pacienţii cu dizabilitate moderată sau severă, tratamentul imunosupresor trebuie luat în considerare, deşi eficacitatea pe termen lung nu a fost demonstrată. Rapoarte preliminarii sugerează că Rituximab poate fi o terapie promiţătoare.
iv.Este nevoie de alte studii de cercetare.
NDP IgG şi IgA
Într-o analiză a studiilor necontrolate cu serii mici de pacienţi, 80% dintre cei cu neuropatie PCID-like au răspuns la aceleaşi terapii ca şi cele utilizate în PCID (corticosteroizi, plasmafereză şi IgIv) comparativ cu 20% dintre cei cu neuropatie axonală [59] (clasa IV de evidenţă). Singurul studiu randomizat controlat, cu 39 de pacienţi cu neuropatie asociată cu GMSN (18 cu IgG sau IgA, iar 21 cu IgM)[45], a arătat că plasmafereză a fost eficientă comparativ cu placebo doar la pacienţii cu IgG sau IgA (clasa II de evidenţă). Nu au existat diferenţe între patologia demielinizantă sau axonală a neuropatiei în răspuns la terapie.
Recomandări de bună practică medicală în tratamentul NDP IgG sau. IgA:
La pacienţii cu neuropatie PCID-like, detecţia IgG sau IgA nu justifică o altă abordare terapeutică decât în PCID fără paraproteină.
POEMS
Nu există studii controlate despre tratamentul neuropatiei din POEMS. Pacienţii cu plasmocitom solitar pot beneficia de iradiere locală sau excizie chirurgicală. Într-un studiu retrospectiv recent cu 99 de pacienţi cu sindrom POEMS (inclusiv o revizuire a studiilor precedente) [27], 74% dintre pacienţi au avut oarecare răspuns la terapie (clasa IV de evidenţă). Iradierea locală, aplicată pacienţilor cu plasmocitom local sau dominant, a fost eficientă în 58% dintre 70 de pacienţi (54% s-au îmbunătăţit iar 4% au rămas stabili) (clasa IV de evidenţă). O combinaţie de Melfalan şi corticosteroizi a fost eficientă în 56% dintre 48 de pacienţi (44% s-au îmbunătăţit şi 12% au rămas stabili), în timp ce corticosteroizii în monoterapie au fost eficienţi la 22% dintre 41 de pacienţi (clasa IV de evidenţă). Plasmafereză, Azatioprina şi Ciclosporina au fost eficiente doar în combinaţie cu corticosteroizii. Nu există evidenţe că plasmafereză, IgIv sau alte droguri imunosupresoare sunt eficiente în monoterapie.
Recomandări de bună practică medicală în tratamentul POEMS:
i.Pacienţii trebuie manageriaţi împreună cu un hemato-oncolog
ii.Iradierea locală sau chirurgia trebuie luate în considerare ca tratament iniţial la cei cu plasmacitom izolat.
iii.Melfalanul (cu sau fără corticosteroizi) trebuie luat în considerare la pacienţii cu leziuni multiple sau fără leziuni detectabile osoase.
Alte sindroame
În neuropatia asociată cu mielom multiplu nu există studii controlate şi evidenţele legate de răspunsul terapeutic sunt prea puţine. Nu există studii controlate despre tratamentul pacienţilor cu neuropatie asociată cu macroglobulinemie Waldenstrom.
MATERIAL SUPLIMENTAR
Următorul material este disponibil online: www. blackwell-synergy.com. Este disponibilă Anexa S1 de evidenţă a investigaţiilor în neuropatia demielinizantă paraproteinemică.
CONFLICTE DE INTERES
Următorii autori au raportat conflicte de interes: D. Comblath, onorariu personal de la Aventis Behring şi Baxter; R. Hughes, nici un onorariu personal; departamentul de cercetare onorariu de la Bayer, Biogen-Idec, Schering-LFB şi Kedrion; C. Koski, onorariu personal de la American Red Cross, Baxter, Bayer, ZLB-Behring; J.M. Leger, nici un onorariu personal; departamentul de cercetare, onorariu de la Biogen-Idec, Baxter, Laboratoire Francais du Biofractionnement (LFB), Octapharma; E. Nobil e-Orazio, onorariu personal de la Kedrion, Grifols, Baxter, LFB (a fost renumerat de Kedrion şi Baxter pentru opinii acordate Ministerului Italian de Sănă-tate despre utilizarea IgIv în neuropatiile autoimune); J. Pollard, onorariu în numele departamentului de cercetare de la Biogen-Idec, Schering; P.van Doorn, nici un onorariu personal; departamentul de cercetare, onorariu de la Baxter şi Bayer. Ceilalţi autori nu au nimic de declarat.
Îi mulţumim Dr. Michaeal Lunn pentru comentariile asupra textului.
BIBLIOGRAFIE
1. Yeung KB, Thomas PK, King RHM, Waddy H, Will RG, Hughes RAC, et al. The clinical spectrum of peripheral neuropathies associated with benign monoclonal IgM, IgG and IgA paraproteinaemia. Comparative clinical, immunological and nerve biopsy findings. Journal of Neurology 1991; 238: 383-391.
2. Latov N. Pathogenesis and therapy of neuropathies associated with monoclonal gammopathies. Annals of Neurology 1995; 37 (Suppl. 1): S32-S42.
3. Ropper AH, Gorson KC. Neuropathies associated with paraproteinemia [Review]. New England Journal of Medicine 1998; 338: 1601-1607.
4. Brainin M, Barnes M, Baron JC, Gilhus NE, Hughes R, Selmaj K, et al. Guidance for the preparation of neurological management guidelines by EFNS scientific task forces-revised recommendations 2004. European Journal of Neurology 2004; 11: 577-581.
5. Keren DF. Procedures for the evaluation of monoclonal immunoglobulins. Archives of Pathology and Laboratory Medicine 1999; 123: 126-132.
6. Vrethem M, Larsson B, von Schenck H, Ernerudh J. Immunofixation superior to plasma agarose electrophoresis în detecting small M-components in patients with polyneuropathy. Journal of the Neurological Sciences 1993; 120: 93-98.
7. International Myeloma Working Group. Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group. British Journal of Haematology 2003; 121:749-757.
8. Ludwig H, Kumpan W, Sinzinger H. Radiography and bone scintigraphy în multiple myeloma: a comparative analysis. British Journal of Radiology 1982; 55: 173-181.
9. Alper E, Gurel M, Evrensel T, Ozkocaman V, Akbunar T, Demiray M. 99mTc-MIBI scintigraphy în untreated stage III multiple myeloma: comparison with X-ray skeletal survey and bone scintigraphy. Nuclear Medicine Communications 2003; 24: 537-542.
10. Balleari E, Villa G, Game S, Ghirlanda P, Agnese G, Carletto M, et al. Technetium-99m-sestamibi scintigraphy în multiple myeloma and related gammopathies: a useful tool for the identification and follow-up of myeloma bone disease. Haematologica 2001; 86: 78-84.
11. Owen RG. Developing diagnostic criteria in Waldenstrom's macroglobulinemia. Seminars în Oncology 2003; 30: 196-200.
12. Morra E, Cesana C, Klersy C, Barbarano L, Varettoni M, Cavanna L, et al. Clinical characteristics and factors predicting evolution of asymptomatic IgM monoclonal gammopathies and IgM-related disorders. Leukemia 2004; 18: 1512-1517.
13. Gregersen H, Mellemkjaer L, Ibsen JS, Dahlerup JF, Thomassen L, Sorensen HT. The impact of M-component type and immunoglobulin concentration on the risk of malignant transformation in patients with monoclonal gammopathy of undetermined significance. Haematologica 2001; 86: 1172-1179.
14. Cesana C, Klersy C, Barbarano L, Nosari AM, Crugnola M, Pungolino E, et al. Prognostic factors for malignant transformation în monoclonal gammopathy of undetermined significance and smoldering multiple myeloma. Journal of Clinical Oncology 2002; 20: 1625-1634.
15. Hughes RAC, Bouche P, Cornblath DR, Evers E, Hadden RDM, Hahn A, et al. European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society guideline on management of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Journal of Peripheral Nervous System 2005; 10: 220-228.
16. Chassande B, Leger JM, Younes-Chennoufi AB, Bengoufa D, Maisonobe T, Bouche P, et al. Peripheral neuropathy associated with IgM monoclonal gammopathy: correlations between M-protein antibody activity and clinical/electrophysiological features în 40 cases. Muscle and Nerve 1998; 21: 55-62.
17. Capasso M, Torrieri F, Di MA, De Angelis MV, Lugaresi A, Uncini A. Can electrophysiology differentiate polyneuropathy with anti-MAG/SGPG antibodies from chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy? Clinical Neurophysiology 2002; 113: 346-353.
18. Maisonobe T, Chassande B, Ve'rin M, Jouni M, Le'ger JM, Bouche P. Chronic dysimmune demyelinating polyneuropathy: a clinical and electrophysiological study of 93 patients. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1996; 61: 36-42.
19. Simovic D, Gorson KC, Ropper AH. Comparison of IgM-MGUS and IgG-MGUS polyneuropathy. Acta Neurologica Scandinavica 1998; 97: 194-200.
20. Magy L, Chassande B, Maisonobe T, Bouche P, Vallat JM, Leger JM. Polyneuropathy associated with IgG/lgA monoclonal gammopathy: a clinical and electrophysiological study of 15 cases. European Journal of Neurology 2003; 10:677-685.
21. Katz JS, Saperstein DS, Gronseth G, Amato AA, Barohn RJ. Distal acquired demyelinating symmetric neuropathy. Neurology 2000; 54: 615-620.
22. Kaku DA, England JD, Sumner AJ. Distal accentuation of conduction slowing in polyneuropathy associated with antibodies to myelin-associated glycoprotein and sulphated glucuronyl paragloboside. Brain 1994; 117: 941-947.
23. Notermans NC, Franssen H, Eurelings M, van der Graaf Y, Wokke JH. Diagnostic criteria for demyelinating polyneuropathy associated with monoclonal gammopathy. Muscle and Nerve 2000; 23: 73-79.
24. Nobile-Orazio E, Manfredini E, Carpo M, Meucci N, Monaco S, Ferrari S, et al. Frequency and clinical correlates of anti-neural IgM antibodies în neuropathy associated with IgM monoclonal gammopathy. Annals of Neurology 1994; 36: 416-424.
25. Van den Berg LH, Hays AP, Nobile-Orazio E, Kinsella LJ, Manfredini E, Corbo M, et al. Anti-MAG and anti-SGPG antibodies în neuropathy. Muscle and Nerve 1996; 19: 637-643.
26. Di Troia A, Carpo M, Meucci N, Pellegrino C, Allaria S, Gemignani F, et al. Clinical features and anti-neural reactivity în neuropathy associated with IgG monoclonal gammopathy of undetermined significance. Journal of the Neurological Sciences 1999; 164: 64-71.
27. Dispenzieri A, Kyle RA, Lacy MQ, Rajkumar SV, Therneau TM, Larson DR, et al. POEMS syndrome: definitions and long-term outcome. Blood 2003; 101:2496-2506.
28. Kelly JJ. The electrodiagnostic findings în peripheral neuropathy associated with monoclonal gammopathy. Muscle and Nerve 1983; 6: 504-509.
29. Sung JY, Kuwabara S, Ogawara K, Kanai K, Hattori T. Patterns of nerve conduction abnormalities în POEMS syndrome. Muscle and Nerve 2002; 26: 189-193.
30. Chan JK, Fletcher CD, Hicklin GA, Rosai J. Glomeruloid hemangioma. A distinctive cutaneous lesion of multicentric Castleman's disease associated with POEMS syndrome. American Journal of Surgical Pathology 1990; 14: 1036-1046.
31. Watanabe O, Maruyama I, Arimura K, Kitajima I, Arimura H, Hanatani M, et al. Overproduction of vascular endothelial growth factor/vascular permeability factor is causative în Crow-Fukase (POEMS) syndrome. Muscle and Nerve 1998; 21: 1390-1397.
32. Vital C, Vital A, Bouillot S, Favereaux A, Lagueny A, Ferrer X, et al. Uncompacted myelin lamellae în peripheral nerve biopsy. Ultrastructural Pathology 2003; 27: 1-5.
33. Baldini L, Nobile-Orazio E, Guffanti A, Bărbieri S, Carpo M, Cro L, et al. Peripheral neuropathy in IgM monoclonal gammopathy and Waldenstrom's macroglobulinemia: a frequent complication în elderly males with low MAG-reactive serum monoclonal component. American Journal of Hematology 1994; 45: 25-31.
34. Willison HJ, O'Leary CP, Veitch J, Blumhardt LD, Busby M, Donaghy M, et al. The clinical and laboratory features of chronic sensory ataxic neuropathy with anti-disialosyl IgM antibodies. Brain 2001; 124 (Pt 10): 1968-1977.
35. Vital A, Lagueny A, Julien J, Ferrer X, Barat M, Hermosilla E, et al. Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy associated with dysglobulinemia: a peripheral nerve biopsy study în 18 cases. Acta Neuropathologica 2000; 100: 63-68.
36. Vital C, Vital A, Bouillot-Eimer S, Brechenmacher C, Ferrer X, Lagueny A. Amyloid neuropathy: a retrospective study of 35 peripheral nerve biopsies. Journal of Peripheral Nervous Systems 2004; 9: 232-241.
37. Kelly JJ, Kyle RA, Miles JM, O'Brien PC, Dyck PJ. The spectrum of peripheral neuropathy in myeloma. Neurology 1981; 31: 24-31.
38. Diaz-Arrastia R, Younger DS, Hair L, Inghirami G, Hays AP, Knowles DM, et al. Neurolymphomatosis: a clinicopathologic syndrome re-emerges. Neurology 1992; 42: 1136-1141.
39. Vallat JM, Tabaraud F, Sindou P, Preux PM, Vandenberghe A, Steck A. Myelin widenings and MGUSIgA: an immunoelectron microscopic study. Annals of Neurology 2000; 47: 808-811.
40. Mehndiratta MM, Sen K, Tatke M, Bajaj BK. IgA monoclonal gammopathy of undetermined significance with peripheral neuropathy. Journal of the Neurological Sciences 2004; 221: 99-104.
41. Kyle RA, Treon SP, Alexanian R, Barlogie B, Bjorkholm M, Dhodapkar M, et al. Prognostic markers and criteria to iniţiate therapy in Waldenstrom's macroglobulinemia: consensus panel recommendations from the Second International Workshop on Waldenstrom's Macroglobulinemia. Seminars în Oncology 2003; 30: 116-120.
42. Lunn MP, Nobile-Orazio E. Immunotherapy for IgM anti-Myelin-Associated Glycoprotein paraprotein-associated peripheral neuropathies. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003; 1: CD002827.
43. Nobile-Orazio E, Meucci N, Baldini L, Di TA, Scarlato G. Long-term prognosis of neuropathy associated with anti-MAG IgM M-proteins and its relationship to immune therapies. Brain 2000; 123 (Pt 4): 710-717.
44. Oksenhendler E, Chevret S, Le'ger JM, Louboutin JP, Bussel A, Brouet JC. Plasma exchange and chlorambucil in polyneuropathy associated with monoclonal IgM gammopathy. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1995; 59: 243-247.
45. Dyck PJ, Low PA, Windebank AJ, Jaradeh SS, Gosselin S, Bourque P, et al. Plasma exchange in polyneuropathy associated with monoclonal gammopathy of undetermined significance. New England Journal of Medicine 1991; 325: 1482-1486.
46. Dalakas MC, Quarles RH, Farrer RG, Dambrosia J, Soueidan S, Stein DP, et al. A controlled study of intravenous immunoglobulin în demyelinating neuropathy with IgM gammopathy. Annals of Neurology 1996; 40: 792-795.
47. Corni G, Roveri L, Swan A, Willison H, Bojar M, IIIa I, et al. A randomised controlled trial of intravenous immunoglobulin in IgM paraprotein associated demyelinating neuropathy. Journal of Neurology 2002; 249: 1370-1377.
48. Mariette X, Chastang C, Clavelou P, Louboutin JP, Le'ger J-M, Brouet JC, et al. A randomised clinical trial comparing interferon-a and intravenous immunoglobulin in polyneuropathy associated with monoclonal IgM. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1997; 63: 28-34.
49. Mariette X, Brouet JC, Chevret S, Leger JM, Clavelou P, Pouget J, et al. A randomised double blind trial versus placebo does not confirm the benefit of alpha-interferon in polyneuropathy associated with monoclonal IgM. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2000; 69: 279-280.
50. Notermans NC, Lokhorst HM, Franssen H, van der Graaf Y, Teunissen LL, Jennekens FG, et al. Intermittent cyclophosphamide and prednisone treatment of polyneuropathy associated with monoclonal gammopathy of undetermined significance. Neurology 1996; 47: 1227-1233.
51. Blume G, Pestronk A, Goodnough LT. Anti-MAG antibody-associated polyneuropathies: Improvement following immunotherapy with monthly plasma exchange and IV cyclophosphamide. Neurology 1995; 45: 1577-1580.
52. Sherman WH, Latov N, Lange DE, Hays RD, Younger DS. Fludarabine for IgM antibody-mediated neuropathies. Annals of Neurology 1994; 36: 326-327. Ref. type: Abstract.
53. Wilson HC, Lunn MP, Schey S, Hughes RA. Successful treatment of IgM paraproteinaemic neuropathy with fludarabine. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1999; 66: 575-580.
54. Ghosh A, Littlewood T, Donaghy M. Cladribine in the treatment of IgM paraproteinemic polyneuropathy. Neurology 2002; 59: 1290-1291.
55. Rudnicki SA, Harik SI, Dhodapkar M, Barlogie B, Eidelberg D. Nervous system dysfunction in Waldenstrom's macroglobulinemia: response to treatment. Neurology 1998; 51: 1210-1213.
56. Pestronk A, Florence J, Miller T, Choksi R, Al-Lozi MT, Levine TD. Treatment of IgM antibody associated polyneuropathies using rituximab. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2003; 74: 485-489.
57. Rojas-Garcia R, Gallardo E, de Andres I, de Luna N, Juarez C, Sanchez P, et al. Chronic neuropathy with IgM anti-ganglioside antibodies: lack of long term response to rituximab. Neurology 2003; 61: 1814-1816.
58. Renaud S, Gregor M, Fuhr P, Lorenz D, Deuschl G, Gratwohl A, et al. Rituximab in the treatment of polyneuropathy associated with anti-MAG antibodies. Muscle and Nerve 2003; 27: 611-615.
59. Nobile-Orazio E, Casellato C, Di Troia A. Neuropathies associated with IgG and IgA monoclonal gammopathy. Revue Neurologique (Paris) 2002; 158 (10 Pt 1): 979-987.
60. Dispenzieri A, Moreno-Aspitia A, Suarez GA, Lacy MQ, Colon-Otero G, Tefferi A, et al. Peripheral blood stem cell transplantation in 16 patients with POEMS syndrome, and a review of the literature. Blood 2004; 104: 3400-3407.
Anexa nr. 21: Recomandările AAN-EFNS privind managementul nevralgiei de trigemen
G. Cruccua, G. Gronsethb, J. Alksnec, C. Argoffd, M. Brainine, K. Burchief, T. Nurmikkog, J.M. Zakrzewskah
aDepartment of Neurologicul Sciences, LaSapienza University, Rome, Italy; b'Department of Neurology, University of Kansas, Kansas City; USA; cDivision of Neurosurgery, School of Medicine, University of California, San Diego, USA; dNew York University School of Medicine and Cohn Pain Management Center; North Shore University Hospital, Manhasset, USA; eClinical Neurosciences, Department of Clinical Medicine and Prevention, Donau-Universitat Krems, Krems, Austria; fDepartment of Neurologicul Surgery, Oregon Health & ScienceUniversily, Portland, USA; gPuin Research Institute, Division of Neurologicul Science, School of Clinical Sciences, University of Liverpool, Liverpool, UK; hUniversity College London Hospituls Eastman Denlal Bospilal, London, UK
Cuvinte cheie: nevralgie de trigemen, diagnostic, contact neurovascular, IRM, reflex trigeminal, tratament, medicamente antiepileptice, decompresie microvasculară, gamma-knife.
Diferite probleme privind diagnosticul, tratamentul medicamentos şi tratamentul chirurgical al nevralgiei de trigemen (TN) sunt încă nerezolvate. Societatea Americană de Neurologie şi Federaţia Europeană a Societăţilor Neurologice a investit un grup de lucru pentru a pregăti recomandările generale referitoare la această afecţiune. După o cercetare sistematică a literaturii de specialitate, grupul de lucru a alcătuit o serie de recomandări bazate pe dovezi. La pacienţii cu nevralgie de trigemen ar trebui să fie utilizată examinarea prin rezonanţă magnetică pentru a identifica pacienţii ce prezintă modificări structurale. Prezenţa tulburărilor de sensibilitate în sfera nervului trigemen, implicarea bilaterală şi reflexele trigeminale anormale ar trebui considerate utile pentru diagnosticul nevralgiilor trigeminale simptomatice, în timp ce vârsta tânără de instalare a simptomelor, implicarea primei diviziuni, lipsa răspunsului la tratament şi potenţialele evocate trigeminale anormale nu sunt utile pentru diferenţierea între nevralgiile trigeminale clasice şi cele simptomatice. Carbamazepina (clasă de evidenţă superioară) sau oxcarbazepina (tolerabilitate mai bună) ar trebui administrate ca primă linie terapeutică pentru controlul durerii. Pentru pacienţii cu NT refractară la tratament medicamentos ar putea fi luată în considerare terapia chirurgicală precoce. Ar putea fi încercate abordul percutan al Ganglionului Gasser, gamma knife şi decompresia microvasculară. Decompresia microvasculară ar putea fi considerată superioară celorlalte tehnici, ea oferind cea mai lungă durată de control al durerii. Superioritatea tratamentului chirurgical sau a celui medicamentos la pacienţii cu scleroză multiplă rămâne încă incertă.
INTRODUCERE
Societatea Americană de Neurologie şi Federaţia Europeană a Societăţilor Neurologice au decis să formuleze recomandări cu o bază ştiinţifică solidă, relevante clinic, care să ajute atât medicii specialişti, cât şi pe cei de alte specialităţi, să trateze nevralgia de trigemen (TN), recomandări ce privesc diagnosticul, tratamentul medicamentos şi tratamentul chirurgical.
Asociaţia Internaţională pentru Studiul Durerii (IASP) defineşte TN ca episoade dureroase recurente severe, cu debut brusc, de obicei unilaterale, de scurtă durată, lancinante, în teritoriul de distribuţie al uneia sau mai multor ramuri ale nervului trigemen[54]. Incidenţa anuală a TN este de 4-5 cazuri la 100.000 [34]. TN este cea mai frecventă nevralgie. În ultima clasificare a Societăţii Internaţionale a Cefaleei [29] se face o diferenţiere între TN clasică şi cea simptomatică: TN clasică (CTN) include toate cazurile la care nu s-a găsit o etiologie, adică idiopatice, fiind incluşi şi pacienţii cu o potenţială compresie vasculară a nervului cranian V, în timp ce diagnosticul de TN simptomatică (STN) este rezervat cazurilor secundare tumorilor, sclerozei multiple, anomaliilor structurale de bază de craniu şi altor afecţiuni. Subliniem că TN sunt considerate forme tipice sau atipice pe baza constelaţiei simptomelor şi nu a etiologiei, iar acest subiect nu este discutat în prezentul document.
Primul lucru cu care se confruntă clinicianul ce are în faţă un pacient cu TN este diferenţierea între forma simptomatică şi cea clasică a TN, motiv pentru care se vor lua în considerare următoarele întrebări:
1. Cât de des identifică examinările neuroimagistice obişnuite (CT, IRM) o cauză (excluzând contactul neurovascular) a TN?
2. Ce trăsătură clinică sau imagistică identifică cu acurateţe pacienţii cu TN?
3. La pacienţii cu TN clasică, examinarea prin IMN de înaltă rezoluţie îi identifică cu acurateţe pe cei cu contact neurovascular?
Prima linie de tratament în nevralgia de trigemen este farmacologică, chiar dacă nu din alt motiv decât acela că în cele mai multe cazuri este cea mai la îndemână şi este de obicei eficace. Descoperirea fenitoinei în anul 1940 şi a carbamazepinei în anul 1960 a schimbat în mod considerabil opţiunile de tratament în TN, opţiuni care anterior erau aproape exclusiv chirurgicale. Următoarele întrebări sunt de luat în evidenţă:
4. Care medicamente s-au dovedit eficiente în tratamentul CTN?
5. Care medicamente s-au dovedit eficiente în tratamentul STN?
6. Există dovezi ale eficacităţii medicamentelor de uz parenteral în exacerbările acute ale TN? Atunci când tratamentul medicamentos eşuează, fie din cauza ameliorării insuficiente a durerii, fie din cauza efectelor adverse intolerabile, următoarea opţiune de tratament ce trebuie avută în vedere este chirurgia. Ulterior trebuie determinate momentul optim al efectuării unei intervenţii chirurgicale şi care tehnică chirurgicală este cea mai potrivită. Există diferite tipuri de intervenţii chirurgicale care sunt cel mai bine clasificate în funcţie de ţinta principală: tehnici periferice ce ţintesc segmente ale nervului trigemen di stal de ganglionul Gasser; tehnici percutanate ce ţintesc ganglionul Gasser; radiochirurgia gamma knife ce ţinteşte trunchiul nervului trigemen şi tehnici de decompresie vasculară la nivelul fosei posterioare.
7. Când ar trebui efectuată una dintre aceste tehnici?
8. Care tehnică oferă cea mai lungă perioadă fără durere, cu cele mai puţine complicaţii şi cu o calitate bună a vieţii?
9. Care tehnică ar trebui utilizată la pacienţii cu scleroză multiplă?
METODE DE CERCETARE
AAN şi EFNS au constituit un panel de experţi compus din specialişti în domeniul NT şi neurologi generalişti cu expertiză metodologică. Au fost dezvăluite conflictele de interese. Membrii panelului nu au fost remuneraţi.
S-au cercetat bazele de date MEDLINE, EMBASE şi biblioteca COCHRANE. Căutarea a cuprins documente publicate între momentul înfiinţării şi anul 2006. Pentru căutare s-au utilizat următoarele sinonime pentru TN: nevralgie de trigemen, tic douloureux, durere facială sau neuropatie trigeminală. Termenii de căutare au fost utilizaţi ca text word sau ca antet MESH. Prima căutare a fost suplimentată de o a doua care a folosit bibliografia ce includea articole actualizate şi datele suplimentare cunoscute de membrii panelului de experţi. Nu au fost acceptate decât comunicările originale complete. Membrii panelului au verificat relevanţa rezumatelor şi titlurilor. Ulterior, cel puţin doi membri ai panelului au verificat lucrările ce întruneau criteriile de includere. Un membru adiţional al panelului a arbitrat neînţelegerile. Metodele AAN şi EFNS de clasificare a dovezilor sunt foarte asemănătoare; acelea ce vizează recomandările - deşi în mare proporţie compatibile - diferă în privinţa câtorva aspecte. Appendixul 1 prezintă comparaţia detaliată a celor două metode de clasificare şi stadializare (material suplimentar). Atât autorii americani, cât şi cei europeni au fost de acord cu clasificarea studiilor identificate (detaliile pot fi văzute în tabelele de dovezi 1-9). Nu s-a întâmplat acelaşi lucra şi cu clasificarea recomandărilor. Prezentul articol, scris pentru European Journal of Neurology, se bazează pe clasificarea EFNS a recomandărilor.
REZULTATE
1. Diagnostic întrebarea numărul 1
La pacienţii cu nevralgie de trigemen, fără alte semne sau simptome neurologice decât cele din sfera nervului trigemen, cât de des identifică explorările neuroimagistice (CI IRM) o cauză (excluzând contactul neurovascular)?
Dovezi, Cinci articole (unul inclus în clasa IV) au raportat rezultatele explorărilor imagistice cerebrale la pacienţi consecutivi diagnosticaţi cu TN (Tabelul
1). Patru studii au inclus cohorte de pacienţi diagnosticaţi cu TN, din centre universitare şi terţiare oarecum specializate în TN. Din cauză că în aceste centre tind să fie trataţi pacienţi cu o patologie mai complexă şi în consecinţă mai puţin reprezentativi, aceste studii au fost considerate cu risc pentru stabilirea gradului de evidenţă, şi de aceea au fost catalogate drept studii de clasă III [16,27,50,69]. Limitele studiilor de imagistică cerebrală s-au în-cadrat între 10% şi 18%. Combinarea studiilor de clasa III conduce la o estimare globala în limita a 15% (CI 95%, între 11-20).
Concluzii. La până la 15% dintre pacienţii cu nevralgie de trigemen, fără simptome neurologice în alte sfere decât cea trigeminală, explorarea neuroimagistică de rutină poate identifica o cauză (patru studii de clasă III).
Întrebarea numărul 2
La pacienţii cu nevralgie de trigemen, ce trăsătură clinică sau de laborator îi identifică cu acurateţe pe cei cu STN?
Dovezi. S-au găsit şapte lucrări (una inclusă în clasa IV) care au studiat acurateţea trăsăturilor clinice în diferenţierea între STN şi CTN (Tabelul 2). Potenţialele manifestări clinice incluse în studii au fost: prezenţa tulburărilor de sensibilitate, vârsta de debut, implicarea primei diviziuni a nervului trigemen, afectarea trigeminală bilaterală, lipsa răspunsului la tratament;
Un studiu a fost inclus în clasa III din cauza designului de tip caz-control şi a unui spectru îngust de pacienţi (DeSimone et al. 2005) [19]. Din cauza unui design de tip cohortă, pe un spectru larg de pacienţi, patru studii au fost considerate a avea un risc moderat scăzut de alterare statistică. Totuşi, dat fiind că aceste studii au colectat datele în mod retrospectiv, au fost incluse în clasa II [27,59,62,69]. Am găsit un studiu prospectiv de clasă I [16]. În aceste studii, implicarea primei diviziuni a nervului trigemen şi lipsa răspunsului la tratament nu s-au asociat cu un risc crescut de STN. Vârsta mai tânără s-a asociat semnificativ cu un risc crescut de STN. Totuşi, în aceste studii grupele de vârstă ale pacienţilor cu CTN şi STN s-au suprapus în mare măsură. Astfel, deşi vârsta mai tânără creşte riscul de STN, acurateţea diagnostică a vârstei ca predictor a STN a fost prea scăzută pentru a fi semnificativă clinic. Tulburările de sensibilitate şi afectarea trigeminală bilaterală au fost semnificativ mai frecvente la pacienţii cu STN. Totuşi, la mulţi pacienţi fără tulburări de sensibilitate, cu afectare unilaterală a nervului trigemen s-a găsit o cauză a TN (Figura 1).
Nouă studii au urmărit acurateţea diagnostică a explorărilor electrofiziologice în diferenţierea STN de CTN. Cinci studii au vizat acurateţea testării reflexului trigeminal (Tabelul 3); un studiu a avut un design prospectiv şi a fost inclus în clasa I [16]; celelalte studii fie au avut un design caz-control cu un spectru îngust de pacienţi, fie au fost retrospective, motiv pentru care au fost incluse în clasele II şi III [17,37,38,63]. Acurateţea diagnostică a reflexelor trigeminale pentru identificarea pacienţilor cu STN a fost, în cele mai multe studii, ridicată (sensibilitate între 59 şi 100%, specificitate între 93 şi 100%); sensibilitatea medie 94% (95% CI, 91-97); specificitatea medie 87% (95% CI, [77-93). Patru studii s-au adresat acurateţii potenţialelor evocate (Tabelul 4), două fiind incluse în clasa II şi două în clasa III [17,18,41,58]. Acurateţea diagnostică a potenţialelor evocate în identificarea pacienţilor cu STN a fost moderată (sensibilitate între 60 şi 100%, specificitate între 49 şi 76%); sensibilitate medie 84% (95% CI, 73-92). specificitate medie 64% (95% CI; 56-71).
Concluzii. La pacienţii cu TN, afectarea primei diviziuni a nervului trigemen şi lipsa răspunsului la tratament probabil nu sunt asociate cu un risc crescut de STN (un studiu de clasă I, două studii de clasă II). Vârsta mai tânără de debut (un studiu clasa I, trei studii clasă II) şi potenţialele evocate trigeminale anormale (două studii de clasă II şi două studii de clasă III) sunt probabil asociate cu un risc crescut de STN. Totuşi, există o prea mare supra-punere a acestor caracteristici la pacienţii cu CTN şi STN pentru a fi considerate semnificative clinic. Prezenţa tulburărilor de sensibilitate şi implicarea bilaterală a nervilor trigeminali creşte probabil riscul de STN. Totuşi, absenţa acestor manifestări clinice nu exclude STN (un studiu de clasă I, două studii de clasă II). Având o specificitate mare (94%) şi o sensibilitate mare (87%), reflexele trigeminale anormale sunt probabil utile în diferenţierea STN de CTN (un studiu de clasă I şi două studii de clasă II).
Întrebarea numărul 3
La pacienţii cu nevralgie de trigemen clasică, examinarea prin IRM de înaltă rezoluţie identifică cu acurateţe pacienţii cu compresie neurovasculară?
Dovezi. Şaisprezece lucrări au studiat rezultatele explorării pacienţilor cu nevralgie de trigemen prin IRM de înaltă rezoluţie ca explorare efectuată de obicei anterior decompresiei microvasculare. Nouă studii au fost incluse în clasa IV din cauză că s-au bazat pe abilitatea chirurgului de a detecta prezenţa contactelor vasculare; în aceste studii, chirurgul a găsit întotdeauna un vas în contact cu nervul trigemen. În Tabelul 5 sunt prezentate şapte studii de calitate înaltă şi caracteristicile lor metodologice. Un studiu a fost de tip caz-control pe un spectru îngust de pacienţi şi un altul a fost retrospectiv (clasa III) [23,50]. Cinci studii au fost de tip cohortă prospectivă (clasa I) [1,60,40,52,79]. Cea mai comună referire standard a acestor studii a fost comparaţia între aspectul RM al părţii ipsilaterale simptomelor cu cel contralateral. Analiza statistică a arătat o asociere foarte semnificativă între prezenţa imaginii RM sugestive pentru contactul vascular şi prezenţa TN (pO.OOOl). Specificităţile şi sensibilităţile au variat însă mult în studiile de clasă I-III (sensibilitate între 52 şi 100%; specificitate între 29 şi 93%), iar în trei studii de clasă I asocierea a fost nesemnificativă. Heterogenitatea rezultatelor se poate datora diferenţei între variatele tehnici RM utilizate. Deocamdată nu putem stabili care tehnică RM este mai de încredere.
Concluzii. Din cauza inconsecvenţei rezultatelor, nu există dovezi suficiente pentru a accepta sau a respinge utilitatea examinării IRM în identificarea contactelor vasculare la pacienţii cu CTN sau pentru a indica cea mai de încredere tehnică. Totuşi, având în vedere rezultatele analizei statistice, sugerăm ca orice pacient la care se intenţionează efectuarea decompresiei vasculare să se efectueze o examinare RM.
Recomandări privind diagnosticul
La pacienţii cu nevralgie de trigemen, fără alte simptome neurologice decât cele din sfera trigeminală, ar trebui efectuată de rutină o explorare imagistică pentru a identifica STN (nivel C). Vârsta tânără de debut, afectarea primei diviziuni a nervului trigemen, lipsa răspunsului la tratament şi potenţialele evocate trigeminale anormale nu ar trebui să fie luate în considerare pentru a detecta STN (nivel B). Prezenţa tulburărilor de sensibilitate în teritoriul trigeminal sau afectarea bilaterală a nervului trigemen ar trebui considerate folositoare în diferenţierea între STN şi CTN1. Totuşi, absenţa acestor manifestări clinice nu ar trebui considerată utilă în diferenţierea celor două tipuri de nevralgie (nivel B). Măsurarea reflexelor trigeminale într-un laborator calificat de electrofiziologie ar trebui, de asemenea, considerată utilă în diferenţierea celor două tipuri de nevralgie de trigemen (nivel B), Nu există suficiente dovezi pentru a accepta sau a respinge utilitatea examinărilor RM în identificarea pacienţilor cu CTN care au şanse de a răspunde la decompresie vasculară.
2. Tratamentul medicamentos întrebarea numărul 4
Care medicamente s-au dovedit eficiente în tratamentul neralgiei clasice de trigemen (CTN), în general?
Dovezi. Cercetarea noastră a identificat 15 studii randomizate controlate care au studiat eficacitatea diferitelor medicamente în TN. În trei dintre acestea numărul de pacienţi (de la 3 la 6) a fost prea mic. Din cele 12 rămase, opt au fost studii placebo contra-late şi trei au folosit carbamazepina ca termen de comparaţie (Tabelele 6 şi 7).
Fenitoina este primul medicament eficient folo-sit în CTN, dar nu au fost niciodată publicate studii controlate randomizate (patru studii deschise de clasă III, cf Sindrup şi Jensen) [71].
Patru studii placebo-controlate (de clasă I sau II), pe un total de 147 de pacienţi, au demonstrat eficacitatea carbamazepinei (CBZ) [14.36,58.68], în aceste studii, răspunsul la tratament a fost robust, cu un număr de pacienţi trataţi (NNT) pentru a obţine o ameliorare importantă a durerii de 1,7-1,8 [71,77,78]. CBZ a redus atât frecvenţa, cât şi intensitatea paroxismelor dureroase şi a fost la fel de eficientă în atacurile spontane şi în cele declanşate de factori specifici [14]. Eficacitatea CBZ este diminuată de tolerabilitatea scăzută, astfel că numărul pacienţilor trataţi la care au apărut efecte adverse a fost de 3,4 pentru cele minore şi de 24 pentru cele serioase [53,77,78]. Utilizarea antiepilepticelor mai vechi, cum este carbamazepina, este adesea complicată de factori farmacocinetici şi de frecvente efecte adverse [77,78]. Balanţa între efectul terapeutic şi efectele adverse este în mod particular importantă la vârstnici.
Oxcarbazepina (OXC) este des utilizată în tratamentul iniţial al TN [32], Preferinţa ei, în detrimentul CBZ, se datorează în principal eficacităţii documentate în epilepsie, tolerabilităţii superioare şi potenţialului scăzut de interacţiune cu alte medicamente (clasa I) [41]. Trei studii randomizate controlate (RCTs), toate dublu orb, pe un total de 130 de pacienţi, au comparat oxcarbazepina 600-1800 mg/zi cu CBZ, la pacienţi cu CTN (clasă II şi meta-analize) 7,8,45]. Reducerea numărul ui atacuri lor şi ameliorarea durerii au fost bune atât pentru CBZ, cât şi pentru OXC (la 88% dintre pacienţi s-a redus nu-mărul atacurilor cu peste > 50%), Aceste studii au folosit CBZ drept comparaţie şi nu placebo , şi de aceea nu poate fi calculat NNT pentru OXC.
Au fost cercetate şi alte medicamente în studii singulare: baclofenul a fost superior placebo în reducerea numărului de paroxisme dureroase (clasa II) [26]; lamotrigina (400 mg/zi) a fost eficientă ca terapie adjuvantă conform unui indice compozit de eficacitate (clasa II) 81]; pimozide a fost mai eficient decât CBZ (clasa II) [44]; tocainida a fost mai eficientă decât CBZ (clasa III) [46], într-un studiu pe un grup mic de pacienţi (majoritatea suferiseră deja o procedură chirurgicală în sfera trigeminală sau primeau alta medicaţie), tizanidina a fost superioară placebo , dar efectul ei s-a atenuat după 1-3 luni (clasa III) [25].
Studii mici deschise (de clasă IV) au sugerat că şi alte clase de medicamente au efecte benefice (clonazepam, gabapentin. valproat); în general însă proporţia pacienţilor a căror stare s-a îmbunătăţit a fost mai mică decât cea obţinută cu CBZ.
Într-un studiu randomizat placebo-controlat de clasă I, anestezicele oftalmice topice s-au dovedit ineficiente [39].
Concluzii. S-a stabilit că CBZ este eficientă în ameliorarea durerii la pacienţii cu TN (mai multe studii de clasă I şi II). Oxcarbazepina (o meta-analiză şi un studiu de clasă II) este probabil eficientă, iar baclofenul, lamotrigina şi pimozidul sunt posibil eficiente în ameliorarea durerii la pacienţii cu TN (clasă II). Anestezicele oftalmice topice sunt probabil ineficiente în controlul durerii la pacienţii cu TN. Nu sunt suficiente dovezi pentru a afirma sau a nega eficienţa clonazepamului, gabapentinului, fenitoninei, tizanidinei, capsaicinei topice şi valproatului în controlul durerii la pacienţii cu TN,
Având în vedere mecanismul relativ îngust de acţiune al medicamentelor disponibile, tratamentele combinate ar putea fi utile. Totuşi, nu sunt studii publicate care să compare în mod direct politerapia cu monoterapia [61]. Întrebarea nuni arul 5
Ce medicamente s-au dovedit eficiente în tratamentul STN
Dovezi. Nu există studii placebo-controlate pentru pacienţi cu STN, Toate studiile existente sunt de mici dimensiuni, deschise şi au în vedere TN asociată cu scleroza multiplă (clasa IV). S-a raportat că lamotrigina a fost mai eficientă decât CBZ la 18 pacienţi [43], Trei studii pe un total de 19 pacienţi au raportat un efect al gabapentinului, administrat singur sau în asociere cu CBZ [35,72,73].
Un studiu a raportat eficienţa topiramatului la şase pacienţi [86]. Două studii de clasă IV au raportat eficienţa misoprostolului (analog de prostaglandină El) la un total de 25 de pacienţi [21,26].
Concluzii. Nu sunt suficiente dovezi pentru a afirma sau a nega eficienţa gabapentinului, lamotriginei, misoprostolurui şi topiramatului în tratamentul durerii la pacienţii cu STN (studii de clasă IV).
Întrebarea numărul 6
Există dovezi de eficienţă ale medicamentelor de uz parenteral în exacerbările acute ale TN?
Dovezi. Nu am găsit studii randomizate, contro-late, publicate despre utilizarea parenterală a opioidelor, TCAs, benzodiazepinelor, medicamentelor anti-epileptice şi analgeticelor non-opioide. Tratatele fac remarci pasagere despre administrarea intravenoasă a medicamentelor antiepileptice în tratamentul urgent al tn, iar cheshire [15] a raportat că trei pacienţi au răspuns rapid la administrarea intra-venoasă a fosfenitoinului (clasa iv)
Concluzii. Nu există suficiente dovezi pentru a afirma sau a nega eficienţa fosfenitoinului administrat intravenos sau a altor medicamente i.v. În tratamentul acut al durerii din TN (clasa IV).
Recomandări referitoare la tratamentul medicamentos
S-a stabilit că CBZ este eficientă (nivel A), iar oxcarbazepina probabil eficientă (nivel B) în controlul durerii la pacienţii cu CTN, Pot fi luate în considerare în controlul durerii la pacienţii cu CTN şi baclofenul, lamotrigina şi pimozidul (nivel C). Anestezicele oftalmice topice sunt probabil ineficiente în controlul durerii la pacienţii cu CTN (nivel B). Nu există suficiente dovezi pentru a afirma sau a nega eficacitatea altor medicamente la pacienţii cu CTN, a oricărui tip de medicament la pacienţii cu STN şi a medicamentelor de uz parenteral în tratamentul acut al pacienţilor cu TN.
Dovezi transpuse în context clinic. În conformitate cu recentele ghiduri EFNS [3], cele două medicamente ce pot fi utilizate ca primă linie de tratament sunt CBZ (200-1200 mg/zi) şi OXC (600-1800 mg/zi). Deşi CBZ beneficiază de dovezi mai puternice, OXC pune mai puţine probleme legate de siguranţă. Dacă nici unul dintre aceşti blocanţi ai canalelor de Na nu este eficient, atunci următorul pas de urmat este consultarea unui chirurg. Dacă intervenţia chirurgicală este improbabilă (de ex. din cauza fragilităţii pacientului), nu există suficiente dovezi pentru a sugera care ar trebui să fie următorul pas. Dovezi limitate susţin terapia suplimentară cu lamotrigina sau înlocuirea medicamentului iniţial cu baclofen (pimozidul nu mai este în uzul curent). Efectul altor medicamente folosite frecvent pentru durerea neuropată, ca gabapentinul. pregabalinul, SSRIs sau antidepresivele triciclice este necunoscut.
Pacienţii ar trebui încurajaţi să ajusteze dozele în funcţie de frecvenţa atacurilor, dat fiind că ameliorarea spontană în CTN este rară şi că această afecţiune este ciclică, cu perioade de remisiune parţială sau completă şi recurenţe.
3. Tratamentul chirurgical
Din analiza literaturii am găsit trei studii randomizate controlate prospective de clasă I, un studiu de tip cohortă prospectivă de clasă II şi numeroase studii de clasă III în care rezultatele au fost analizate independent (explicit menţionate). Majoritatea dovezilor a fost de clasă IV.
Întrebarea numărul 7
Când ar trebui să se recurgă la chirurgie?
Dovezi. Nu există studii care să se fi ocupat exclusiv de această problemă. S-au găsit unele îndrumări în două studii (clasă III) în care pacienţii au fost întrebaţi în mod explicit după operaţie dacă ar fi ales intervenţia chirurgicală [82,83]. Zakrzewska şi Patsalos [83] au urmărit pe o perioadă de 15 ani o cohortă de 15 pacienţi care iniţial au fost trataţi cu medicamente şi ulterior, când acestea nu au mai fost eficiente în controlul durerii, li s-a propus intervenţia chirurgicală. Doisprezece pacienţi au suferit diferite tipuri de intervenţii chirurgicale şi opt dintre aceştia au declarat că ar fi preferat să facă operaţia mai devreme. Într-un studiu larg pe pacienţi supuşi intervenţiilor chirurgicale la nivelul fosei posterioare, mai mult de 70% dintre cei 245 de pacienţi trataţi prin decompresie vasculară au declarat că ar fi preferat să facă operaţia mai devreme [82].
Concluzii. Este posibil ca pacienţii cu TN refractară la tratamentul medicamentos să prefere o intervenţie chirurgicală precoce (două studii de clasă III).
Întrebarea numărul 8
Care tehnică chirurgicală oferă cea mai lungă perioadă fără durere, cu cele mai puţine complicaţii şi o calitate bună a vieţii?
Dovezi. Dovezile provenite din comparaţia directă între diferite tehnici chirurgicale sunt insuficiente [2,13,30]. Datele demografice ale pacienţilor incluşi în analiza noastră pot fi găsite în Tabelul 8, iar complicaţiile în Tabelul 9 şi Figura 2.
Tehnici periferice. Aceste tehnici implică blocul sau distracţia unor segmente ale nervului trigemen distal de ganglionul Gasser. Două studii mici randomizate controlate (clasă I) au arătat că utilizarea streplomicinei şi lidocainei comparativ cu utilizarea lidocainei singură nu are nici un efect asupra durerii [9,74]. Sunt raportate serii de cazuri în care s-au studiat alte tehnici periferice (ce includ: crioterapia, neurectomiile, injectarea de alcool, injectarea de fenol, acupunctura periferică, termocoagularea prin radiofrecvenţă), dar nu există o evaluare independentă a rezultatelor (clasă IV). Aceste studii au arătat că la 50% dintre pacienţi durerea a reapărut după un an. Morbiditatea asociată tehnicilor periferice a fost mică. Nu există date despre calitatea vieţii pacienţilor.
Tehnici per cutanate ce vizează ganglionul Gasser. Aceste tehnici [48] (denumite şi rizotomii percutane) implică traversarea foramen ovale cu o canulă şi ulterior lezarea controlată a ganglionului trigerainal sau a rădăcinii cu diverse mijloace: termice (termoacoagularea prin radiofrecvenţă, RFT) [75], chimice (injectarea de glicerol) [28] sau mecanice (compresia cu un balon umflat în cavitatea Meckel) [56]. În ciuda faptului că există mii de pacienţi care au efectuat sau efectuează aceste proceduri percutane, nu am găsit decât serii necontrolate de cazuri. Doar două rapoarte despre RFT, unul despre injectarea de glicerol şi unul despre compresia cu balon, au publicat rezultate independente (clasă III) [20,55,60,84]. La 90% dintre pacienţi procedurile au dus la ameliorarea durerii. Eşecul se datorează de obicei dificultăţilor tehnice. La urmărirea pe o perioadă de un an, 68-85% dintre pacienţi nu prezentau durere, dar după trei ani acest procent a scăzut la 54-64%. După o perioadă de cinci ani, aproximativ 50% dintre pacienţi nu prezentau încă durere. După efectuarea acestor proceduri, pierderea sensibilităţii apare la aproape jumătate din pacienţi (Figura 2). Mai puţin de 6% dezvoltă diseslezii supărătoare. Incidenţa anesteziei dureroase (anesthesia dolorosa) este de aproximativ 4%. Post operator, 12% dintre pacienţi au afirmat un disconfort cu caracter de arsură, apăsare, durere uşoară sau oboseală. La 4% dintre pacienţi apare pierderea sensibilităţii la nivelul corneei, cu risc de apariţie a cheratitei. Afectările în sfera celorlalţi nervi cranieni sunt rare. Complicaţia perioperatorie majoră este meningita, în principal aseptică (0,2%). Până la 50% dintre pacienţii care suferă o tehnică prin compresie cu balon prezintă probleme de masticaţie temporare şi rareori cronice [20], Mortalitatea este extrem de mică [80].
Chirurgia gamma-knife. Aceasta este singura tehnică neinvazivă, tehnică ce constă în focalizarea unui fascicul de radiaţii pe rădăcina nervului la nivelul fosei posterioare. Există un studiu controlat randomizat de clasă I ce compară două regimuri diferite [24]. Acest studiu a arătat că nu există diferenţe majore între cele două tehnici gamma-knife folosite. S-au găsit şi trei serii de cazuri (clasă III) care au evaluat rezultate independente şi au urmărit pacienţii pe termen lung [49,64,67]. La un an după terapia prin gamma-knife 69% dintre pacienţi, care nu luau nici un medicament, nu aveau durere. Acest procent a scăzut la 52% la trei ani. Ameliorarea durerii poate apărea şi la o lună (în medie) după terapia prin gamma-knife [47]. Într-un studiu de clasă III, tulburările de sensibilitate apar în medie la 6% dintre pacienţi. Totuşi, într-o serie largă de cazuri (clasa IV) sunt raportate parestezii la nivelul fetei la 9-37% dintre pacienţi (care tind să se amelioreze în timp) şi pierderea supărătoare a sensibilităţii sau/şi parestezii supărătoare la 6-13% dintre pacienţi (totuşi anestezia dureroasă este practic absentă) [30,47, 70,76]. Nu au fost raportate complicaţii în alte teritorii decât cel al nervului trigemen. Calitatea vieţii s-a îmbunătăţit şi 88% dintre pacienţi au fost mulţumiţi de rezultat.
Decompresia microvasculară. Aceasta este o procedură neurochirurgicală majoră ce impune craniotomie pentru a aborba nervul trigemen în fosa posterioară. Sunt identificate şi mutate vasele ce comprimă nervul. Procedura presupune păstrarea funcţiei nervului trigemen. Au fost identificate cinci rapoarte care au evaluat rezultate independente (clasă III) [4,11,65,82,85]. La 99% dintre pacienţi se obţine ameliorarea durerii. La un an după operaţie peste 80% dintre pacienţi nu au durere, la trei ani 75% şi la cinci ani 73%, Mortalitatea medie asociată acestei operaţii este de 0,2%, deşi în unele rapoarte creşte până la 0,5% [33,80]. Cea mai mică morbiditate postoperatorie se înregistrează în centrele medicale mari [33]. Până la 4% dintre pacienţi prezintă probleme majore ca fistule ale lichidului cefalo-rahidian, infarcte sau hematoame. Meningita aseptică este cea mai comună complicaţie (11%). Diplopia datorată lezării nervilor abducens sau trohlear este tranzitorie, iar pareza facială este rară. Pierderea sensibilităţii apare la 7% dintre pacienţi [5]. Hipo-acuzia ipsilaterală este complicaţia majoră pe termen lung şi poate apărea la până la 10% dintre pacienţi, în funcţie de modul de evaluare (audiometrie sau acuze subiective) (Figura 2). Recurenţa durerii după procedurile chirurgicale.
Recurenţa durerii la cinci ani după diferitele operaţii, în special proceduri ablative, este o acuză comună la până la 50% dintre pacienţi. S-au găsit câteva studii referitoare la aceste recurenţe, dar au fost de calitate slabă şi nici unul nu a folosit observatori independenţi [80]
Concluzii. Tehnicile percutanate ce ţintesc ganglionul Gasser, gamma-knife şi decompresia microvasculară sunt posibil eficiente în tratamentul TN (multe studii de clasă III). Decompresia microvasculară oferă cea mai lungă perioadă fără durere, comparativ cu alte tehnici chirurgicale (multe studii de clasă III), Dovezile despre tehnicile periferice par să fie negative (două studii de clasă I referitoare la utilizarea streptomicmei/lidocainei), fie insuficiente (studii de clasă IV pentru toate celelalte tehnici chirurgicale periferice).
Întrebarea numărul 9
Ce tehnici chirurgicale ar trebui utilizate la pacienţii cu scleroză multiplă?
Dovezi. Există numai serii mici de cazuri care au raportat rezultatele tratamentului la pacienţii cu scleroză multiplă, rezultate care arată o tendinţă generală de eficacitate mai scăzută la aceşti pacienţi. Dacă la examinarea RM nu este identificată o compresie vasculară permanentă a nervului trigemen. atunci majoritatea autorilor recomandă utilizarea procedurilor ce vizează ganglionul Gasser. Rapoartele de cazuri referitoare la beneficiul decompresiei microvasculare la pacienţii cu scleroză multiplă sugerează o eficacitate mai scăzută decât în cazul pacienţilor fără scleroză multiplă [12,22].
Concluzii. Nu există dovezi suficiente pentru a afirma sau a nega eficacitatea tratamentului chirurgical la pacienţii cu scleroză multiplă. Datorită incertitudinii rezultatului postoperator, considerăm că la aceşti pacienţi terapia medicamentoasă trebuie evaluată cu atenţie şi cei cu dovezi de rezistenţă la medicamente trebuie îndrumaţi către proceduri chirurgicale.
RECOMANDĂRI REFERITOARE LA TRATAMENTUL CHIRURGICAL
La pacienţii cu nevralgie de trigemen refractară la tratamentul medicamentos poate fi luată în considerare terapia chirurgicală precoce (nivel C). Pot fi luate în considerare tehnicile percutane ce vizează ganglionul Gasser, gamma-knife şi decompresia microvasculară (nivel C). Decompresia microvasculară poate fi considerată superioară celorlalte tehnici chirurgicale, oferind cea mai lungă perioadă fără durere (nivel C). Deşi există dovezi insuficiente referitoare la tratamentul chirurgical al TN la pacienţii cu scleroză multiplă, recomandăm o explorare amănunţită a mijloacelor farmacologice înainte de tratamentul chirurgical (recomandare de bună practică medicală).
CONCLUZII ŞI RECOMANDĂM PENTRU CERCETĂRILE VIITOARE
În ceea ce priveşte diagnosticul, concluzionăm că tulburările de sensibilitate, afectarea bilaterală sau reflexele trigeminale anormale sunt indicatori utili pentru STN, în timp ce vârsta tânără de debut, afectarea primei diviziuni, lipsa răspunsului la tratament şi potenţialele evocate trigeminale anormale nu sunt. Recomandăm în nevralgia clasică de trigemen utilizarea carbamazepinei sau oxcarbazepinei ca medicamente de primă linie şi a baclofenului şi lamotriginei ca medicamente de linia a Ii-a. Deşi tehnicile chirurgicale beneficiază de dovezi de nivel scăzut, rezultatele obţinute la mii de pacienţi arată că aceste tehnici sunt eficace în nevralgia de trigemen şi că au un nivel de siguranţă acceptabil. Este deocamdată imposibilă o comparaţie directă bazată pe dovezi între diferitele tehnici chirurgicale. Totuşi, pentru a le diferenţia succint, putem spune că tehnicile percutane ce vizează ganglionul Gasser pot fi efectuate în siguranţă la vârstnici, dar duc frecvent la amorţirea feţei. Decompresia micro-vasculară oferă cea mai lungă perioadă de ameliorare a durerii, dar are un risc de complicaţii ne-urologice majore, gamma-knife este tehnica cea mai puţin invazivă şi cea mai sigură, dar efectul asupra durerii poate întârzia să apară cu până la o lună.
Pentru a îmbunătăţi managementul TN ar fi util un număr de studii: studii populaţionale pe pacienţi cu TN pentru a determina adevărata prevalentă a STN la cei cu TN fără simptome în altă sferă decât cea trigeminală; mai multe studii de tip cohortă prospectivă pe pacienţi cu TN pentru a determina care caracteristici clinice şi care studii electrofiziologice identifică pacienţii cu STN; studii de cohortă pe pacienţi cu STN la care se intenţionează efectuarea unei decompresii microvasculare, cu descrierea contactului vascular (dacă există unul) evidenţiat de examinarea RM anterioară operaţiei; studii randomizate controlate referitoare la noi medicamente comparate cu CBZ, cu o sensibilitate adecvată a probelor şi cu urmărire pe toate rezultatele relevante, ce includ: tolerabilitatea, siguranţa, calitatea vieţii; studii care să se adreseze direct definirii farmacorezistenţei şi a selectării pacienţilor pentru îndrumare către chirurgie; studii randomizate controlate pe pacienţi cu nevralgie de trigemen simptomatică; studii randomizate controlate care să compare diferitele tehnici chirurgicale; studii de cohortă pe termen lung care să determine cât de repede devine ineficient tratamentul medicamentos.
În final, privim această primă încercare de for-mulare a unor recomandări comune AAN-EFNS drept un succes. Toate aspectele specifice legate de nevralgia de trigemen şi toate rezultatele căutării specificate în acest document au fost agreate atât de autorii americani, cât şi de cei europeni. Au apărut divergenţe legate de nivelul recomandărilor, dar, în final, acestea au dus la formularea a două documente ce diferă puţin. Credem că AAN şi EFNS ar trebui să facă eforturi suplimentare pentru a preîntâmpina problemele rămase nerezolvate.
DECLARAŢIA CONFLICTELOR DE INTERESE
Următorii autori (iniţiale) au conferenţiat sau au oferit consultanţă pentru următoarele companii farmaceutice: G.C.: Lundbeck, Novartis, Pfizer; G.C.: Bohringer, GlaxoSinithKline, Pfizer; TN: Allergan, Astra-Zeneca, GlaxoSmithKline, GWPharma, Napp, Novartis, Pfizer, Renovis, SchwaryPharma, Wyeth; JMZ:UCBPharma. Autorii nu au alte conflicte de interese de declarat.
MATERIAL SUPLIMENTAR
Următorul material suplimentar este disponibil pentru articolul ordine:
Appendix S1. Comparaţia între metodele AAN şi EFNS de clasificare a dovezilor şi de formulare a claselor de recomandări.
Appendix S2. Bibliografia completă.
Acest document este disponibil ordine ca parte a articolului online la adresa: http://www.blackwell-synergy.com/doi/abs/10.111l/j.1468-1331.2008.02185.x
Notă: Blackwell Publishing nu sunt responsabili pentru conţinutul sau funcţionalitatea oricărui material suplimentar al autorilor. Orice nelămuriri (mai puţin lipsa materialului) trebuie adresate autorului corespunzător al articolului.
Tabelul 1. Diagnostic: Frecvenţa cu care tehnicile neuroimagistice au identificat pacienţii ca TN simptomatică

Primul autor/Anul

Clasa

Eşantion

Populaţia

Colectarea datelor

Criterii TN

Modalitate

Nr. total de pacienţi cu TN

Pacienţi cu STN (CI)

Craccu 2006 [16]

III

Pacienţi consecutivi cu TN

Centre de adresare

prospectiv

IHS

RMN

120

16 cu SM

6 cu tumori

Sato 2004 [69]

UI

Pacienţi consecutivi cu TN şi RMN

Universitate

retrospectiv

IASP

RMN sau CT

61

7 cu tumori

Goh 2001 [27]

III

Pacienţi consecutivi cu TN şi RMN

Centrul naţional dentar

retrospectiv

Nu sunt menţionate

RMN

40*

4

Majoie 1998 [50]

III

Pacienţi consecutivi cu TN

Universitate

retrospectiv

Nu sunt menţionate

RMN

22

3 cu tumori

1 cu anevrism

Nomura 1994 [59]

IV

Pacienţi consecutivi cu TN

Universitate

retrospectiv

Nu sunt menţionate (sgn. neurologice în altă sferă decât cea trigeminală)

RMN sau CT

164

22 leziuni cu efect de masă

Toate datele din studiile de clasa III

 

Limite 37/243

15% (11-20)

*pacienţi cu simptome sau semne în altă sferă decât cea trigeminală excluse; CI: 95% interval de încredere; SM scleroza multiplă

Tabelul 2. Acurateţea diagnostică a manifestărilor clinice în diferenţierea TN simptomatice de TN clasică

Primul autor

Anul

Clasa

Design

Spectru

CTN/STN

Număr

Vârsta medie ±SD

Tulburări de sensibilitate

Prima diviziune

Bilateral

Răspuns slab la radioterapie

Cruccu 2006 [16]

I

COP

larg

CTN

STN

96

24 (mixt)

62±12

51±10

0/96

2/24

28/136

9/33

0/96

0/24

-

De Simone 2005 [19]

III

CCP

îngust

CTN

STN

13

15 (MS)

60±12

43±11

4/13

10/15

8/25

3/23

0/13

0/15

-

Sato 2004

II

COR

larg

CTN

STN

43

7 (cu tumori)

    

3/43

2/7

Ogutcen-Toiler 2004 [62]

II

COR

larg

CTN

STN

31

7 (leziuni cu efect de masă)

   

0/31

1/7

 

Goh 2001 [27]

II

COR

larg

CTN

STN

36

6 (leziuni cu efect de masă)

60±13

54±11

0/36

2/6

 

0/36

0/6

10/35

3/6

Hooge 1995 [31]

IV

CSR

îngust

CTN STN

0

35 (MS)

51

3/35

 

5/35

2/20

Nomura 1994 [59]

II

COR

larg

CTN STN

142

22 (leziuni cu efect de masă)

47±13

(n = 58)

48±16

1/142

11/22

11/58

6/22

0/58

0/22

 

Analiza Claselor I-III

P assoc

Sen % (CI)

Spe% (CI)

Pos LR

<0,0001

<0,001 37

(27-49)

98(96-99)

18,5

NS

23(15-34)

79(73-84)

1,1

<0,001

1,4(0-7)

100(98-100)

larg

NS

39(18-65)

83(74-9)

2,3

CO: studiu de cohortă. CC: caz control. CS: serii de cazuri. P: prospectiv. R: retrospectiv sau nedescris. CI: 95% interval de încredere. P assoc: probabilitatea unei asocieri semnificative statistic între prezenţa caracteristicilor şi prezenţa TN simptomatică. Sen: sensibilitate. Spe: specificitate. Sensibilităţi calculate pentru prezenţa caracteristicilor în TN simptomatică. Specificităţi calculate pentru absenţa caracteristicilor în TN clasică. Pos LR: positive likelihood ratio

Tabelul 3. Acurateţea diagnostică a testării reflexelor trigeminale pentru diferenţierea între TN simptomatică şi TN clasică

Primul autor/Anul

Clasa

Design

Spectru

Re

STN A/T

CTN A/T

P assoc

Spe (CI)

Sen (CI)

Kiinura 1970 [38]

III

CCP

îngust

Clinic

1/1

1/14

NS

93%

100%

Ongerboer de Visserl974 [63]

III

CCR

îngust

Clinic

16/16

0/11

<0,0001

100%

100%

Kimura 1983 [37]

II

CCP

larg

Clinic

10/17

4/93

<0,0001

96%

59%

Cruccu 1990 [17]

11

CCP

larg

Clinic imagistic

4/4

2/30

<0,0003

93%

100%

Cruccu2006 [16]

1

CCP

larg

Clinic RMN

23/24

7/96

<0,0001

93%

96%

Analiza claselor I-III

54/62

14/244

<0,0001

94%

(91-97)

87%

(77-23)

Testarea reflexelor trigeminale: R1 clipit precoce după stimulare supraorbitală (pt. ram oftalmic), SP1 reflex inhibitor masseterian precoce după stimulare infraorbitală (pt. ram maxilar), SP1 reflex inhibitor masseterian precoce după stimulare mentală sau reflexul tendonului mandibular (pt. ram mandibular). A/T:anormal/total. CO: studiu de cohortă. CC: caz control. P: colectare prospectivă a datelor. R: colectare retrospectivă sau nedescrisă a datelor. CI: 95% interval de încredere. Sen: sensibilitate. Spe: specificitate. P assoc: probabilitatea unei asocieri semnificative statistic între prezenţa caracteristicilor şi prezenţa TN simptomatică. Sensibilităţi calculate pentru prezenta reflexelor trigeminale anormale la pacienţii cu TN simptomatică. Specificităţi calculate pentru absenţa reflexelor trigeminale anormale la pacienţii cu TN clasică.

Tabelul 4. Acurateţea diagnostică a potenţialelor evocate pentru diferenţierea între TN simptomatică şi TN clasică

Autor/Anul

Clasa

Metoda

Design

Spectru

Ref. Standard

STN A/T

CTN A/T

P assoc

Sen (CI)

Spe (CI)

Leandri 1988 [43]

III

Electric-TEPs

CCP

îngust

imagistic

18/23

9/38

<0,0001

78%

76%

Cruccu 1990 [17]

III

Electric-TEPs

CCP

larg

imagistic

4/4

9/30

<0,05

100%

70%

Cruccu 2001 [18]

II

Laser-TEPs

CCP

larg

RMN

20/20

24/47

<0,0001

100%

49%

Mursch 2002 [57]

II

Electric-TEPs

COR

larg

nespecificat

6/10

13/37

NS

60%

65%

Analiza claselor I-III

48/57

55/152

<0,0001

84%

(73-92)

64%

(56-71)

TEPs, potenţiale evocate trigeminale; A/T: anormal/total. CO: studiu de cohortă. CC caz control. P: colectare prospectivă a datelor. R: colectare retrospectivă sau nedescrisă a datelor. CI: 95% interval de încredere. Sen: sensibilitate. Spe: specificitate. P assoc: probabilitatea unei asocieri semnificative statistic între prezenţa caracteristicilor şi prezenţa TN simptomatică. Sensibilităţi calculate pentru prezenţa potenţialelor evocate anormale la pacienţi cu TN simptomatică. Sensibilităţi calculate pentru absenţa potenţialelor evocate anormale la pacienţi cu TN clasică.

Tabelul 5. Acurateţea diagnostică a explorării RMN pentru identificarea contactelor vasculare anormale la pacienţii cu TN clasică

Autor/Anul

Clasa

Metoda

Design

Spectr u

Mascate

Ref. Standard

Simptomatic NVOT

Asimptomatic NVOT

Pasoc.

Sen

(CI)

Spe

(CI)

Korogi 1995 40]

I

3D-TOF

COP

larg

Da

Partea simptomatică

12/16

4/16

<0,012

75%

75%

Masur 1995 52]

I

3D-FLASH

COP

larg

Da

Partea simptomatică

12/18

10/18

NS

67%

44%

Majoie 1997 51]

III

3D-FISP MP-RAGE

CCP

îngust

Da

Clinic

10/13

8/113

<0,0001

77%

93%

Yamakami 2000 79]

I

CISS-3D-TOF

COP

larg

Da

Partea simptomatică

14/14

7/30

<0,0001

100%

77%

Benes 2005 6]

I

3D -Fiesta 3D-FSPGR

COP

larg

Da

Partea simptomatică

11/21

10/21

NS

52%

52%

Anderson 2006 1]

I

3D-TOF 3D-Gad

COP

larg

Da

Partea simptomatică

42/48

34/48

NS

88%

29%

Erbay 2006 23]'

III

CISS-MPR

COP

larg

Da

Partea simptomatică

30/40

10/40

<0,0001

75%

75%

Analiza claselor I-III

131/170

83/286

<0,0001

77%

(70-83)

71%

(65-76)

NVC/T:neurovascular contact/total. CO: studiu de cohortă. CC: caz control. P: colectare prospectivă a datelor. R: colectare retrospectivă sau nedescrisă a datelor. CI: 95% interval de încredere. P assoc: probabilitatea unei asocieri semnificative statistic între prezenţa caracteristicilor şi prezenţa TN. Sen: sensibilitate. Spe: specificitate. Sensibilităţi calculate pentru prezenţa contactului neurovascular pe partea simptomatică. Sensibilităţi calculate pentru absenţa contactului neurovascular pe partea asimptomatică.

Tabelul 6. Tratamentul medicamentos. Studii placebo controlate

Autor/an

Clasa

Nr. pacienţi

Intervenţie

Design

Tip de alocare

Nr. de renunţări

Rezultate

Ameliorări eu activ

Ameliorări cu placebo

Durata tratamentului şi urmărirea pe termen lung

Campbell et al. 1966 [14]

I

70 (77 de pacienţi recrutaţi); vârste între 20-84

CBZ 300-800 mg/zi

R,D-B, dublu C-0

Nespecificată

Nespecificat, posibil nici una

Severitatea durerii

Lipsa paroxismelor

Trigger inactiv

58%

68%

68%

26%

26%

40%

4 săptămâni

Fără F/U

Killian&Fromm 1968 [36]

II

24 (30 de pacienţi recrutaţi); vârste între 36-83

CBZ 400-1000 mg/zi

R, D-B, iniţial C-O, urmat de extensie „closed labei"

Nespecificat

3 la activ, la placebo nemenţionat

Răspunsul global la durere

24/24 (complet sau f bun)

0/24 („la toţi răspuns minim sau absent")

C-O, 5 zile Extensie, 2 luni - 36 de săptămâni

Nicol 1969 [58]

II

44 (din 54 incluşi)

CBZ 100-2400 mg/zi

R,D-B, modificat C-O, urmat de extensie „closed label"

Nespecificat

10 urmărire insuficientă

Răspunsul global la durere

15/20 (bun sau excelent)

6/7 (bun sau excelent)

C-O, 2 săptămâni F/U până la 46 de luni

Rockcliff et al. 1984 [26]

11

9; vârste între 37-81

CBZ 600 mg/zi

R,D-B, C-O, design secvenţial

Farmacist independent

Nici o renunţare

Preferinţa pacientului

8/9

0/9

3 zile F/U 7-10 luni, media 9 luni

Fromm et al. 1984 [26]

11

10; vârste între 59-78

Baclofen 40-80 mg/zi

Randomizară neclară, D-B, C-O

Nespecificat

Nici o renunţare

Fără paroxisme

7/10 reducere

1/10 reducere

O săptămână Fără F/U

Zarkrzewska et al. 1997 [81]

II

14; vârste între 44-75

Lamotrigina 400 mg/zi

R,D-B, C-O, „add on"

Nespecificat

1 la placebo

Index compozit,

7/13

1/14

2 săptămâni Fără F/U

Fromm 1993 [25]

III

11; vârste între 41-83; majoritatea pacienţilor fuseseră operaţi sau luau medicamente concomitente

Tizanidina 12 mg/zi

Randomizare neclară, D-B, C-O

Nespecificat

1 la placebo

Frecvenţa paroxismelor

8/10 reducere

4/10 reducere

0 săptămână F/U şase pacienţi (dispariţia efectului în 1/3 luni)

Kondziolka et al. 1994 [39]

I

47; vârste între 26-82

Proparacaina 0,5% picături oculare

R,D-B, C-O

Nespecificat

Nici o renunţare

Scorul durerii, frecvenţa

6/25

6/25

30 de zile. Fără F/U

R, randomizat; D-B, dublu orb; C-O cross-over; PG, grup paralel; CBZ carbamazepina; NK necunoscut

Tabelul 7. Tratamentul medicamentos. Studii ce folosesc comparaţia cu CBZ

Autor/an

Clasa

Nr. de pacienţi

Intervenţie

Design

Tip de alocare

Nr. de renunţări

Rezultate

Îmbunătăţiri în cazul medicamentului de studiu

Îmbunătăţiri în cazul comparatorului

Durata tratamentului şi urmărirea pe termen lung

I. indslrom &L indstrom 1987 [46]

III

12; vârste între 41-

Tocainida 20 mg/kg/zi

R, D-B,C-0

Nespecificat

TOCO CBZO

Durerea globală

9/12

10/12

2 săptămâni fără F/U

Lechin et. Al. 1989 [44]

II

48; vârste între 48-68

Pimozid 4-12 mg/zi vs. CBZ 0,3-1,2 g/zi

R, D-B,C-0

Nespecificat

PMZ 0 CBZ nespecificat

„Scorul compozit TN"

48/48

27/48

8 săptămâni durata F/U nespecificată

Liebel 2001 [45]

II

48; vârste între 38-83

OXC 600 mg/zi crescută la doza „optimă" vs. CBZ 400 mg/zi până la „optimă"

R, D-B, PG

Nespecificat

OXC 0 CBZ 2

Reducerea atacurilor cu 50%

24/24

19/20

6-32 săptămâni

Beydoun et al. 2000, 2002 [7,8]

II

130 (meta-analiza a 3 studii)

OXC 700-900 mg/zi vs. CBZ 500-1200 mg/zi

R, D-B, PG

Nespecificat

 

Nr. de atacuri săptămânale (eficacitatea globală pe durerea evocată)

63/69

54/61

6-8 săptămâni

R, randomizat; D-B, dublu orb; C-O cross-over; PG, grup paralel; CBZ carbamazepina; OXC, oxcarbazepina; PMZ, pimozid; TOC, tocainida; NK, necunoscut.

Tabelul 8. Tratament chirurgical: date demografice ale pacienţilor incluşi în studiile de clasa III
 

Mittaletal. 1986 [55J

Zakrzewska et al. 1999 [84]

North et al. 1990 [60]

de Siqueira 2006 [20]

Barker et al. 1996 [4]

Broggi et al. 2000 [11]

Piattatal. 1984 [65]

Zakrzewska et al. 1993 [85]

Zakrzewska et al. 2005 [82]

Maesawa et al. 2001 [49]

Petit etal. 2003 [64]

Regis etal. 2006 [67]

Tehnica

RFT

RFT

GR

BC

MVD

MVD

MVD

MVD

MVD

GKS

GKS

GKS

Nr. pacienţilor

229

48

85

105

1185

250

104

65

245

220

112

110

Nr. intervenţiilor

280

48

109

105

1204

 

105

66

245

   

Bărbaţi %

42,9

40

 

42

40

48,6

42

37

34

42

37,5

57

Femei %

57,1

60

 

57

60

51,4

63

63

66

66

62,5

43

Partea dreaptă %

57

58

59

69

61

54,7

60

65

 

60,9

48

53

Partea stângă %

43

38

41

29

37

45,3

43

33

 

39,1

49

47

Bilateral %

2,8

4

0

1

2

1,4

1

1

  

3

0

Durata medie (ani)

7,5

 

9 2

9,5

8

8,5

4

 

6,7

8

 

6

Durata 1-5 ani %

50

65

          

Durata >6 ani %

50

35

          

limitele duratei (ani)

0,4-32

 

1-50

.05-30

1-44

 

1-44

  

0,4-47

0,2-40

0,7-44

Media/mediana vârstei op

60,5

 

62

61

57

56

56,7

54

59

70

64

68

Limitele de vârstă

18-91

 

30-89

35-85

5-87

20-74

25-78

21-75

 

26-92

24-95

29-90

Atipic %

o

35,4

12,9

 

0

  

0

ns

7,3

30

 

SM %

5,6

0

4,7

 

0

4

0

0

0

  

7

Simptomatic %

 

0

  

0

  

5

 

0

  

Interv. chirurgicală anterioară %

ns

0

39

 

28

45

32

ns

20

61,4

31

44

Tulburări de sensib. pre. op. %

ns

ns

  

37

  

ns

ns

37,8

 

64

Media/mediană perioadei de urmărire (luni)

44

30

36

7

74

 

48,3

45

5,3

22

30

 

Limitele duratei de urmărire (luni)

4-96

7-55

0,5-4,5

0-7

26-246

12-94

 

37-53

6-240

6-78

8-66

12-?

Pierduţi în perioada de urmărire (%)

7

10

ns

10

10

4,8

8

5

10

0

14

8

Colectarea datelor

interogativ

interogativ

interviu

Interogativ interviu

interogativ

telefonic

interogativ

interogativ

interogativ

telefonic

telefonic

Interogativ examinare

Figura 1. Diagnosticul diferenţial între nevralgia de trigemen clasică (CTN) şi cea simptomatică (STN). Răspunsul la tratament şi implicarea primei diviziuni a nervului trigemen sunt similare în cele două populaţii. Vârsta de debut este mai scăzută la cei cu CTN decât la cei cu STN (**p<0,0001). Nevralgia bilaterală şi tulburările de sensibilitate apar doar la cei cu STN(*p<0,001). Reflexele trigeminale (TR) sunt modificate la cei cu STN (87%) şi sunt normale la cei cu CTN (94%) (**p<0,0001).Dale culese din 10 studii (Clasele I-III) pe 628 de pacienţi, detaliate în tabelele 2 şi 3.

Figura 2. Complicaţiile procedurilor chirurgicale. Frecvenţa (%) complicaţiilor tehnicilor chirurgicale utilizate în nevralgia de trigemen. PGL: tehnici percutanate ce vizează Ganglionul Gasser (include termocoagularea prin radiofrecvenţa, rizotomia cu glicerol, compresia cu balon). MVD: decompresie microvasculară; GKS: chirurgie gamma-Knife. Date obţinute din 14 studii (clasa UI) pe 2785 de pacienţi operaţi, detaliate în Tabelul 9. *:multe studii de clasa IV raportează tulburări de sensibilitate în sfera trigeminală la 9-3 7% dintre pacienţi.

Tabelul 9. Tratament chirurgical: complicaţii

Referinţe

Procedura

Nr.

Mortalitate

Perioperator

Edem/hematom cerebelos

Tromboza de sinus

Fistula LCR

Reintervenţie pt. fistula LCR

Meningita aseptică

Meningita bacteriană

Nerv trohlear

Nerv abducens

Diplopie

Nerv facial

Altele

Deficit senzitiv n. acust.-vestib.

Sensibilitate

Disestezii

Ad

Nerv 5 motor

Tulb. sensib. corneană

Ochi

Altă durere facială

Alte complicaţii minore

Mittal Thomas 1985 [55]

RIT

265

1

1

       

2

 

1

 

1

135

15

22

2

16

10

 

28

Zakrzewska et ai. 1999 [84]

RFT

31

0

            

2

24

2

0

2

0

2

3

 

Zakrzewska et al. 1999 [84]

RfT

17

0

            

1

14

4

0

4

0

4

12

 

North et al. 1990 [60]

GR

85

0

4

        

1

   

3

3

0

 

5

 

33

 

de Siqueira et al. 2006

BC

105

0

1

0

0

0

0

1

0

0

0

0

0

3

7

7

5

0

2

 

3

7

6

total

PGL

503

1

5

0

0

0

0

1

0

0

2

1

1

3

11

178

29

22

10

21

19

48

34

procent

  

0,2

1

0

0

0

0

0,2

0

0

0,5

0,2

0,2

0,6

2

45

5,8

4,4

2

4,2

3,8

12

6,8

Barker 1996 [41

MVD

1185

2

31

82

0

17

 

198

4

13

2

 

6

1

15

 

7

0

     

Barker 1997 [51

MVD

               

78

48

    

39

 

Broggi et al. 1999 [111

MVD

250

0

14

1

1

12

5

    

6

3

1

8

16

0

2

   

7

 

Piatt & Wilkins 1984[651

MVD

104

1

13

2

2

2

 

3

0

0

0

 

2

4

15

9

2

0

0

0

0

7

1

Zakrzewska 1993 [851

MVD

66

0

            

6

12

3

0

4

0

2

7

25

Zakrzewska 2005 [821

MVD

245

0

            

24

9

10

0

5

0

10

 

57

total

MVD

1850

3

58

11

3

31

5

201

4

13

2

6

11

6

68

124

70

2

9

0

12

46

83

procent

  

0.2

3 1

06

0?

1 7

03

109

0?

07

0 1

03

06

03

37

67

38

0 1

05

0

0.6

3.1

4.5

Maesawa et al. 2001 [491

GKS

220

0

             

17

1

0

0

    

Petit 2003 [641

GKS

112

              

7

       

Regis 2006 [671

GKS

100

0

0

            

6

4

0

0

    

total

GKS

432

0

0

            

30

5

0

0

    

procent

  

0

0

            

6.9

0.3

0

0

    

BC: compresie cu balon; GKS: chirurgie gamma-knife; GR: rizoliza cu glicerol; M vD: decompresie microvasculară; PGL: tehnici percutanate ce ţintesc Ganglionul Gasser; RFT: tehnocoagulare prin radiofrecvenţă; ad: anestezie dureroasă; complicaţiile perioperatorii includ: pneumonia, tromboza venoasă profundă; sângerare gastrointestinală, acele complicaţii aşteptate după orice manevră chirurgicală şi nu sunt specifice acestor tehnici; numărul 0 în căsuţe = textul specifică absenţa oricărei complicaţii; căsuţele libere = complicaţiile nu sunt menţionate în text; am presupus că autorii au raportat toate complicaţiile; în calculului procentelor am considerat căsuţele

BIBLIOGRAFIE
1. Anderson VC, Berryhill PC, Sandquist MA, et al. Highresolution three-dimensional magnetic resonance angiography and three-dimensional spoiled gradient-recalled imaging in the evaluation of neurovascular compression in patients with trigeminal neuralgia: a double-blind pilot study. Neurosurgery 2006; 58: 666-673.
2. Aryan HE, Nakaji P, Lu DC, Alksne JF. Multimodality treatment of trigeminal neuralgia: impact of radiosurgery and high resolution magnetic resonance imaging. J Clin Neurosci 2006; 13: 239-244.
3. Attal N, Cruccu G, Haanpaa M, et al. EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain. EurJ Neural 2006; 13: 1153-1169.
4. Barker FG, Jannetta PJ, Bissonette DJ, et al. The longterm outcome of microvascular decompression for trigeminal neuralgia. N Engl J Med 1996; 334: 1077-1083.
5. Barker FG, Jannetta PJ, Bissonette DJ, et al. Trigeminal numbness and tic relief after microvascular decompression for typical trigeminal neuralgia. Neurosurgery 1997; 40: 39-45.
6. Benes L, Shiratori K, Gurschi M, et al. Is preoperative high-resolution magnetic resonance imaging accurate în predicting neurovascular compression in patients with trigeminal neuralgia? A single-blind study. Neurosurg Rev 2005; 28: 131-136.
7. Beydoun A. Clinical use of tricyclic anticonvulsants in painful neuropathies and bipolar disorders. Epilepsy Behav 2002; 3: S18-S22. Beydoun A. Safety and efficacy of oxcarbazepine: results of randomized, double-blind trials. Pharmacotherapy 2000; 20: 152S-158S.
9. Bittar GT, Graff-Radford SB. The effects of streptomycin/lidocaine block on trigeminal neuralgia: a double blind crossover placebo controlled study. Headache 1993; 33: 155-160.
10. Brainin M, Barnes M, Baron JC, et al. Guideline Standards Subcommittee of the EFNS Scientific Committee. Guidance for the preparation of neurological management guidelines by EFNS scientific task forces-revised recommendations 2004. Eur J Neural 2004; 11:577-581.
11. Broggi G, Ferroli P, Franzini A, et al. Microvascular decompression for trigeminal neuralgia: Comments on a series of 250 cases, including 10 patients with multiple sclerosis. J Neural Neurosurg Psychiatry 2000; 68: 59-64.
12. Broggi G, Ferroli P, Franzini A, et al. Operative findings and outcomes of microvascular decompression for trigeminal neuralgia în 35 patients affected by multiple sclerosis. Neurosurgery 2004; 55: 830-839.
13. Burchiel KJ, Steege TD, Howe JF, et al. Comparison of percutaneous radiofrequency gangliolysis and microvascular decompression for the surgical management of tic douloureux. Neurosurgery 1981; 9: 111-119.
14. Campbell FG, Graham JG, Zilkha KJ. Clinical trial of carbamazepine (tegretol) în trigeminal neuralgia. J Neural Neurosurg Psychiatry 1966; 29: 265-267.
15. Cheshire WP Jr. Fosphenytoin: an intravenous option for the management of acute trigeminal neuralgia crisis. J Pain Sympt Manage. 2001; 21: 506-510.
16. Cruccu G, Biasiotta A, Galeotti F, et al. Diagnostic accuracy of trigeminal reflex testing în trigeminal neuralgia. Neurology 2006; 60: 139-141.
17. Cruccu G, Leandri M, Feliciani M, et al. Idiopathic and symptomatic trigeminal pain. J Neural Neurosurg Psychiatry 1990; 53: 1034-1042.
18. Cruccu G, Leandri M, lannetti GD, et al. Small-fiber dysfunction în trigeminal neuralgia: carbamazepine effect on laser-evoked potentials. Neurology 2001; 56: 1722-1726.
19. De Simone R, Marano E, Brescia Morra V, et al. A clinical comparison of trigeminal neuralgic pain in patients with and without underlying multiple sclerosis. Neural Sci. 2005; 26(Suppl 2): s150-151.
20. de Siqueira SR, da Nobrega JC, de Siqueira JT, et al. Frequency of postoperative complications after balloon compression for idiopathic trigeminal neuralgia: prospective study. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2006; 102: e39-e45.
21. DMKG study group. Misoprostol in the treatment of trigeminal neuralgia associated with multiple sclerosis. J Neural 2003; 250: 542-545.
22. Eldridge PR, Sinha AK, Javadpour M, et al. Microvascular decompression for trigeminal neuralgia in patients with multiple sclerosis. Stereotact Funct Neurosurg 2003; 81: 57-64.
23. Erbay SH, Bhadelia RA, Riesenburger R, et al. Association between neurovascular contact on MRI and response to gamma knife radiosurgery în trigeminal neuralgia. Neuroradiology 2006; 48: 26-30.
24. Flickinger JC, Pollock BE, Kondziolka D, etal. Does increased nerve length within the treatment volume improve trigeminal neuralgia radiosurgery? A prospective double-blind, randomized study Int J Radiation Oncol Biol Physics2001; 51:449-454.
25. Fromm GH, Aumentado D, Terrence CF. A clinical and experimental investigation of the effects of tizanidine în trigeminal neuralgia. Pain 1993; 53: 265-271.
26. Fromm GH, Terrence CF, Chattha AS. Baclofen in the treatment of trigeminal neuralgia: double-blind study and long-term follow-up. Ann Neural 1984; 15: 240-244.
27. Goh BT, Poon CY, Peck RH. The importance of routine magnetic resonance imaging în trigeminal neuralgia diagnosis. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2001; 92: 424-429.
28. Hakanson S. Trigeminal neuralgia treated by the injection of glycerol into the trigeminal cistern. Neurosurgery 1981; 9: 638-646.
29. Headache Classification Subcommittee of the International Headache Society. The International Classification of Headache Disorders, 2nd edition. Cephalalgia 2004; 24(Suppl 1): 9-160.
30. Henson CF, Goldman HW, Rosenwasser RH, et al. Glycerol rhizotomy versus gamma knife radiosurgery for the treatment of trigeminal neuralgia: an analysis of patients treated at one institution. Int J Radiation Oncology Biol Phys 2005; 63: 82-90.
31. Hooge JP, Redekop WK. Trigeminal neuralgia în multiple sclerosis. Neurology 1995; 45: 1294-1296.
32. Jensen TS. Anticonvulsants in neuropathic pain: raţionale and clinical evidence. Eur J Pain 2002; 6(Suppl A): 61-68.
33. Kalkanis SN, Eskandar EN, Carter BS, et al. Microvascular decompression surgery in the United States, 1996 to 2000: mortality rates, morbidity rates, and the effects of hospital and surgeon volumes. Neurosurgery 2003; 52: 1251-1261.
34. Katusic S, Williams DB, Beard CM, et al. Epidemiology and clinical features of idiopathic trigeminal neuralgia and glossopharyngeal neuralgia: similarities and differences, Rochester, Minnesota, 1945-1984. Neuroepidemiology 1991; 10: 276-281.
35. Khan OA. Gabapentin relieves trigeminal neuralgia în multiple sclerosis patients. Neurology 1998; 51: 611-614.
36. Killian JM, Fromm GH. Carbamazepine in the treatment of neuralgia. Arch Neural 1968; 19: 129-136.
37. Kimura J. Clinical uses of the electrically elicited blink reflex. Adv Neural 1983; 39: 773-786.
38. Kimura J, Rodnitzky RL, Van Allen MW. Electrodiagnostic study of trigeminal nerve. Orbicularis oculi reflex and masseter reflex în trigeminal neuralgia, paratrigeminal syndrome, and other lesions of the trigeminal nerve. Neurology 1970; 20: 574-583.
39. Kondziolka D, Lemley T, Kestle JR, et al. The effect of single-application topical ophthalmic anesthesia in patients with trigeminal neuralgia. A randomized double-blind placebo -controlled trial. J Neurosurg 1994; 80: 993-997.
40. Korogi Y, Nagahiro S, Du C, et al. Evaluation of vascular compression în trigeminal neuralgia by 3D time-of-flight MRA. J Comput Assist Tomogr 1995; 19: 879-884.
41. Kutluay E, McCague K, D_Souza J, et al. Safety and tolerability of oxcarbazepine în elderly patients with epilepsy. Epilepsy Behav2003; 4: 175-180.
42. Leandri M, Lundardi G, Inglese M, et al. Lamotrigine în trigeminal neuralgia secondary to multiple sclerosis. J Neural 2000; 247: 556-558.
43. Leandri M, Paradi CI, Favale E. Early trigeminal evoked potentials în tumours of the base of the skull and trigeminal neuralgia. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1988; 71: 114-124.
44. Lechin F, van der Dijs B, Lechin ME, et al. Pimozide therapy for trigeminal neuralgia. Arch Neural 1989; 46:960-963.
45. Liebel JT, Menger N, Langohr H. Oxcarbazepine in der Behandlung der Trigeminusneuralgie. Nervenheilkunde2001; 20: 461-465.
46. Lindstrom P, Lindblom U. The analgesic effect of tocainide în trigeminal neuralgia. Pain 1987; 28: 45-50.
47. Lopez BC, Hamlyn PJ, Zakrzewska JM. Stereotactic radiosurgery for primary trigeminal neuralgia: state of the evidence and recommendations for future reports. J Neural Neurosurg Psychiatry 2004; 75: 1019-1024.
48. Lopez BC, Hamlyn PJ, Zakrzewska JM. Systematic review of ablative neurosurgical techniques for the treatment of trigeminal neuralgia. Neurosurgery 2004; 54: 973-982.
49. Maesawa S, Salame C, Flickinger JC, et al. Clinical outcomes after stereotactic radiosurgery for idiopathic trigeminal neuralgia. J Neurosurg 2001; 94: 14-20.
50. Majoie CB, Hulsmans FJ, Castelijns JA, et al. Symptoms and signs related to the trigeminal nerve: diagnostic yield of MR imaging. Radiology 1998; 209: 557-562.
51. Majoie CB, Hulsmans FJ, Verbeeten B, et al. Trigeminal neuralgia: comparison of two MR imaging techniques in the demonstration of neurovascular contact. Radiology 1997; 204: 455-460.
52. Masur H, Papke K, Bongartz G, et al. The significance of three-dimensional MR-defined neurovascular compression for the pathogenesis of trigeminal neuralgia. J Neural 1995; 242: 93-98.
53. McQuay H, Carroll D, Jadad AR, et al. Anticonvulsant drugs for management of pain: a systematic review. BMJ 1995; 311: 1047-1052.
54. Merskey H, Bogduk N. Classification of chronic pain. Descriptions of chronic pain syndromes and definitions of pain terms, IASP Press, Seattle 1994, pp. 59-71.
55. Mittal B, Thomas DG. Controlled thermocoagulation în trigeminal neuralgia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1986; 49: 932-936.
56. Mullan S, Lichtor T. Percutaneous microcompression of the trigeminal ganglion for trigeminal neuralgia. J Neurosurg 1983; 59: 1007-1012.
57. Mursch K, Schafer M, Steinhoff BJ, et al. Trigeminal evoked potentials and sensory deficits în atypical facial pain-a comparison with results în trigeminal neuralgia. Funct Neurol 2002; 17: 133-136.
58. Nicol CF. A four year double blind study of tegretol în facial pain. Headache 1969; 9: 54-57.
59. Nomura T, Ikezaki K, Matsushima T, et al. Trigeminal neuralgia: differentiation between intracranial mass lesions and ordinary vascular compression as causative lesions. Neurosurg Rev 1994; 17: 51-57.
60. North RB, Kidd DH, Piantadosi S, et al. Percutaneous retrogasserian glycerol rhizotomy. Predictors of success and failure in treatment of trigeminal neuralgia. J Neurosurg 1990; 72: 851-856.
61. Nurmikko TJ, Eldridge PR. Trigeminal neuralgia-pathophysiology, diagnosis and current treatment. Br J Anaesth 2001; 87: 117-132.
62. Ogutcen-Toller M, Uzun E, Incesu L. Clinical and magnetic resonance imaging evaluation of facial pain. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2004; 97:652-658.
63. Ongerboer de Visser BW, Goor C. Electromyographic and reflex study în idiopathic and symptomatic trigeminal neuralgias: latency of the jaw and blink reflexes. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1974; 37: 1225-1230.
64. Petit JH, Herman JM, Nagda S, et al. Radiosurgical treatment of trigeminal neuralgia: evaluating quality of life and treatment outcomes. Int J Radiat Oncol Biol Phys2003;56: 1147-1153.
65. Piatt JH Jr, Wilkins RH. Microvascular decompression for tic douloureux. Neurosurgery 1984; 15: 456.
66. Reder AT, Arnason BG. Trigeminal neuralgia in multiple sclerosis relieved by a prostaglandin E analogue. Neurology 1995; 45: 1097-1100.
67. Regis J, Metellus P, Hayashi M, et al. Prospective controlled trial of gamma knife surgery for essential trigeminal neuralgia. J Neurosurg 2006; 104: 913-924.
68. Rockcliff BW, Davis EH. Controlled sequential trials od carbamazepine în trigeminal neuralgia. Arch Neurol 1996; 15: 129-136.
69. Sato J, Saitoh T, Notani K, et al. Diagnostic significance of carbamazepine and triggerzones în trigeminal neuralgia. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 2004; 97:18-22.
70. Shehan J, Pan H-C, Stroila M, et al. Gamma knife surgery for trigeminal nerulagia: outcomes and prognostic factors. J Neurosurg 2005; 102: 434-441.
71. Sindrup SH, Jensen TS. Pharmacotherapy of trigeminal neuralgia. Clin J Pain 2002; 18:22-27.
72. Solara C, Lunardi GL, Capello E. An open-label trial of gabapentin treatment of paroxysmal symptoms în multiple sclerosis patients. Neurology 1998; 51: 609-611.
73. Solara C, Messmer Uccelli M, et al. Low-dose gabapentin combined with either lamotrigine or carbamazepine can be useful therapies for trigeminal neuralgia în multiple sclerosis. Eur Neural. 2000; 44: 45-48.
74. Stajcic Z, Juniper RP, Todorovic L. Peripheral streptomycin/lidocaine injections versus lidocaine alone in the treatment of idiopathic trigeminal neuralgia. A double blind controlled trial. J. Craniomaxillofac. Surg 1990; 18:243-246.
75. Sweet WH, Wepsic JG. Controlled thermocoagulation of trigeminal ganglion and rootlets for differential destruction of pain fibers. 1. Trigeminal neuralgia. J Neurosurg 1974; 40: 143-156.
76. Tawk RG, Duffy-Fronckowiak M, Scott BE, et al. Stereotactic gamma knife surgery for trigeminal neuralgia:detailed analysis and treatment response. J Neurosurg 2005; 102:442-449.
77. Wiffen P, Collins S, Carroll D, et al. Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 3. Art. No.:CD001133. -pub2. DOI: 10.1002/14651858.CD001133.
78. Wiffen P, McQuay H, Moore R Carbamazepine for acute and chronic pain. The Cochrane Database for Systematic Reviews 2005, Issue 3. Art. No.: CD005451. DOI: 10.1002/14651858.CD005451.
79. Yamakami I, Kobayashi E, Hirai S, et al. Preoperative assessment of trigeminal neuralgia and hemifacial spasm using constructive interference in steady state-threedimensional Fourier transformation magnetic resonance imaging. Neural Med Chir (Tokyo) 2000; 40: 545-556.
80. Zakrzewska JM. Trigeminal neuralgia. In: Zakrzewska JM, Harrison SD, eds. Assessment and management of orofacial pain. Amsterdam: Elsevier, 2002: 267-276.
81. Zakrzewska JM, Chaudhry Z, Nurmikko TJ, et al. Lamotrigine (Lamictal) în refractory trigeminal neuralgia:results from a double-blind placebo controlled crossover trial. Pain 1997; 73: 223-230.
82. Zakrzewska JM, Lopez BC, Kim SE, et al. Patient reports of satisfaction after microvascular decompression and parţial sensory rhizotomy for trigeminal neuralgia. Neurosurgery 2005; 56: 1304-1311.
83. Zakrzewska JM, Patsalos PN. Long-term cohort study comparing medical (oxcarbazepine) and surgical management of intractable trigeminal neuralgia. Pain 2002; 95: 259-266.
84. Zakrzewska JM, Sawsan J, Bulman JS. A prospective, longitudinal study on patients with trigeminal neuralgia who underwent radiofrequency thermocoagulation of the Gasserian ganglion. Pain 1999; 79: 51-58.
85. Zakrzewska JM, Thomas DG. Patient_s assessment of outcome after three surgical procedures for the management of trigeminal neuralgia. Acta Neurochir (Wien) 1993; 122: 225-230.
86. Zvartau-Hind M, Din MU, Gilani A, et al. Topiramate relieves refractory trigeminal neuralgia în MS patients. Neurology 2000; 55: 1587-1588.
Anexa nr. 22: Ghidul EFNS pentru tratamentul bolilor aiitoimune neuromusculare
Cuvinte cheie: miastenia gravis, sindromul mi-stenic Eaton-Lambert, boli cu transmitere neuromusculară, neuromiotonie
În ultimii ani s-au făcut progrese importante în ceea ce priveşte înţelegerea mecanismelor celulare şi moleculare care stau la baza bolilor joncţiunii neuromusculare de natură autoimună (miastenia gravis-MG), sindromul miastenic Eaton-Lambert (LEMS) şi neuromiotonia (hiperexcitabilitatea nervoasă periferică, sindromul Isaacs). Pentru a pregăti ghidurile de tratament în bolile autoimune ale joncţiunii neuromusculare, s-au făcut referinţe la materialele publicate în MEDLINE, EMBASE şi Biblioteca Cochrane şi la declaraţii pregătite şi acceptate de experţii în domeniu şi de reprezentanţii pacienţilor. Ghidurile terapeutice au fost stabilite în consens de comitetul de autori: (i) anticolinesterazicele sunt de prima intenţie în managementul MG (good practice point); (ii) plasmafereza este recomandată ca terapie de scurtă durată în MG, mai ales în cazurile severe pentru a induce remisiunea sau a pregăti pacientul pentru chirurgie (nivelul B de recomandare); (iii) imunoglobulinele administrate intravenos (Mg) şi plasmafereza sunt echivalente ca eficacitate terapeutică în tratamentul exacerbărilor MG (nivelul A de recomandare); (iv) pentru pacienţii cu miastenie gravis autoimună fără patologie timică (timom) asociată, timectomia este recomandată ca opţiune pentru a creşte probabilitatea de remisiune sau ameliorare (nivelul B de recomandare); (v) dacă a fost diagnosticată o tumoră timică, timectomia trebuie practicată indiferent de severitatea MG (nivelul A de recomandare); (vi) corticosteroizii administraţi oral sunt de prima linie atunci când se impune imunosupresia în MG (good practice point); (vii) pentru pacienţii la care este necesară imunosupresia de lungă durată se recomandă asocierea Azatioprinei cu corticoterapia, ceea ce permite scăderea treptată a dozei de steroizipână la doza minimă eficientă (nivelul A de recomandare); (viii) 3,4-diaminopiridina este recomandată ca tratament simptomatic, iar IgIv au efect pozitiv pe termen scurt în sindromul miastenie Eaton-Lambert (good practice point); (ix) toţi pacienţii cu neuromiotonie trebuie trataţi simptomatic cu droguri antiepileptice care reduc hiperexcitabilitatea nervoasă periferică; (x) managementul definitiv al neuromiotoniei paraneoplazice şi al sindromului miastenie Eaton-Lambert este tratamentul cancerului subiacent (good practice point); (xi) pentru tratamentul imunosupresor al sindromului miastenic Eaton-Lambert şi a afecţiunilor de joncţiune neuromusculară se poate face o analogie terapeutică între acestea şi tratamentul MG (good practice point).
GENERALITĂŢI ŞI OBIECTIVE
Bolile cu transmitere neuromusculară (NMT) de natură autoimună sunt afecţiuni destul de rare, dar cu grad mare de handicap. Miastenia gravis (MG) este determinată de autoanticorpi directionaţi împotriva receptorilor de acetilcolină de la nivelul joncţiunii neuromusculare (AChR). Atacul autoimun de la nivelul plăcii motorii determină transmitere neuromusculară deficitară şi slăbiciune musculară consecutivă. Sindromul miastenic Eaton-Lambert (LEMS) este cauzat de anticorpi direcţionali împotriva canalelor de calciu voltaj-dependente (VGCC) situate la nivelul membranei presinaptice din joncţiunea neuromusculară. Aceşti anticorpi inhibă eliberarea acetilcolinei în fanta sinaptică ceea ce determină transmitere neuromusculară deficitară şi slăbiciune musculară. Neuromiotonia (hiperexcita-bilitatea nervoasă periferică, sindromul Isaacs) este cauzată de anticorpi direcţionaţi împotriva canalelor de potasiu voltaj-dependente (VGKC), ceea ce determină hiperexcitabilitate şi hiperactivitate spontană şi continuă la nivelul muşchiului striat care se traduce clinic prin crampe musculare dureroase şi rigiditate.
Înţelegerea mecanismelor fiziopatologice ale transmiterii neuromusculare şi autoimune a crescut posibilitatea dezvoltării unor noi posibilităţi terapeutice. De aceea, în prezent, bolile neuromusculare sunt tratabile şi au prognostic bun. Metodele de tratament folosite în alte boli autoimune cu patogenie asemănătoare bolilor neuromusculare au fost aplicate şi în acestea din urmă. Deşi strategiile de terapie sunt în creştere prin elucidarea mecanismelor neurofiziopatologice, ele se bazează însă în special pe experienţa clinică. În această lucrare am revizuit literatura despre tratamentul bolilor neuromusculare autoimune şi ghidurile din medicina bazată pe dovezi.
MATERIALE ŞI METODE Strategie de căutare
S-a făcut documentare în MEDLINE 1966-2004 şi EMBASE 1966-2004 după următorii termeni: 1 - miastenie; 2 - miastenie gravis; 3 - Eaton-Lambert; 4 - sindromul miastenic Eaton-Lambert: 5 - neuromiotonie; 6 - sindromul Isaacs. Termenii 1-6 au fost combinaţi cu termenii: 7 - tratament; 8 - medicaţie; 9 - terapie; 10 - studiu clinic controlat; 11 - studiu clinic randomizat; 12 - studiu clinic; 13 - studiu multicentric; 14 - meta-analiza; 15 - studii încrucişate (cross-over); 16 - timectomie; 17 - imunosupresie.
Au fost incluse şi articole în engleză găsite în CENTRAL (Cochrane Central Register of Controlled Trials) în legătură cu managementul terapiei bolilor neuromusculare. S-au luat în considerare articole scrise în engleză care au putut fi evaluate conform ghidurilor EFNS.
S-au folosit informaţii ale pacienţilor sau ale altor organizaţii voluntare şi ghiduri de tratament deja existente (inclusiv cele ale Academiei Americane de Neurologie).
S-a apelat la datele Cochrane din proiectele finalizate sau în desfăşurare în ceea ce priveşte tratamentul sindromului Eaton-Lambert, tratamentul imunosupresor din miastenia gravis, utilizarea imunoglobulinelor în MG, plasmafereza în MG, asocierea între corticoterapie şi timectomie în MG.
Metode pentru atingerea consensului
Patru membri ai comitetului autor au pregătit părţile acestei lucrări şi principiile de tratament ale MG, sindromului miastenic Eaton-Lambert şi neuromiotoniei. Evidenţele au fost clasificate de la I la IV şi recomandările de la nivelul A la C, în acord cu schema stabilită de ghidurile EFNS [1], Atunci când au fost disponibile numai dovezi de clasa IV, comitetul a recomandat sfaturi ca - recomandări de bună practică medicală - „good practice points". Declaraţiile au fost revizuite şi colectate într-un singur document, care a fost revizuit în mod repetat până s-a obţinut un consens.
Conflicte de interese
Nu au existat.
MIASTENIA GRAVIS
Miastenia gravis (MG) este caracterizată de slăbiciune musculară scheletală fluctuantă cu remisiuni şi exacerbări [2]. La 85% dintre pacienţii cu MG, boala este cauzată de anticorpi contra receptorilor de acctilcolină (AchR) situaţi pe membrana post-sinaptică a joncţiunii neuromusculare care afectează transmiterea impulsului la acest nivel şi distrugerea plăcii motorii. Din cei 15% pacienţi care nu au aceşti anticorpi AchR, 20-50% au anticorpi MuSK, direcţionaţi contra tirozinkinazei muscular specifice [3], Restul pacienţilor, cel mai probabil, au anticorpi direcţionaţi contra unor antigene necunoscute de la nivelul joncţiunii neuromusculare. MG se află în strânsă corelaţie cu patogenia timică. 15% dintre pacienţii cu MG au o tumoră timică şi frecvent au anticorpi direcţionaţi împotriva unor antigene adiţionale din muşchiul striat, cum ar fi ţitină sau receptorii rianodinici [5], Aceşti anticorpi sunt mai frecvenţi la pacienţii cu timoame şi MG severă şi sunt consideraţi markeri utili pentru aceste condiţii [6,7]. 60% dintre pacienţii cu MG au hipertrofie de timus. În special femeile tinere, în comparaţie cu pacienţii cu debutul bolii la peste 50 ani, care au un timus normal sau atrofie.
În trecut, miastenia gravis a cauzat frecvent dizabilitate cronică şi severă şi mortalitate destul de mare. În prezent, datorită îmbunătăţirii strategiilor terapeutice şi a terapiei intensive, prognosticul şi speranţa de viaţă se apropie de normal [8].
Tratamentul simptomatic
Inhibitorii de acetilcolinesteraza (dintre care Piridostigmina este cea mai folosită) inhibă liza acetil-colinei (Ach) la nivelul joncţiunii neuromusculare, ceea ce creşte disponibilitatea Ach de a stimula receptorii pentru Ach (AchR) şi astfel este facilitată transmiterea impulsului la nivelul plăcii motorii şi mai departe contracţia musculară. Aceste preparate fac parte din tratamentul simptomatic şi sunt folosite la debutul bolii (la pacienţii nou diagnosticaţi cu MG) şi în formele uşoare, lent progresive, mai ales oculare.
Aceste medicamente sunt de obicei bine tolerate la dozele standard de până la 60 mg împărţite în 5 doze zilnice. Reacţiile adverse sunt cauzate de creşterea concentraţiei de Ach la nivelul sinapselor muscarinice şi nicotinice. Efectele muscarinice cele mai frecvente sunt reprezentate de hipermotilitate gastrointestinală (epigastralgii, diaree), creşterea secreţiei sudorale, creşterea secreţiilor bronşice şi gastrointestinale [9,10] şi bradicardie. Cel mai important efect advers nicotinic este reprezentat de fasciculaţii şi crampe musculare.
Nu există studii placebo controlate-randomizate ale acestor medicamente, dar raportările de cazuri, seriile de cazuri şi experienţă clinică demonstrează că au un efect clinic important (clasa IV de evidenţă). Comitetul autor a hotărât că anticolinesterazicele trebuie să fie medicamentele de prima linie terapeutică în toate formele de MG (clasa IV de evidenţă).
Doza optimă este determinată de o balanţă între îmbunătăţirea clinică şi efectele adverse şi poate varia cu timpul şi cu medicaţia asociată. Există un raport despre efectul adiţional al Piridostigminei administrată intranazal, deşi acest preparat nu este disponibil în comerţ [11] (clasa III de evidenţă).
Un alt agent simptomatic, Efedrina, care creşte eliberarea de Ach, are acţiune mai slabă şi reacţii adverse mai multe decât Piridostigmina [12] (clasa III de evidenţă). Piridostigmina este preferată Efedrinei în tratamentul simptomatic al MG (nivelul C de recomandare).
3,4-diaminopiridina eliberează Ach din porţiunea terminală a nervului şi se foloseşte în tratamentul sindromului Eaton-Lambert. Într-un studiu dublu-orb placebo-controlat, acest drog s-a demonstrat a fi eficient la pacienţii cu miastenie congenitală (ereditară şi non-imună). Pacienţii cu MG juvenilă nu au răspuns [13] (clasa III de evidenţă). Produsul nu este recomandat pacienţilor cu MG autoimună deşi poate fi folositor în unele forme de miastenie congenitală (nivelul C de recomandare).
Tratamentul imunomodulator
Terapia în MG urmăreşte supresia producţiei de anticorpi sau a efectelor acestora. Scopul imuno-terapiei este de a induce şi menţine remisiunea. Pacienţii cu MG şi timoame sau cei cu anticorpi antititină sau anti-RyR, de obicei, au o boală severă [6,14] (clasa III de evidenţă) şi astfel ei au nevoie de un tratament mai agresiv (nivelul C de recomandare).
Majoritatea studiilor despre tratamentul MG sunt insuficiente. Nu se poate cunoaşte câţi pacienţi au avut timoame şi nu se poate extrage din datele studiului - pe braţul de tratament - câţi dintre pacienţi au avut timom şi câţi nu. La pacienţii neoperaţi nu se cunoaşte câţi dintre ei au avut timom.
În studiile efectuate înainte de 1980, nu se cunoaşte câţi pacienţi aveau AchR şi câţi nu, iar anticorpii anti MuSK au fost detectaţi foarte recent. Nu există studii controlate sau prospective în ceea ce priveşte imunosupresia la copii şi adolescenţi. Datele de până acum sugerează că fiecare subtip imunologic de MG are un spectru clinic diferit de manifestări clinice şi asociază patologii timice diferite care trebuie luate în considerare în stabilirea tratamentului optim.
Plasmafereza
Anticorpii pot fi îndepărtaţi din serul pacienţilor prin filtrare membranară sau centrifugare. Debutul ameliorării clinice apare din prima săptămână şi durează 1-3 luni. Beneficiile pe termen scurt ale plasmaferezi au fost revizuite de Gajdos [15] care a concluzionat: „Nu există studii randomizate adecvate, dar multe serii de cazuri raportează beneficii pe termen scurt ale plasmaferezei în MG, mai ales în criza miastenică." Numeroase rapoarte susţin această afirmaţie [16-18] (clasa IV). Consensul NIH din 1986 a stabilit că „plasmafereza e utilă a se efectua la pacienţii cu MG înainte de timectomie şi postoperator" şi că „poate avea valoare în aineliorarea simptomelor în timpul perioadei de iniţiere a terapiei imunosupresoare şi în criza miastenică" (clasa IV de evidenţă). Plasmafereza este recomandată în cazurile severe pentru inducerea remisiunii şi în pregătirea pentru chirurgie (nivelul B de recomandare).
Există un raport despre folosirea repetată a plasmaferezei pentru o lungă perioadă de timp în MG refractară. Nu s-au demonstrat efecte benefice pe termen lung ale plasmaferezei în combinaţie cu imunosupresia faţă de imunosupresie în mono-terapie [19] (clasa II de evidenţă). Rezumatul Cochrane concluzionează că: „nu există studii rando-mizate adecvate pentru a determina dacă plasmafereza îmbunătăţeşte prognosticul pe termen lung în MG" [15] (clasa I de evidenţă). De aceea, plasmafereza nu este recomandată pentru obţinerea imunosupresiei de lungă durată în MG (nivelul B de recomandare).
Imunoglobuline administrate intravenos
Imunoglobulinele administrate intravenos au un efect pozitiv în mai multe studii ale fazei acute de MG [20] (clasa IV de evidenţă). Au fost folosite pentru aceleaşi indicaţii ca şi plasmafereza: boală rapidă progresivă, pregătirea pacienţilor severi pentru timectomie şi adjuvant în minimalizarea reacţiilor adverse pe termen lung ale terapiei imunosupresoare [21]. Un studiu recent Cochrane a comparat eficacitatea IgIv cu plasmafereza, alte terapii sau placebo . Concluzia a fost că nu există diferenţe semnificative între IgIv şi plasmafereza în tratamentul exacerbărilor MG. Studii non-randomizate arată că ele au eficacitate egală în aceste situaţii [22] (clasa I de evidenţă) (nivelul A de recomandare). Două studii randomizate multicentrice sugerează că, deşi eficacitatea este egală, IgIv au efecte adverse mai reduse. De aceea, sunt de preferat [23] (clasa I de evidenţă). Studiul controlat al lui Gajdos, a utilizat un volum de plasmă pentru plasmafereza mai mic decât de obicei pentru tratamentul crizelor MG şi concluzia a fost că îmbunătăţirea clinică a apărut prea târziu pentru a putea stabili corect care terapie este mai eficientă. Există rezumate (dar nu şi articole în extenso) publicate, care menţionează că plasmafereza ar acţiona mai rapid în criza miastenică.
În formele uşoare sau moderate de MG nu există diferenţă între IgIv şi placebo după 6 săptămâni, în exacerbările uşoare, nu s-au evidenţiat diferenţe între IgIv şi Metilprednisolon. Studii controlate-randomizate nu au arătat o ameliorare funcţională semnificativă pe termen lung prin utilizare repetată a IgIv în formele moderate sau severe de MG [22] (clasa Ide evidenţă).
Experienţa clinică, însă, sugerează că IgIv pot fi folositoare pacienţilor cu forme severe de MG, care nu răspund la doze maxime de steroizi sau imunosupresoare.
Timectomia
Există mai multe tehnici chirurgicale pentru timectomie: sternotomie totală sau parţială, trans-cervicală sau toracoscopică. Nu există studii controlate randomizate pentru timectomie în MG. Este dificil să se facă o comparaţie între rezultatele diferitelor tehnici chirurgicale. Cu toate acestea, timectomia se practică frecvent în MG atât la pacienţii cu timoame, cât şi la cei fără timoame. Ameliorarea clinică postoperatorie apare în luni sau ani, ceea ce face dificil de diferenţiat efectele timectomiei de cele ale imunosupresiei (de obicei, se practică concomitent). Într-un studiu controlat s-a obţinut o rată de remisiune de 34% şi o rată de ameliorare de 32% după timectomie, în comparaţie cu 8% şi respectiv 16% la pacienţii fără intervenţie chirurgicală [24] (clasa III de evidenţă). Pentru ca timectomia să se poată practica, pacientul cu MG trebuie să fie într-o fază clinică stabilă de boală. Morbiditatea perioperatorie este foarte scăzută şi constă în probleme legate de cicatrizare, bronhopneumonie, afectarea nervului frenic, instabilitatea sternului după procedurile transsternale.
Subcomitetul de Calitate Standard al Asociaţiei Americane de Neurologie [25,26] a analizat 28 de articole publicate în perioada 1953-1998 care descriu rezultatele în 21 de cohorte de pacienţi cu MG care asociază sau nu timectomia (clasa II de evidenţă). În majoritatea cazurilor s-au folosit proceduri transsternale şi s-au urmărit pacienţii timp de 3-28 de ani. Sunt numeroase probleme metodologice în aceste studii care includ definiţia remisiunii, criteriile de selecţie, terapia aplicată şi datele legate de prezenţa anticorpilor. În orice caz, 18 din cele 21 de cohorte au demonstrat ameliorarea clinică a pacienţilor cu MG care au fost supuşi timectomiei în comparaţie cu cei care nu au suferit această procedură. Se pare că aceşti pacienţi cu MG şi timectomie au şanse de 2 ori mai mari de a atinge remisiunea bolii, de 1,6 ori mai mari de a deveni asimptomatici şi de 1,7 ori mai mari de a se îmbunătăţi clinic. Nici un studiu nu a demonstrat influenţa negativă a timectomiei asupra cursului bolii. Un alt studiu a arătat următoarele: pacienţii cu miastenie oculară pură nu au beneficiat de pe urma timectomiei; prognosticul pacienţilor tineri cu timectomie nu a fost diferit faţă de al celor fără timectomie; MG uşoară (gradul 1-2 Osserman)nu beneficiază de chirurgie. În timp ce cazurile severe (gradul 2b-4 Osserman) cu timectomie au avut probabilitate de 3,7 ori mai mare de a atinge remisiunea decât cele fără timectomie (p<0.0077).
Opinia generală este că timectomia precoce creşte şansele de remisiune rapidă în cursul bolii (acest lucru nu a putut fi însă verificat prin meta-analiza). Din considerente patogenice se preferă o timectomie precoce uneia tardive.
Gronseth et al. menţionează că „pentru pacienţii cu MG autoimună ce nu asociază patologie timică, timectomia este recomandată ca opţiune terapeutică de a creşte probabilitatea de remisiune sau ameliorare". Recomandările lor sunt susţinute de comitetul autor al acestei lucrări cu specificaţia că pacienţii cu MG şi anticorpi AchR reprezintă grupul care beneficiază cel mai mult de pe urma unei astfel de intervenţii (nivelul B de recomandare).
Un studiu randomizat viitor urmează să stabilească eficacitatea timectomiei în diferite subgrupuri clinice şi imunologice de pacienţi cu MG. Indicaţia timectomiei la pacienţii cu MG, dar fără anticorpi AchR este controversată. Un studiu retrospectiv care a urmărit pacienţii timp de minim 3 ani a arătat rezultate similare la cei cu Ac AchR pozitivi sau negativi supuşi timectomiei [27]. Remisiunea sau ameliorarea clinică a apărut în 57% dintre cei AcAchR pozitivi şi la 51% dintre cei AcAchR negativi. Un alt studiu [28] nu a putut demonstra vreun efect al timectomiei la pacienţii cu anticorpi antiMuSK, dar aceste date nu au fost suficiente pentru a putea face o recomandare în prezent în ceea ce priveşte timectomia la pacienţii cu MG fără AcAchR.
La pacienţii cu MG şi o tumoră timică are prioritate tratarea tumorii. Odată ce timomul a fost diagnosticat, timectomia este indicată indiferent de severitatea MG. Timomul este o tumoră cu grad de creştere lent şi de aceea înainte de timectomie trebuie atinsă o fază de stabilitate a MG. După timectomie, în general titrul AcAchR scade (mai puţin la pacienţii cu timoame decât la cei cu hiperplazie timică) [29]. Prognosticul acestor pacienţi este legat de precocitatea şi completa rezecţie a tumorii [30].
Corticosteroizii
În studiile observaţionale, remisiunea sau îmbunătăţirea clinică apare la 70-80% dintre pacienţii cu MG trataţi cu corticoizi, de obicei prednisolon [31] (clasa IV de evidenţă), dar eficacitatea nu a fost studiată în studii controlate dublu-orb. Steroizii au numeroase efecte adverse: creştere în greutate, retenţie de lichide, HTA, diabet zaharat, anxietate/depresie/insomnie/psihoză, glaucom, cataractă, hemoragii sau perforaţii gastrointestinale, miopatie, susceptibilitate crescută la infecţii, necroză avasculară articulară. Riscul de osteoporoză este redus prin administrarea concomitentă de bifosfonaţi [32] (clasa IV de evidenţă), iar antiacidele pot preveni complicaţiile digestive. Comitetul autor a fost de acord că Prednisolonul trebuie să fie prima opţiune terapeutică atunci când imunosupresia este necesară în MG. Unii pacienţi prezintă o înrăutăţire a tabloului clinic dacă Prednisolonul se începe în doze mari. Ameliorarea simptomatologiei începe să apară după 4-10 zile şi uneori poate fi urmată de o criză miastenică. De aceea, se recomandă ca tratamentul cortizonic să se înceapă cu doze mici, 10-25 mg în zile alternative, care sunt apoi crescute lent până la 60-80 mg în zile alternative. Dacă însă pacientul este într-o stare gravă, se începe terapia cortizonică cu doze mari zilnice. Când apare remisiunea (de obicei după 4-16 săptămâni), dozele sunt scăzute lent până la doza minimă eficientă administrată în zile alternative.
Azatioprina
Azatioprina este imul dintre principalele droguri folosite în imunosupresie. Este metabolizată la 6-mercaptopurina, care inhibă sinteza AND şi ARN şi interfera cu funcţia limfocitelor T, Răspunsul terapeutic poate fi întârziat timp de 4-12 luni, iar efectul maximal apare după 6-24 luni, Azatioprina este în general bine tolerată, dar pot apărea reacţii idiosincrazice de tip pseudogripal sau complicaţii gastrointestinale (cum ar fi: pancreatita în 10% dintre cazuri, apare în primele zile de tratament sau hepatită). Leucopenia, anemia, trombocitopenia sau pancitopenia, atunci când apar, răspund la scăderea dozelor sau oprirea Azatioprinei. Efectele adverse hematologice şi hepatice, de obicei, nu reapar după reintroducerea medicamentului în schema terapeutică. Monitorizarea hemoleucogramei şi a enzi-melor hepatice este obligatorie în timpul terapiei şi în funcţie de ele se stabileşte doza optimă. Aproxi-mativ 11% din populaţie sunt heterozigoţi şi 0,3% sunt homozigoţi pentru mutaţii ale genei tiopurin-metil-transferazei şi aceştia au un risc crescut de mielosupresie indusă de Azatioprina.
Un studiu larg dublu-orb randomizat a demonstrat eficacitatea mai mare a combinaţiei Azatioprină - steroizi faţă de monoterapia cu steroizi [33] (clasa I de evidenţă). Efectul imunosupresoreste prezent şi în monoterapia cu Azatioprină [34] (clasa III de evidenţă). Într-un studiu randomizat de mici dimensiuni, Prednisonul s-a asociat cu o ameliorare mai semnificativă şi mai precoce a forţei musculare decât Azatioprină [35] (clasa III de evidenţă). Pentru pacienţii la care este necesară imunosupresia de lungă durată, noi recomandăm ca Azatioprină să se asocieze cu steroizii (care ulterior vor fi scăzuţi până la doza minimă eficientă, menţinând Azatioprină) (nivelul A de recomandare).
Metotrexatul
Melotrexatul poate fi folosit la pacienţii cu MG care nu răspund la imunosupresorul de primă intenţie. Este o medicaţie bine studiată în alte boli autoimune, dar există puţine date despre utilizarea lui în MG. Gclofosfamida
Ciclofosfamida este un agent alchilant cu proprietăţi imunosupresoare. Are un efect supresor important asupra limfocitelor B şi sintezei de anticorpi, iar în doze mari afectează şi limfocitele T. Într-un studiu randomizat dublu-orb care a inclus 23 de pacienţi cu MG, cei care au primit Ciclofosfamida asociată cu steroizi au prezentat o ameliorare semnificativă a forţei musculară în comparaţie cu cei care au primit placebo . Pulsurile intravenoase de Ciclofosfamida au permis scăderea dozelor de steroizi cu păstrarea efectelor clinice şi, de asemenea, au scăzut riscul reacţiilor adverse [36] (clasa II de evidenţă). Efectele secundare ale Ciclofosfamidei (mielosupresie, infecţii oportuniste, toxicitate la nivelul vezicii urinare, sterilitate, neoplazii) limitează destul de mult utilizarea ei la pacienţii cu MG (se foloseşte la pacienţii care nu au răspuns la asocierea steroizilor cu alte droguri imunosupresoare: Azatioprină, Metotrexat, Ciclosporina sau Micofenolat mofetil (nivelul B de recomandare).
Gclosporina
Ciclosporina este un imunosupresor folosit în transplantul de organe şi boli autoimune. Este un inhibitor al celulelor T prin inhibarea calcineurinei [37]. Tindall et al. a condus un studiu randomizat dublu-orb care a inclus 20 de pacienţi, timp de 6 luni, [38] (clasa II de evidenţă) [39,40] (clasa III de evidenţă). Grupul care a primit Ciclosporina a prezentat în comparaţie cu cel care a primit placebo o importantă ameliorare a forţei musculare şi o reducere a titrului de AcAchR. Alte două studii în desfăşurare şi unul retrospectiv susţin efectul benefic al Ciclosporinei [41-44] (clasa III de evidenţă). Efectele adverse sunt reprezentate de nefrotoxicitate şi hipertensiune arterială, de aceea trebuie luată în considerare ca opţiune terapeutică atunci când pacientul nu răspunde la Azatioprină (nivelul B de recomandare).
Micofenolatul mofeta
Metabolitul sau activ, acidul micofenolic, este un inhibitor al sintezei de purine. ceea ce intervine cu proliferarea selectivă a limfocitelor. Un studiu dublu-orb placebo controlat care a inclus 14 pacienţi a arătat că acest drog este eficient la pacienţii cu MG slab controlată terapeutic şi a permis scăderea dozelor de steroizi [45-51] (clasa 111, IV de evidenţă).
Micofenolatul mofetil poate fi încercat la pacienţii care nu răspund la Azatioprină (nivelul B de recomandare).
FK506 (Tacrolimus)
Tacrolimus este un macrolid molecular din aceeaşi clasă cu Ciclosporina. Inhibă proliferarea celulelor T activate pe calea calcium-calcineurină. FK506 modifică eliberarea calciului din reticulul sarcoplasmic (prin activarea receptorilor ryanodinici) potenţând astfel cuplarea excitaţiei cu contracţia şi crescând consecutiv forţa musculară [52]. Un studiu restrâns a arătat o îmbunătăţire clinică semnificativă cu reacţii adverse minime la pacienţii cu MG [53-56] (clasa III de evidenţă). Pacienţii cu anticorpi antiRyR au avut un răspuns terapeutic rapid [53]. FK506 poate fi încercat la pacienţii cu MG insuficient controlată terapeutic şi în special la cei cu prezenţa în ser de anticorpi anti-RyR (nivelul C de recomandare).
Anticorpi direcţionaţi împotriva antigenelor leucocitare
Au fost raportate cazuri de îmbunătăţire clinică a pacienţilor cu MG refractară în urma terapiei cu anticorpi monoclonali direcţionaţi împotriva mai multor seturi de antigene leucocitare, cum ar fi CD20 (Rituximab) (inhibitor al celulelor B) 57] (clasa IV de evidenţă) sau CD4 (inhibitor al celulelor TO [58] (clasa IV de evidenţă). Deocamdată însă nu există date suficiente pentru a stabili recomandări ale terapiei cu anticorpi monoclonali în MG.
Educaţia, controlul greutăţii şi stilul de viaţă
S-a sugerat scăderea greutăţii pacienţilor cu MG şi modificarea activităţilor zilnice pentru a susţine ameliorarea clinică, dar nu există date concludente care să susţină aceste ipoteze. Există raportări care susţin efectul benefic al gimnasticii respiratorii [59] (clasa III de evidenţă) şi generale [60] (clasa III de evidenţă) în MG. Exerciţiul fizic uşor practicat zilnic îmbunătăţeşte forţa musculară (nivelul C de recomandare).
MG este asociată cu o rată uşor crescută faţă de populaţia generală a complicaţiilor în timpul travaliului şi în timpul intervenţiilor chirurgicale [61] (clasa II de evidenţă). 10-20% dintre nou-născuţii mamelor cu MG prezintă simptome tranzitorii de miastenie. Prezenţa bolii la mamă creşte riscul de artrogrifoză congenitală şi avorturi spontane [62]. Inhibitorii de acetilcolinesterază şi medicamentele imunosupresoare ar trebui continuate şi pe parcursul sarcinii atunci când este necesar (exceptând Metotrexatul şi Micofenolatul mofetil, precum şi medicamentele nou apărute pentru care încă nu există date în ceea ce priveşte folosirea lor la gravide) [63]. Imunosupresia poate ameliora MG fetală severă (clasa III de evidenţă). Femeile cu MG nu trebuie descurajate în ceea ce priveşte concepţia, iar sarcina nu agravează prognosticul bolii pe termen lung [64] (clasa II de evidenţă).
Recomandări pentru miastenia gravis
După ce diagnosticul de MG este stabilit, se începe terapia cu un inhibitor de acetilcolinesterază. Pacienţii cu timoame trebuie supuşi timectomiei. Pacienţii AcAchR pozitivi cu debutul bolii la vârstă tânără, cu boală generalizată care nu răspunde la Piridostigmina, trebuie luaţi în considerare pentru timectomie în primul an de la debut. Medicaţia imunosupresoară trebuie iniţiată la toţi pacienţii cu boală progresivă. Noi recomandăm să se înceapă cu Prednisolon asociat cu bifosfonaţi şi antiacide. Dacă rezultatele nu sunt satisfăcătoare, atunci se asociază şi Azatioprina. Pacienţii care nu răspund sau nu tolerează Azatioprina pot încerca unul dintre celelalte imunosupresoare.
SINDROMUL MIASTENIC EATON-LAMBERT
85% dintre pacienţii cu acest sindrom au anticorpi anti canale voltaj-dependente tip P/Q [65]. Boala se caracterizează prin slăbiciune musculară predominant proximală asociată cu simptome senzitive şi autonome. Ptoza palpebrală şi oftalmoplegia sunt mai uşoare decât în MG [66]. Rareori cauzează insuficienţă respiratorie [66]. În jumătate din cazuri, boala este de fapt o manifestare paraneoplazică a cancerului pulmonar cu celule mici [67]. Tratamentul simptomatic şi imunomodulator
S-a demonstrat că 3,4-diaminipiridina şi IgIv îmbunătăţesc forţa musculară şi aspectul potenţialelor compuse de unitate motorie în sindromul Eaton-Lambert [68] (clasa I de evidenţă).
Prima opţiune terapeutică este 3,4-diamino-piridina [69]. Uneori poate fi obţinut un efect terapeutic mai bun dacă se asociază Piridostigmina. Când tratamentul simptomatic nu este suficient, se începe terapia imunosupresoare (de obicei o combinaţie între Prednison şi Azatioprina). Pot fi încercate şi alte droguri, cum ar fi Ciclosporina sau Micofenolatul mofetil, deşi există puţine date despre beneficiul lor în sindromul raia stenic (clasa IV de evidenţă) (nivelul C de recomandare).
Pentru pacienţii la care sindromul Eaton-Larabert reprezintă un sindrom paraneoplazic, tratarea tumorii este esenţială. Chimioterapia este de primă intenţie în cancerul pulmonar cu celule mici. Prezenţa sindromului miastenic la un pacient cu neoplasm pulmonar cu celule mici creşte speranţa de viaţă [70]. Pentru o mai bună informare asupra sindromului Eaton-Lambert poate fi consultat Ghidul EFNS de Management al Afecţiunilor Paraneoplazice.
NEUROMIOTONIA (HIPEREXCITABILITATEA NERVOASĂ PERIFERICĂ)/SINDROMUL ISAACS
Cea mai comună formă de hiperexcitabilitate nervoasă periferică este de natură autoimună şi este cauzată de anticorpi direcţionaţi contra canalelor de K voltaj-dependente [71], deşi aceşti anticorpi apar doar la 30-50% dintre pacienţi [71]. Neuromiotonia poate fi paraneoplazică în 25% dintre cazuri şi poate preceda diagnosticul tumorii (de obicei de timus sau pulmonară) cu până la 4 ani [72]. Se manifestă clinic prin hiperactivitate musculară scheletală spontană şi continuă care determină crampe musculare dureroase, rigiditate, pseudomiotonie, pseudotetanie şi slăbiciune musculară [73]. O treime dintre pacienţi au şi simptome senzitive şi până la 50% au hiperhidroză, ceea ce sugerează afectare autonomă. Pot apărea şi manifestări nervoase centrale (sindromul Morvan) [72,74].
Tratamentul simptomatic şi imunomodulator
În general, neuromiotonia se îmbunătăţeşte sub tratament simptomatic [73] (clasa IV de evidenţă). Carbamazepina, Fenitoina, Lamotrigina şi Valproatul de sodiu pot fi folosite, dacă este necesar chiar în combinaţie.
Neuromiotonia se ameliorează în urma tratamentului cancerului subiacent [73], Pentru pacienţii cu boală refractară la tratamentul simptomatic se poate încerca terapia imunomodulatoare. [73,75]. Plasmafereza poate produce ameliorarea simptomatologiei pentru 6 săptămâni asociată cu o reducere a activităţii electroradiografice [73] şi a scăderii titrului de anticorpi antiVGKC [76]. Un singur studiu de caz a arătat că IgIv pot avea eficienţă [77]. Nu există studii pe termen lung în ceea ce priveşte imunosupresia în neuromiotonie. Cu toate acestea, Prednisolonul asociat cu Azatioprina sau Metotrexat, s-a demonstrat a fi util pentru pacienţii selectaţi [78] (clasa IV de evidenţă).
BIBLIOGRAFIE
1. Brainin M, Barnes M, Baron JC, et al. Guidance for the preparation of neurological management guidelines by EFNS scientific task forces -revised recommendations 2004. European Journal of Neurology 2004; 11: 577-581.
2. Vincent A. Unravelling the pathogenesis of myasthenia gravis. Nature Reviews. Immunology 2002; 2: 797-804.
3. Hoch W, McConville J, Helms S, Newsom-Davis J, Melms A, Vincent A. Auto-antibodies to the receptor tyrosine kinase MuSK in patients with myasthenia gravis without acetylcholine receptor antibodies. Nature Medicine 2001; 7: 365-368.
4. Aarli JA, Stefansson K, Marton LS, Wollmann RL. Patients with myasthenia gravis and thymoma have in their sera IgG autoantibodies against titin. Clinical and Experimental Immunology 1990; 82: 284-288.
5. Mygland A, Tysnes OB, Matre R, Volpe P, Aarli JA, Gilhus NE. Ryanodine receptor autoantibodies in myasthenia gravis patients with a thymoma. Annals of Neurology 1992; 32: 589-591.
6. Skeie GO, Mygland A, Aarli JA, Gilhus NE. Titin antibodies in patients with late onset myasthenia gravis: clinical correlations. Autoimmunity 1995; 20: 99-104.
7. Somnier FE, Skeie GO, Aarli JA, Trojaborg W. EMG evidence of myopathy and the occurrence of titin autoantibodies in patients with myasthenia gravis. European Journal of Neurology 1999; 6: 555-563.
8. Gerber NL, Steinberg AD. Clinical use of immunosuppressive drugs: part II. Drugs 1976; 11:90-112.
9. Szathmary I, Magyar P, Szobor A. Air-flow limitation in myasthenia gravis. The effect of acetylcholinesterase inhibitor therapy on air-flow limitation. The American Review of Respiratory Disease 1984; 130: 145.
10. Shale DJ, Lane DJ, Davis CJ. Air-flow limitation in myasthenia gravis. The effect of acetylcholinesterase inhibitor therapy on air-flow limitation. The American Review of Respiratory Disease 1983; 128: 618-621.
11. Sghirlanzoni A, Pareyson D, Benvenuti C, et al. Efficacy of intranasal administration of neostigmine in myasthenic patients. Journal of Neurology 1992; 239: 165-169.
12. Sieb JP, Engel AG. Ephedrine: effects on neuromuscular transmission. Brain Research 1993; 623: 167-171.
13. Anlar B, Varii K, Ozdirim E, Ertan M. 3,4-diaminopyridine în childhood myasthenia: double-blind, placebo -controlled trial. Journal of Child Neurology 1996; 11:458-461.
14. Romi F, Skeie GO, Aarli JA, Gilhus NE. The severity of myasthenia gravis correlates with the serum concentration of titin and ryanodine receptor antibodies. Archives of Neurology 2000; 57: 1596-1600.
15. Gajdos P, Chevret S, Toyka K. Plasma exchange for myasthenia gravis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2002; 4: CD002275.
16. Perlo VP, Shahani BT, Huggins CE, Hunt J, Kosinski K, Potts F. Effect of plasmapheresis in myasthenia gravis. Annals of the New York Academy of Sciences 1981; 377: 709-724.
17. Dau PC. Plasmapheresis therapy in myasthenia gravis. Muscle and Nerve 1980; 3: 468-482.
18. Olarte MR, Schoenfeldt RS, Penn AS, Lovelace RE, Rowland LP. Effect of plasmapheresis in myasthenia gravis 1978-1980. Annals of the New York Academy of Sciences 1981; 377: 725-728.
19. Gajdos P, Simon N, de Rohan-Chabot P, Raphael JC, Goulon M. Long-term effects of plasma exchange in myasthenia. Results of a randomized study. Presse Medicale 1983; 12: 939-942.
20. Fateh-Moghadam A, Wick M, Besinger U, Geursen RG. High-dose intravenous gammaglobulin for myasthenia gravis. Lancet 1984; 1: 848-849.
21. Dalakas MC. Intravenous immunoglobulin in the treatment of autoimmune neuromuscular diseases: present status and practical therapeutic guidelines. Muscle and Nerve 1999; 22: 1479-1497.
22. Gajdos P, Chevret S, Toyka K. Intravenous immunoglobulin for myasthenia gravis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003; 2: CD002277.
23. Gajdos P, Chevret S, Clair B, Tranchant C, Chastang C. Clinical trial of plasma exchange and high-dose intravenous immunoglobulin in myasthenia gravis. Myasthenia Gravis Clinical Study Group. Annals of Neurology 1997; 41: 789-796.
24. Buckingham JM, Howard FM Jr, Bernatz PE, et al. The value of thymectomy in myasthenia gravis: a computerassisted matched study. Annals of Surgery 1976; 184: 453-458.
25. Gronseth GS, Barohn RJ. Thymectomy for myasthenia gravis. Current Treatment Options in Neurology 2002; 4:203-209.
26. Gronseth GS, Barohn RJ. Practice parameter: thymectomy for autoimmune myasthenia gravis (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2000; 55: 7-15.
27. Guillermo GR, Tellez-Zenteno JF, Weder-Cisneros N, et al. Response of thymectomy: clinical and pathological characteristics among seronegative and seropositive myasthenia gravis patients. Acta Neurologica Scandinavica 2004; 109:217-221.
28. Evoli A, Tonali PA, Padua L, et al. Clinical correlates with anti-MuSK antibodies în generalized seronegative myasthenia gravis. Brain 2003; 126(Pt 10):2304-2311.
29. Reinhardt C, Melms A. Normalization of elevated CD4)/CD8) (double-negative) T cells after thymectomy parallels clinical remission in myasthenia gravis associated with thymic hyperplasia but not thymoma. Annals of Neurology 2000; 48: 603-608.
30. Chen G, Marx A, Wen-Hu C, et al. New WHO histologic classification predicts prognosis of thymic epithelial tumors: a clinicopathologic study of 200 thymoma cases from China. Cancer 2002; 95: 420-429.
31. Pascuzzi RM, Coslett HB, Johns TR. Long-term corticosteroid treatment of myasthenia gravis: report of 116 patients. Annals of Neurology 1984; 15: 291-298.
32. Saag KG. Prevention of glucocorticoid-induced osteoporosis. Southern Medical Journal 2004; 97: 555-558.
33. Palace J, Newsom-Davis J, Lecky B. A randomized double-blind trial of prednisolone alone or with azathioprine in myasthenia gravis. Myasthenia Gravis Study Group. Neurology 1998; 50: 1778-1783.
34. Witte AS, Cornblath DR, Parry GJ, Lisak RP, Schatz NJ. Azathioprine in the treatment of myasthenia gravis. Annals of Neurology 1984; 15: 602-605.
35. BrombergMB, Wald JJ, Forshew DA, Feldman EL, Albers JW. Randomized trial of azathioprine or prednisone for iniţial immunosuppressive treatment of myasthenia gravis. Journal of the Neurological Sciences 1997; 150: 59-62.
36. De Feo LG, Schottlender J, Martelli NA, Molfino NA. Use of intravenous pulsed cyclophosphamide în severe, generalized myasthenia gravis. Muscle and Nerve 2002; 26: 31-36.
37. Matsuda S, Koyasu S. Mechanisms of action of cyclosporine. Immunopharmacology 2000; 47: 119-125.
38. Tindall RS, Rollins JA, Phillips JT, Greenlee RG, Wells L, Belendiuk G. Preliminary results of a double-blind, randomized, placebo -controlled trial of cyclosporine in myasthenia gravis. New England Journal of Medicine 1987; 316:719-724.
39. Tindall RS. Immunointervention with cyclosporin A în autoimmune neurological disorders. Journal of Autoimmunity 1992; 5(Suppl. A):301-313.
40. Tindall RS, Phillips JT, Rollins JA, Wells L, Hali K. A clinical therapeutic trial of cyclosporine in myasthenia gravis. Annals of the New York Academy of Sciences 1993; 681: 539-551.
41. Goulon M, Elkharrat D, Gajdos P. Treatment of severe myasthenia gravis with cyclosporin. A 12-month open trial. Presse Medicale 1989; 18: 341-346.
42. Goulon M, Elkharrat D, Lokiec F, Gajdos P. Results of a one-year open trial of cyclosporine în ten patients with severe myasthenia gravis. Transplantation Proceedings 1988; 20(Suppl. 4):211-217.
43. Bonifati DM, Angelini C. Long-term cyclosporine treatment în a group of severe myasthenia gravis patients. Journal of Neurology 1997; 244: 542-547.
44. Ciafaloni E, Nikhar NK, Massey JM, Sanders DB. Retrospective analysis of the use of cyclosporine in myasthenia gravis. Neurology 2000; 55: 448-450.
45. Ciafaloni E, Massey JM, Tucker-Lipscomb B, Sanders DB. Mycophenolate mofetil for myasthenia gravis: an open-label pilot study. Neurology 2001; 56: 97-99.
46. Chaudhry V, Cornblath DR, Griffin JW, O'Brien R, Drachman DB. Mycophenolate mofetil: a safe and promising immunosuppressant în neuromuscular diseases. Neurology 2001; 56: 94-96.
47. Schneider C, Gold R, Reiners K, Toyka KV. Mycophenolate mofetil in the therapy of severe myasthenia gravis. European Neurology 2001; 46: 79-82.
48. Hauser RA, Malek AR, Rosen R. Successful treatment of a patient with severe refractory myasthenia gravis using mycophenolate mofetil. Neurology 1998; 51: 912-913.
49. Meriggioli MN, Rowin J. Single fiber EMG as an outcome measure in myasthenia gravis: results from a double-blind, placebo -controlled trial. Journal of Clinical Neurophysiology 2003; 20: 382-385.
50. Meriggioli MN, Rowin J. Treatment of myasthenia gravis with mycophenolate mofetil: a case report. Muscle and Nerve 2000; 23: 1287-1289.
51. Meriggioli MN, Ciafaloni E, Al-Hayk KA, et al. Mycophenolate mofetil for myasthenia gravis: an analysis of efficacy, safety, and tolerability. Neurology 2003; 61:1438-1440.
52. Timerman AP, Ogunbumni E, Freund E, Wiederrecht G, Marks AR, Fleischer S. The calcium release channel of sarcoplasmic reticulum is modulated by FK-506-binding protein. Dissociation and reconstitution of FKBP-12 to the calcium release channel of skeletal muscle sarcoplasmic reticulum. Journal of Biological Chemistry 1993; 268: 22992-22999.
53. Takamori M, Motomura M, Kawaguchi N, et al. Antiryanodine receptor antibodies and FK506 in myasthenia gravis. Neurology 2004; 62: 1894-1896.
54. Konishi T, Yoshiyama Y, Takamori M, Yagi K, Mukai E, Saida T. Clinical study of FK506 in patients with myasthenia gravis. Muscle and Nerve 2003; 28: 570-574.
55. Yoshikawa H, Mabuchi K, Yasukawa Y, Takamori M, Yamada M. Low-dose tacrolimus for intractable myasthenia gravis. Journal of Clinical Neuroscience 2002; 9: 627-628.
56. Evoli A, Di Schino C, Marsili F, Punzi C. Successful treatment of myasthenia gravis with tacrolimus. Muscle and Nerve 2002; 25: 111-114.
57. Wylam ME, Anderson PM, Kuntz NL, Rodriguez V. Successful treatment of refractory myasthenia gravis using rituximab: a pediatric case report. Journal of Pediatrics 2003; 143: 674-677.
58. Ahlberg R, Yi Q, Pirskanen R, et al. Treatment of myasthenia gravis with anti-CD4 antibody: improvement correlates to decreased T-cell autoreactivity. Neurology 1994; 44: 1732-1737.
59. Weiner P, Gross D, Meiner Z, et al. Respiratory muscle training in patients with moderate to severe myasthenia gravis. Canadian Journal of Neurological Sciences 1998; 25: 236-241.
60. Lohi EL, Lindberg C, Andersen O. Physical training effects in myasthenia gravis. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation 1993; 74: 1178-1180.
61. Hoff JM, Daltveit AK, Gilhus NE. Myasthenia gravis: consequences for pregnancy, delivery, and the newborn. Neurology 2003; 61: 1362-1366.
62. Vincent A, Newland C, Brueton L, et al. Arthrogryposis multiplex congenita with maternal autoantibodies specific for a fetal antigen. Lancet 1995; 346: 24-25.
63. Ferrero S, Pretta S, Nicoletti A, Petrera P, Ragni N. Myasthenia gravis: management issues during pregnancy. European Journal of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Biology2005; 121: 129-138.
64. Batocchi AP, Majolini L, Evoli A, Lino MM, Minisci C, Tonali P. Course and treatment of myasthenia gravis during pregnancy. Neurology 1999; 52: 447-452.
65. Motomura M, Johnston I, Lang B, Vincent A, Newsom-Davis J. An improved diagnostic assay for Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1995; 58: 85-87.
66. Wirtz PW, Sotodeh M, Nijnuis M, et al. Difference în distribution of muscle weakness between myasthenia gravis and the Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2002; 73: 766-768.
67. Wirtz PW, Willcox N, van der Slik AR, et al. HLA and smoking în prediction and prognosis of small cell lung cancer în autoimmune Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Journal of Neuroimmunology 2005; 159: 230-237.
68. Maddison P, Newsom-Davis J. Treatment for Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003; 2: CD003279.
69. McEvoy KM, Windebank AJ, Daube JR, Low PA. 3,4-Diaminopyridine in the treatment of Lambert-Eaton myasthenic syndrome. New England Journal of Medicine 1989; 321: 1567-1571.
70. Maddison P, Newsom-Davis J, Mills KR, Souhami RL. Favourable prognosis în Lambert-Eaton myasthenic syndrome and small-cell lung carcinoma. Lancet 1999; 353: 117-118.
71. Hart IK, Maddison P, Newsom-Davis J, Vincent A, Mills KR. Phenotypic variants of autoimmune peripheral nerve hyperexcitability. Brain 2002; 125(Pt 8): 1887-1895.
72. Hart IK, Waters C, Vincent A, et al. Autoantibodies detected to expressed K+ channels are implicated în neuromyotonia. Annals of Neurology 1997; 41: 238-246.
73. Newsom-Davis J, Mills KR. Immunological associations of acquired neuromyotonia (lsaacs_ syndrome). Report of five cases and literature review. Brain 1993; 116(Pt 2):453-469.
74. Liguori R, Vincent A, Clover L, et al. Morvan's syndrome: peripheral and central nervous system and cardiac involvement with antibodies to voltage-gated potassium channels. Brain 2001; 124(Pt 12):2417-2426.
75. Hayat GR, Kulkantrakorn K, Campbell WW, Giuliani MJ. Neuromyotonia: autoimmune pathogenesis and response to immune modulating therapy. Journal of the Neurological Sciences 2000; 181: 38-43.
76. Shillito P, Molenaar PC, Vincent A, Leys K, Zheng W, van den Berg RJ, et al. Acquired neuromyotonia: evidence for autoantibodies directed against K+ channels of peripheral nerves. Annals of Neurology 1995; 38: 714-722.
77. Alessi G, De Reuck J, De Bleecker J, Vancayzeele S. Successful immunoglobulin treatment in a patient with neuromyotonia. Clinical Neurology and Neurosurgery 2000; 102: 173-175.
78. Nakatsuji Y, Kaido M, Sugai F, et al. lsaacs_ syndrome successfully treated by immunoadsorption plasmapheresis. Acta Neurologica Scandinavica 2000; 102: 271-273.
Anexa nr. 23: Ghidul EFNS pentru utilizarea imunoglobulinelor cu administrare intravenoasă în tratamentul bolilor neurologice
I.Elovaaraa, S.Apostolskib, P. van Doornc, N.E. Gilhusd, A.Hietaharjue, J.Honkaniemf, I.N.van Schaikg, N. Scoldingh, P. Soelberg Sorenseni, B. Uddj
aDepartment of Neurology and Rehabilitation, Tampere University Hospital and Medical School, University of Tampere, Tampere, Finland; bInstitute of Neurology, School of Medicine, University of Beigrade, Belgrade, Serbia; cDepartment of Neurology, Erasmus Medical Centre, Rotterdam, The Netheriands; dDepartment of Neurology, Haukeland University Hospital, Bergen, Norway; eDepartment of Neurology and Rehabilitation, Tampere University Hospital, Tampere, Finland; fDepartment of Neurology, Vaasa Central Hospital, Vaasa, Finland; gDepartment of Neurology, Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, The Netheriands; hUniversity of Bristol Institute Of Clinical Neuroscience, Frenchary Hospital UK Bristol, UK, iDepartment of Neurology, National University Hospital, Rigshospitalet, Copenhagen, Denmark; and jDepartment of Neurology and Rehabilitation, Tampere University Hospital and Medical School, University of Tampere, Tampere, Finland
Cuvinte cheie: encefalomielită acută diseminată, scleroza concentrică Balo, epilepsia refractară a copilului, polineuropatie cronică inflamatorie demielinizantă, dermatomiozită, sindromul Guillan-Barre, imunoglobuline intravenoase, neuropatie motorie multifocală, scleroză multiplă, miastenie gravis, neuromielită optică, encefalită Rasmussen, sindromul stiffman, sindromul post-polio.
Deşi doze mari de IgIv sunt larg folosite în tratamentul numeroase boli neurologice mediate imun, consensul în ceea ce priveşte utilizarea lor optimă este insuficient. Eficacitatea IgIv a fost demonstrată în sindromul Guillan-Barre (nivelul A), mononeuropatia multifocală (nivelul A), exacerbări acute ale miasteniei gravis sau forme severe de MG pe termen scurt (nivelul A) şi unele neuropatii paraneoplazice (nivelul B). IgIv se recomandă ca terapie de linia a doua în combinaţie cu Prednisonul în dermatomiozită (nivelul B) şi polimiozită (nivelul C). IgIv trebuie considerate ca terapie de linia a doua sau a treia în scleroza multiplă recurent-remisivă, dacă terapia convenţională imunomodulatoare nu este tolerată (nivelul B) şi în recăderile din timpul sarcinii sau post partum (recomandare de bună practică medicală). IgIv par a avea efect favorabil în bolile neurologice paraneoplazice (nivelul A), sindromul stiffman, unele boli demielinizante acute şi epilepsia refractară a copilului (recomandare de bună practică medicală).
GENERALITĂŢI
Imunoglobulinele administrate intravenos (IgIv) au fost utilizate cu succes în tratamentul a numeroase boli autoimune care interesează sistemul nervos central sau periferic. Deşi mecanismele de acţiune ale Imunoglobulinelor nu au fost pe deplin elucidate, se ştie că ele interfera cu sistemul imunitar la mai multe niveluri. Efectul lor într-o anumită boală nu apare printr-un singur mecanism de acţiune, ci prin mai multe. IgIv reprezintă terapia de primă linie în sindromul Guillan-Barre, polineuropatia cronică inflamatorie demielinizantă, neuropatia motorie focală şi dermatomiozită. De asemenea,pot fi folosite în bolile neuromusculare, scleroza multiplă şi boli rare neurologice ale adultului sau copilului, cum ar fi encefalita Rasmussen, sindromul „stiff-man", sindromul post-polio. În acest capitol am revizuit toată literatura în ceea ce priveşte utilizarea IgIv în bolile neurologice şi astfel am stabilit recomandările utilizării lor în aceste boli, recomandări bazate pe dovezi.
MATERIAL ŞI METODE
Strategia de căutare
S-au efectuat căutări sistematice în MEDLINE.
Documentarea finală s-a făcut în decembrie 2007. Au fost revizuite articole relevante recente. Consensul a fost stabilit în urma unei şedinţe a comitetului autor. Evidenţele au fost clasificate în clase de la I la IV, iar recomandările în nivele de la A la C în acord cu ghidurile EFNS [1]. Când doar clasa IV de evidenţă a fost disponibilă, s-au oferit sfaturi din practică clinică.
MECANISMELE DE ACŢIUNE ALE IgIv ÎN BOLILE NEUROLOGICE
Deşi IgIv sunt utilizate de peste 25 de ani, efectele lor clinice nu sunt cunoscute pe deplin. Deşi au multe mecanisme potenţiale de acţiune [2], nu se ştie dacă importanţa terapeutică o are unul, toate sau doar câteva din aceste mecanisme. Cel mai probabil, diferite efecte au importanţă în diferite boli. În această lucrare am luat în considerare mecanismele de acţiune ale IgIv cu relevanţă în bolile neurologice.
Posibilitatea ca IgIv să acţioneze şi prin mecanisme non-imune [3] - legarea şi îndepărtarea toxinelor microbiene sau interacţiunea cu antigenele de suprafaţă a acestora - are importanţă mai mică în bolile neurologice. Acţiunea directă asupra precursorilor oligodendrocitelor poate explica inducerea remielinizării [4,5], deşi au fost descrise şi mecanisme alternative [6-9].
Relevante din punct de vedere neurologic sunt în special efectele imunomodulatoare. IgIv reduc proliferarea celulelor! [10], suprimă activitatea citokinelor proinflamatorii (11-1, TNFalfa, IFNy), induc apoptoza limfocitelor şi monocitelor [11], scad producţia endogenă de Ig, accelerează catabolismul Ig [3], suprimă diferenţierea celulelor B. Imunoglobulinele terapeutice exercită un efect de inhibare a producţiei de anticorpi mediat de regiunea Fc; de asemenea, modulează reţelele antiidiotipice vitale în toleranţa imună.
IgIv conţin anticorpi antiidiotipici care se leagă de regiunea F(ab) pentru a neutraliza autoanticorpii (mecanism implicat în neuropatia GM1 şi probabil sindromul Guillan-Barre) [12,13], IgIv sunt considerate efectori imuni citopatici care interfera cu sistemul complementului: efectele benefice ale IgIv se asociază cu dispariţia complementului din muşchi [14], supresia macrofagelor prin inducerea expresiei de FCyRII-B şi reducerea activităţii fagocitare.
SINDROMUL GUILLAN-BARRE
Etiologia autoimună a bolii a permis introducerea în practică a imunoterapiei. Înainte ca aceasta să fie introdusă, 10% dintre pacienţi mureau şi 20% rămâneau cu dizabilităţi semnificative [15], Plasmafereza a fost introdusă în 1978 şi s-a dovedit a avea un beneficiu important într-un studiu randomizat publicat în 1985 [16,17], De atunci a devenit un standard de măsurare a eficacităţii altor metode terapeutice[18],
Imunoglobulinele au început să fie folosite în sindromul Guillan-Barre în 1988 [19]. În 1992, un studiu randomizat a comparat IgIv cu plasmafereza, arătând efecte terapeutice similare [20], în 5 studii cu un total de 582 de pacienţi, îmbunătăţirea gradului de dizabilitate a fost foarte asemănător comparând terapia cu IgIv şi plasmafereza, WMD 20,02 (95% CI 20.25-0.20) [20-24], Eficacitatea IgIv a fost demonstrată la pacienţii cu sindrom Guillan-Barre incapabili să meargă fără sprijin (scor de dizabilitate>3), care au început să primească IgIv în primele 2 săptămâni de la debutul bolii. Plasmafereza este şi ea eficientă atunci când este aplicată pacienţilor moderat-sever afectaţi [25] şi celor aflaţi în primele 4 săptămâni de la debut [17]. Acest aspect nu a fost studiat pentru terapia cu IgIv. Există un studiu care a comparat terapia cu plasmafereza şi cea cu plasmafereza urmată de administrarea de IgIv: cei 128 de pacienţi care au primit a doua variantă de terapie nu au avut un beneficiu semnificativ după 4 săptămâni de tratament, în comparaţie cu cei 121 care au fost trataţi doar prin plasmafereza [22].
La copii, care au de obicei un prognostic mai bun al bolii decât adulţii, datele de evidenţă se bazează pe trei studii în desfăşurare care sugerează că IgIv grăbesc recuperarea în comparaţie cu tratamentul suportiv [26-28], ceea ce este susţinut de un studiu observaţional [29].
Un studiu recent raportează posibile efecte benefice minore ce pot fi obţinute din asocierea Metilprednisolonului intravenos în doze mari la terapia cu IgIv [30]. Semnificaţia acestui studiu a fost controversată [31].
Comparaţiile între IgIv şi plasmafereza nu au arătat vreo diferenţă nici în prognosticul pe termen lung al bolii. Nici IgIv, nici plasmafereza şi nici alte terapii nu reduc semnificativ mortalitatea, care este de la 5 la 15% în spital [32].
Prea puţine informaţii sunt disponibile în ceea ce priveşte dozajul IgIv. Doza uzuală este de 0,4 g/kg/zi timp de 5 zile. Într-un studiu francez s-a arătat că terapia de 3 zile de 0,4 g/kg/zi IgIv a avut eficienţă uşor mai mică (dar nu semnificativ statistic) decât terapia de 6 zile de 0,4 g/kg/zi IgIv [25].
În studiile retrospective, pacienţii cu anticorpi antigangliozide (GM1 sau GM1b) trataţi cu IgIv au avut o recuperare mai rapidă decât cei trataţi cu plasmafereza [33-35]. Nu există date de evidenţă care să susţină că este mai bine a se administra IgIv (2 g/kg) în 2 sau 5 zile. Există unele date care susţin că administrarea IgIv în 2 zile ar creşte rata de recădere [28].
Deocamdată lipsesc informaţiile despre cum trebuie trataţi pacienţii care nu răspund la IgIv sau plasmafereză. În general, în cazurile în care pacienţii prezintă o îmbunătăţire sau stabilizare a bolii şi apoi o recădere, se încearcă retratarea lor cu IgIv (2 g/kg în 2-5 zile) sau cu plasmafereză. Există date care susţin că o recădere care apare după 9 săptămâni reprezintă debutul acut al polineuropatiei cronice inflamatorii demielinizante [36]. Unele centre tratează pacienţii care nu prezintă ameliorare clinică după 2-3 săptămâni cu o nouă cură de IgIv [37]. Nu s-au făcut studii despre utilizarea sau nu a IgIv în formele uşoare de sindrom Guillan-Barre sau sindromul Miller-Fisher. De asemenea, nu există studii care să indice dacă o nouă cură de IgIv, pentru pacienţii neresponsivi la prima cură, este justificată.
Recomandări:
IgIv 0,4 g/kg/zi, 5 zile, sau plasmafereză sunt terapii de primă linie şi sunt considerate a avea eficienţă similară (nivel A), IgIv au mai puţine efecte secundare decât plasmafereză, ceea ce ar favoriza terapia cu IgIv (nivel B). Administrarea de IgIv după plasmafereză nu aduce beneficii suplimentare şi de aceea nu este recomandată (nivel B). Combinaţia între Metilprednisolon iv în doze mari şi IgIv poate aduce un beneficiu minor pe termen scurt (nivel C). Copii, care în general au un prognostic mai bun, trebuie trataţi cu IgIv ca prima opţiune terapeutică (nivel C). Pacienţii care prezintă ameliorare clinică după IgIv, iar apoi fac o recădere, ar trebui să primească a doua cură de IgIv (recomandare de bună practică medicală). Pentru pacienţii care nu răspund la o primă cură de IgIv, ar trebui încercată a doua cură, dar nu există date care să susţină acest lucru (recomandare de bună practică medicală). Nu există recomandări în ceea ce priveşte administrarea de IgIv pacienţilor cu forme uşoare de boală sau cu sindrom Miller-Fisher.
POLINEUROPATIA CRONICĂ INFLAMATORII DEMIELINIZANTĂ
Şapte studii controlate randomizate care au inclus 284 de pacienţi trataţi cu IgIv au fost rezumate în bilanţul sistematic Cochrane [38-44], Patru studii au comparat 2 g/kg IgIv administrate în 2 sau 5 zile cu placebo , unul a comparat IgIv cu o terapie de 6 săptămâni de Prednison oral (scăzut treptat de la 60 la 10 mg) zilnic [41], iar unul a comparat terapia cu IgIv 1,8 g/kg cu plasmafereză de 2 ori pe săptămână, timp de 3 săptămâni, şi apoi o dată pe săptămână timp de 3 săptămâni [38].
Meta-analiza a cinci studii placebo-controlate cu un total de 232 de pacienţi a arătat că IgIv produc o ameliorare semnificativă pentru dizabilităţile cu durată de 2-6 săptămâni cu un beneficiu relativ de ea ce determină un număr de tratat de 3,7, 95% CI 2,36-6,4. Două studii încrucişate au comparat plasmafereza asociată cu IgIv cu Prednisolonul asociat cu IgIv şi nu au arătat o diferenţă semnificativă, dar numărul de pacienţi nu a fost suficient (clasa II de evidenţă) [39]. Cele două studii au avut tehnici metodologice diferite. Oricum există multe studii observaţionale care raportează un efect benefic prin utilizarea corticosteroizilor exceptând forma pur motorie a PCID (în care s-a arătat că pot avea efect negativ) (clasa III şi IV de evidenţă) [46,47], în afară de tratamentul formei pur motorie de PCID nu există date care să justifice o altă abordare terapeutică în celelalte variante PCID [46].
Datele de control de lungă durată în ceea ce priveşte dizabilitatea sunt
disponibile dintr-un studiu larg de 117 pacienţi [45]. Doza iniţială de încărcarea fost de 2 g/kg urmată de o doză de 1 g/kg la fiecare 3 săptămâni. După 24 de săptămâni, media diferenţei faţă de linia de bază a dizabilităţii a fost -1,1 (SD 1,8) în grupul tratat cu IgIvşi -0,3 (SD1.8) în grupul tratat cu placebo (diferenţa medie de - 0,8 (95% CI -1,37 la -0,23). În a doua parte a studiului, după ce pacienţii au fost rerandomizaţi pentru IgIv sau placebo , s-a constatat un efect similar. Un studiu de lungă durată în desfăşurare, care a inclus 84 de pacienţi cu PCID responsivi la IgIv a raportat remisiunea la majoritatea pacienţilor. 73 de pacienţi (87%) au avut nevoie de două cure. Timpul mediu pentru remisiune a fost de 2,1 ani, iar 10% dintre pacienţi au avut nevoie de IgIv peste 8,7 ani [48].
Recomandări
Pacienţii cu forme foarte uşoare de boală care interfera foarte puţin cu activităţile zilnice pot fi doar monitorizaţi, fără terapie (recomandare de bună practică medicală). Tratamentul trebuie luat în considerare pentru pacienţii cu forme moderate sau severe de boală. IgIv (2 g/kg în 2-5 zile) (nivelul A) sau corticosteroizii (1 mg/kg sau 60 mg/zi) (nivelul B) pot fi utilizaţi ca prima linie terapeutică în formele senzitivo-motorii de PCID. Prezenţa contra-indicaţiilor relative ar trebui să indice care dintre cele două opţiuni terapeutice trebuie aplicată (recomandare de bună practică medicală). Pentru forma pur motorie de PCID trebuie alese IgIv, iar dacă pacienţii primesc deja corticosteroizi, pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru o posibilă deteriorare clinică (recomandare de bună practică medicală). Dacă un pacient răspunde la IgIv, la următoarele administrări trebuie făcute tentative de a scădea doza pentru a descoperi dacă pacientul mai are nevoie de IgIv şi în ce doză (recomandare de bună practică medicală). Este important de evitat deteriorarea clinică ce apare înaintea următoarei cure de IgIv. Intervalele dintre curele de IgIv trebuie stabilite astfel încât această deteriorare să nu apară. Dacă un pacient cu PCID devine stabil în timpul terapiei cu IgIv, întâi se încearcă scăderea dozei de IgIv şi apoi frecvenţa administrării (recomandare de bună practică medicală). Aceste recomandări sunt în acord cu ghidurile EFNS de tratament în PCID publicate [46].
NEUROPATIA MOTORIE MULTIFOCALĂ
Există puţine opţiuni terapeutice pentru pacienţii cu neuropatie motorie multifocală (NMM). NMM, de obicei, nu răspunde la steroizi sau plasmafereză şi pacienţii chiar pot prezenta înrăutăţirea bolii dacă aceste terapii sunt aplicate [49-52], Eficacitatea IgIv în NMM a fost sugerată de mai multe studii deschise necontrolate; în 94 de cazuri raportate, publicate între 1990 şi 2004, o îmbunătăţire a forţei musculare a fost observată la 81% dintre pacienţi şi o ameliorare a dizabilităţii în 74% (clasa IV de evidenţă) [53]. Există patru studii controlat randomizate care au studiat administrarea IgIv în NMM [54-57], care au inclus 45 de pacienţi.
34 de pacienţi au fost randomizaţi să primească IgIv sau placebo [53], Au fost utilizate scale diferite de dizabilitate. Tratamentul cu IgIv a fost superior celui cu placebo în inducerea creşterii de forţă musculară şi diferenţa a fost semnificativă (P=0,0005; NNT 1,4; 95% CI 1,1-1,8) (clasa I de evidenţă). Pentru că slăbiciunea musculară este singurul factor deter-minant al dizabilităţii la pacienţii cu NMM, se poate presupune că ameliorarea forţei musculare va determina şi scăderea dizabilităţii după tratamentul cu IgIv.
Titrul mare de anticorpi antigangliozide GM1 şi evidenţierea blocurilor de conducere bine definite s-au corelat cu răspunsul favorabil la administrarea IgIv (clasa IVde evidenţă) [58], Aproximative treime din pacienţi au o remisiune susţinută (>12 luni) sub tratamentul cu IgIv; aproximativ jumătate din pacienţi au nevoie de infuzii repetate de IgIv, iar dintre ei, jumătate au nevoie şi de tratament imunosupresor [59]. Efectul benefic al IgIv scade după folosirea îndelungată, chiar şi atunci când dozele sunt crescute, probabil datorită degenerării axonale continue [60,61]. Cu toate acestea, într-un studiu retrospectiv, terapia cu doze de menţinere mai mari de IgIv decât normal (1,6-2 g/kg 4-5 zile) a promovat reinervarea, a scăzut numărul de blocuri de conducere şi a prevenit degenerarea axonală pentru 10 pacienţi cu NMM timp de 12 ani [62].
Recomandări
Cum nu există alte posibilităţi terapeutice cu efect benefic demonstrat, se recomandă ca prima linie de tratament IgIv (2 g/kg în 2-5 zile) (nivelul A). În cazul în care prima cură este eficientă, trebuie luate în considerare şi alte cure (nivelul C). Un număr considerabil de pacienţi au nevoie de tra-tament prelungit, dar trebuie făcute încercări de a scădea dozele pentru a afla dacă pacientul are într-adevăr nevoie de IgIv (recomandare de bună prac-tică medicală). Frecvenţa administrărilor trebuie reglată în funcţie de răspunsul individual, în timp ce regimul tipic de tratament este de 1 g/kg la fiecare 2-4 săptămâni sau 2 g/kg la fiecare 4-8 săptămâni (recomandare de bună practică medicală). Un ghid recent european de tratament despre manage-mentul NMM precizează şi alte opţiuni terapeutice [63].
NEUROPATIA DEMIELINIZANTĂ PARAPROTEINEMICĂ
Paraproteinemia sau gamapatia monoclonală se caracterizează prin prezenţa în ser de imunoglobuline anormale (proteina M) produse de măduva osoasă. Diferitele tipuri de imunoglobuline sunt clasificate în funcţie de tipul de lanţ greu: IgG, IgA sau IgM. Paraproteinemiile non-maligne sunt nu-mite gamapatii monoclonale cu semnificaţie necu-noscută (GMSN).
Paraproteinele apar la 10% dintre pacienţii cu neuropatie periferică ce nu este secundară unei boli primare [64]. În 60% dintre pacienţii cu neuropatie legată de GMSN, paraproteina face parte din clasa IgM [65]. La aproape 50% dintre pacienţii care au paraproteina IgM şi neuropatie periferică, proteina M reacţionează împotriva glicoproteinei asociate mielinei [66]. Cea mai comună neuropatie periferică cu GMSN tip IgM are manifestare distală şi este de tip demielinizant cu distribuţie simetrică. Pacienţii cu neuropatie paraproteinemică cu IgG sau IgA au, de obicei, afectare proximală şi distală, imposibil de distins de PCID.
Există două studii randomizate placebo-controlate în care s-au administrat IgIv la 33 de pacienţi cu neuropatie demielinizantă paraproteinemică IgM [67,68] (clasa II de evidenţă). Un alt studiu randomizat care a inclus 20 de pacienţi a comparat IgIv şi interferonul alfa [69] (clasa II de evidenţă). Rezultatele acestor studii au fost rezumate în bilanţul Cochrane [70], care a concluzionat că IgIv sunt relativ sigure şi pot aduce beneficiu pe termen scurt. Există 6 studii de clasa IV [71-76] care totalizează 56 de pacienţi trataţi cu IgIv. Dintre aceştia, 26 au avut o ameliorare clinică semnificativă. În ghidurile EFNS de tratament, IgIv au fost indicate în neuropatia demielinizantă paraproteinemică IgM doar pacienţilor cu dizabilitate importanţa sau deteriorare clinică rapidă [77].
Nu există studii controlate despre terapia cu IgIv în neuropatia paraproteinemică IgG sau IgA. Există un singur studiu retrospectiv de 20 de pacienţi cu neuropatie IgG trataţi cu IgIv; beneficiul terapeutic a fost înregistrat la 8 dintre ei [78] (clasa IV de evidenţă). Un studiu prospectiv a demonstrat ameliorare clinică la 2 din 4 pacienţi cu neuropatie paraproteinemică IgG [72] (clasa IV de evidenţă). Într-o analiză care a inclus 124 de pacienţi cu neuropatie paraproteinemică IgG, 81% dintre cei 67 de pacienţi cu neuropatie predominant demielinizantă au răspuns la imunoterapiile utilizate în PCID (inclusiv IgIv) în comparaţie cu 20% dintre cei cu neuropatie axonală [79] (clasa IV de evidenţă). O analiză Cochrane a stabilit că există un suport limitat pentru imunoterapie (inclusiv IgIv) la pacienţii cu neuropatie paraproteinemică IgG sau IgA [80]. Ghidurile de tratament EFNS concluzionează că detecţia IgG sau IgA nu justifică o abordare terapeutică diferită de cea din PCID fără paraproteinemie [77].
Recomandări
IgIv trebuie considerate ca tratament iniţial în neuropatia demielinizantă paraproteinemică IgM (nivelul B de recomandare). Atât timp cât efectele pe termen lung şi raportul cost-beneficiu nu se cunosc, nu se recomandă utilizarea IgIv pacienţilor fără dizabilitate semnificativă (recomandare de bună practică medicală). Pentru pacienţii cu dizabilitate importantă sau deteriorare rapidă, IgIv pot fi încercate, deşi eficacitatea lor nu a fost demonstrată (recomandare de bună practică medicală). Pentru pacienţii cu neuropatie PCID-like, detecţia paraproteinemiei nu justifică o abordare terapeutică diferită de cea a pacienţilor cu PCID fără paraproteină.
SINDROAMELE PARANEOPLAZICE
Sindroamele paraneoplazice reprezentate de sindromul miastenic Eaton-Lambert şi neuromiotonia sunt considerate cele care răspund cel mai bine la terapie imunosupresoare. Există un singur raport care arată beneficiul pe termen scurt al IgIv în ceea ce priveşte forţa musculară [81] (clasa II de evidenţă). O analiză Cochrane recentă a arătat că date limitate dintr-un studiu placebo-controlat au indicat îmbunătăţirea forţei musculare după IgIv [82]. Răspunsul la IgIv probabil nu este diferit la pacienţii cu sindrom Eaton-Lambert paraneoplazic şi la cei cu sindrom Eaton-Lambert non-paraneoplazic. Un singur raport de caz descrie îmbunătăţirea clinică după IgIv în neuromiotonie [83], în timp ce altul demonstrează înrăutăţirea bolii după IgIv [84]. Simptomele din sindromul paraneoplazic opso-clonus-ataxie la copiii cu neuroblastom se pare că se îmbunătăţesc la terapia cu IgIv, deşi nu există date despre beneficiile pe termen lung [85] (clasa IV de evidenţă). La pacienţii adulţi, răspunsul imunosupresor este mai diminuat, deşi se pare că IgIv grăbesc recuperarea (clasa IV de evidenţă) [86]. Există prea puţine date despre utilizarea IgIv în degenerescentă cerebeloasă paraneoplazică, encefalită limbică sau neuropatia senzitivă paraneoplazică. În rapoartele publicate, pacienţii au fost trataţi cu o combinaţie de imunosupresoare sau imunomodulatoare, inclusiv IgIv, cu răspuns slab [87] (clasa IV de evidenţă).
Recomandări
IgIv pot fi încercate în sindromul miastenic Eaton-Lambert paraneoplazic şi în sindromul opso-clonus-ataxie la pacienţii pediatrici cu neuroblastom (recomandare de bună practică medicală). Nu se pot face recomandări clare despre utilizarea IgIv în neuromiotonia paraneoplazică, degenerescentă ce-rebeloasă paraneoplazică, encefalita limbică sau neuropatia senzitivă paraneoplazică.
MIOPATIILE INFLAMATORII
Trei categorii de miopatii inflamatorii sunt revizuite în ceea ce priveşte terapia cu IgIv: dermatomiozită, polimiozită şi miozită cu corpi de incluzie.
Dermatomiozita
Datele publicate aici se bazează pe un studiu randomizat controlat, pe un studiu nonrandomizat controlat, unul retrospectiv şi patru serii de cazuri. Un studiu randomizat pe 3 luni a comparat terapia cu IgIv şi Prednison cu placebo şi Prednison la 15 pacienţi rezistenţi terapeutic [88], Pacienţii care au primit IgIv au prezentat o ameliorare semnificativă pe scara simptomelor (P=0.035) şi o modificare a scalei MRC (P=0.018) (clasa II de evidenţă). Un studiu retrospectiv [89] şi două serii de cazuri [90,91] au încercat IgIv ca terapie adiţională (clasa III de evidenţă), 82% dintre aceşti pacienţi prezentând ameliorare clinică. Un studiu non-randomizat şi o serie de cazuri au inclus pacienţi cu dermatomiozita sau polimiozită [92,93]. Rezultatele au fost pozitive în ambele situaţii (clasa IV de evidenţă).
Recomandări
IgIv sunt recomandate ca opţiune terapeutică secundară în combinaţie cu Prednisonul la pacienţii cu dermatomiozita care nu au răspuns suficient la terapia cu steroizi (nivelul B de recomandare). IgIv sunt recomandate împreună cu medicaţia imunosupresoare ca o măsură de a putea scădea doza de corticosteroizi în dermatomiozita (nivelul C de recomandare). IgIv nu sunt recomandate ca monoterapie în dermatomiozita (recomandare de bună practică medicală). În formele severe de dermatomiozita, IgIv pot fi considerate ca opţiune terapeutică de prima linie în asociere cu medicaţie imunosupresoare (recomandare de bună practică medicală).
MIOZITA CU CORPI DE INCLUZIE
Trei studii randomizat controlate cu număr mic de pacienţi au fost publicate. Două au fost studii încrucişate care au comparat IgIv cu placebo la 19 pacienţi [94]
şi 22 de pacienţi [95] (clasa II de evidenţă). Rezultatele au fost negative chiar dacă efecte pozitive simptomatice au fost înregistrate. Într-un alt studiu randomizat controlat, IgIv plus Prednison au fost comparate cu placebo plus Prednison la 35 de pacienţi [96] (clasa II de evidenţă). Rezultatele au fost, de asemenea, negative.
Recomandări
IgIv nu sunt recomandate în tratamentul miozitei cu corpi de incluzie sporadică (nivelul A de recomandare).
POL1MIOZITA
Un singur studiu non-randomizat [97] (clasa III de evidenţă) şi două serii de caz (clasa IV de evidenţă) despre terapia IgIv în polimiozită au fost publicate. Doar primul a folosit IgIv exclusiv la pacienţii cu polimiozită. Acest studiu a raportat ameliorare clinică la 71% dintre pacienţi, cu îmbunătăţirea semnificativă a forţei musculare, a dizabilităţii musculare şi a nivelului de CK (P<0.01). Dozele de steroizi au putut fi scăzute după terapia cu IgIv (P<0.05).
IgIv pot fi considerate ca terapie alternativă la pacienţii care nu răspund la terapia imunosupresoare convenţională. Dozele şi durata sunt cele reco-mandate pentru dermatomiozită.
Recomandări
IgIv pot fi considerate o opţiune terapeutică pentru pacienţii cu polimiozită care nu răspund la tratamentul imunosupresor (nivelul C de recomandare).
MIASTENIA GRAVIS
Miastenia gravis este cauzată de autoanticorpi direcţionaţi împotriva unor antigene situate pe membrana postsinaptică a joncţiunii neuromusculare; pentru majoritatea pacienţilor, aceşti anticorpi sunt direcţionaţi contra receptorilor de acetilcolină (AchR), în 5% dintre cazuri sunt direcţionaţi contra tirozin-kinazei muscular specifice (MuSK), iar în alte 5% împotriva unor antigene necunoscute. S-a demonstrat că aceşti anticorpi au o influenţa directă asupra slăbiciunii musculare. Plasmafereza cu îndepărtarea autoanticorpilor are un efect pozitiv bine documentat [98].
O ameliorare a slăbiciunii musculare în MG a fost indusă de IgIv, fapt documentat de 5 studii controlate, prospective, cuprinzând 338 de pacienţi (cele 3 studii mai mari reprezintă clasa I de evidenţă [99-101], iar cele 2 mai mici reprezintă clasa II de evidenţă [102,103]). Un singur studiu placebo-controlat, care a inclus 51 de pacienţi cu evoluţie progresivă, a studiat efectul IgIv pe termen scurt. S-a obţinut o îmbunătăţire cantitativă importantă a forţei musculare. Efectul pozitiv a apărut după 2 săptămâni şi a durat 4 săptămâni. Celelalte patru studii au arătat că IgIv au aceeaşi eficacitate terapeutică în faza acută de exacerbare a bolii, ca şi plasmafereza (clasa I de evidenţă). S-a înregistrat o uşoară întârziere a instalării efectului în terapia cu IgIv faţă de plasmafereza, dar cu mai puţine reacţii adverse. Nu s-a dovedit a fi o diferenţă importantă între doza de 2 g/kg timp de 2 zile faţă de 1 g/kg într-o zi (doza mai mare are însă o uşoară superioritate) [100], Variaţia titrului de anticorpi antiAchR nu a fost semnificativă [99,102].
Există câteva rapoarte retrospective sau prospective la pacienţii cu MG trataţi cu IgIv în fazele de exacerbare, unele dintre ele făcând comparaţia cu alte terapii (clasa III de evidenţă şi clasa IV de evidenţă). Doza utilizată cel mai frecvent a fost de 2 g/kg. Aceste studii au arătat o importantă ameliorare clinică după IgIv în toate grupele musculare, ameliorarea începând după 3-6 zile [104-109].
Există raportări despre efectul pozitiv al IgIv şi la pacienţii cu MG şi anticorpi antiMuSK [110,111]. În singurul studiu prospectiv placebo-controlat au fost incluşi 14 pacienţi cu anticorpi antiMuSK şi 13 pacienţi fără anticorpi decelabili [101]. Nu au fost raportate rezultatele în funcţie de tipul de anticorpi, dar s-a demonstrat că IgIv au avut efect benefic la pacienţii cu anticorpi nonAchR (clasa IV de evidenţă). Un ghid EFNS recent şi două analize Cochrane au concluzionat că utilizarea IgIv este bine documentată în terapia de scurtă durată pentru exacerbările acute şi formele severe de MG [98,112]. S-a pus în discuţie dacă plasmafereza are un efect mai rapid decât IgIv în criza miastenică, dar acest lucru nu a putut fi dovedit în studiile controlate.
IgIv sunt frecvent folosite la pacienţii cu MG înainte de timectomie sau alte intervenţii chirurgicale. Această terapie se recomandă celor cu slăbiciune musculară severă, simptome bulbare, funcţie respiratorie deprimată sau cu timoame. Nu există însă studii controlate pentru această practică. Efectul pozitiv bine documentat al IgIv în exacerbările acute de boală este util şi în stările postoperatorii (recomandare de bună practică medicală). IgIv sunt recomandate în MG severă sau în exacerbările acute ale MG la gravide, sau înainte de naştere. IgIv au fost recomandate şi pentru MG neonatală [113] (recomandare de bună practică medicală).
IgIv au fost propuse şi pentru terapia de lungă durată a MG severe. Există însă prea puţine studii care au inclus un număr prea mic de pacienţi; aceste studii au înregistrat îmbunătăţire clinică importantă care a apărut după câteva zile şi s-a menţinut până la 2 ani [114-116] (clasa IV de evidenţă). Doza de întreţinere de IgIv a fost administrată la 1-4 luni. Majoritatea pacienţilor din aceste studii au primit simultan şi terapie imunosupresoare sau simptomatică. De aceea, se consideră că nu există suficiente date pentru a recomanda utilizarea IgIv în terapia de lungă durată a pacienţilor cu MG 98, [112,113].
Recomandări
IgIv au efect pozitiv în tratamentul exacerbărilor acute ale MG şi în formele severe de boală (nivelul A de recomandare). Au efect similar cu plasmafereza. Terapia cu IgIv este sigura care se poate folosi la copii, gravide şi vârstnici cu alte patologii importante. Nu există suficiente date pentru a recomanda IgIv în terapia cronică a MG (asociate sau nu cu alte imunomodulatoare).
SINDROMUL POST-POLIO
Sindromul post-polio (SPP) se caracterizează prin slăbiciune musculară nouă, atrofie musculară, fatigabilitate şi durere, apărute la câţiva ani după poliomielita acută. Alte cauze de slăbiciune musculară nou instalată trebuie excluse [117,118]. Prevalenta sindromului post-polio la pacienţii cu antecedente de poliomielită a fost de 20-60% (depinde de regiunea geografică). În Europa, ultima mare epidemie a fost în anii '50 şi a afectat mai ales copiii mici. Prevalenta sechelelor poliomielitei este de 50-200/100.000.
Sindromul post-polio este cauzat de degenerarea unităţilor motorii, iar neuronii motori nu pot menţine toate terminaţiile lor nervoase. Markeri imunologici şi inflamatori au fost depistaţi în LCR şi ţesutul nervos central [119].
Există două studii randomizate controlate în ceea ce priveşte tratamentul cu IgIv în SPP (clasa I de evidenţă) [120,121] care au inclus 155 de pacienţi. În plus, mai există un studiu necontrolat de 14 pacienţi [122] şi un raport de caz [123] (clasa IV de evidenţă). În studiul cel mai important, s-a remarcat îmbunătăţirea forţei musculare în 8,3% dintre cazuri după două cure de IgIv timp de 3 luni. S-a înregistrat, de asemenea, creşterea activităţii fizice şi îmbunătăţirea clinică subiectivă [121]. Cel mai mic studiu a inclus 20 de pacienţi şi un singur ciclu de IgIv care a scăzut durerea, dar nu a îmbunătăţit forţa musculară şi fatigabilitatea [120]. Există un raport de caz al unui pacient cu progresie rapidă a slăbiciunii musculare care a prezentat o ameliorare marcată după administrarea de IgIv [123]. IgIv reduc citokinele proinflamatorii din LCR [119,120].
Sindromul post-polio este o afecţiune cronică. Deşi a fost descris efectul modest al IgIv în evoluţia bolii pe termen scurt, nu se ştie nimic depre efectul lor pe termen lung. Nu se cunosc relaţiile dintre răspunsul clinic la tratamentul cu IgIv şi severitatea SPP, modificările inflamatorii din LCR sau modificările LCR după administrarea IgIv. Doza optimă de IgIv şi frecvenţa administrării nu au putut fi stabilite. Nu a putut fi evaluat raportul cost/beneficiu. În ghidurile EFNS au fost evaluate terapii non-IgIv pentru SPP [117].
Recomandări
IgIv au un efect pozitiv minor până la moderat asupra forţei musculare şi calităţii vieţii în SPP (clasa I de evidenţă). Efectul de lungă durată, doza şi raportul cost/beneficiu nu se cunosc, de aceea utili-zarea de rutină a IgIv în SPP nu este recomandată (recomandare de bună practică medicală). La câţiva pacienţi cu o progresie rapidă a slăbiciunii şi atrofie musculară (mai ales dacă s-a evidenţiat o inflamaţie la nivelul măduvei spinării) IgIv pot fi încercate în cazul în care pot fi urmărite riguros forţa musculară şi calitatea vieţii (recomandare de bună practică medicală).
SCLEROZA MULTIPLĂ
Până de curând, patru studii randomizate dublu-orb au arătat un efect benefic pe activitatea bolii în scleroză multiplă forma recurent-remisivă (SMRR) [124-127], Toate cele 4 studii au fost incluse în clasa II de evidenţă din cauza limitărilor în metodologie sau dimensiune. IgIv în doza de 0,15-0,2 g/kg la fiecare 4 săptămâni timp de 2 ani au determinat o scădere pronunţată în rata de recădere în două studii placebo-controlate (59% în studiul lui Fazekas et al. [125] şi 63% în studiul lui Achion et al.) [124]. Cel mai mare studiu, cu o durată de 2 ani, care a inclus 150 de
pacienţi, a arătat un efect benefic semnificativ pe scala EDSS faţă de bază, comparând cu placebo (P=0.008) [125]. Un studiu mic ce a utilizat două doze diferite de IgIv (0,2 g/kg şi 0,4 g/kg ia fiecare 4 săptămâni) a arătat o scădere semnificativă a ratei de recădere în comparaţie cu placebo , dar nici o diferenţă între cele două doze de IgIv [126]. Un studiu încrucişat ce a inclus pacienţi cu SMRR a arătat un efect benefic al IgIv (2 g/kg la fiecare 4 săptămâni) faţă de placebo , pe leziunile captante de gadoliniu evidenţiate la RM [127].
O meta-analiză ce a cuprins 4 studii a arătat o reducere importantă a ratei anuale de recădere (P=0,00003) şi a progresiei bolii (P=0,04) (clasa I de evidenţă) [128].
Bazându-ne pe aceste date, recomandăm utili-zarea IgIv ca opţiune terapeutică secundară, dacă alte terapii injectabile nu au fost tolerate [129]. IgIv nu au putut fi incluse în terapia de primă linie datorită datelor limitate de evidenţă a eficacităţii clinice şi pentru că doza optimă de IgIv nu a putut fi stabilită.
Recent, studiul PRIVIG (127 de pacienţi cu SMRR) de prevenţie a recăderilor prin terapia cu IgIv 0,2 g/kg şi 0,4 g/kg lunar a eşuat să demonstreze efectul pozitiv asupra ratei de recădere şi a activităţii leziunilor evidenţiate prin RM [130].
Într-un studiu cu 91 de pacienţi cu sindroame clinice izolate, IgIv au redus semnificativ rata de conversie la scleroza multiplă clinic definită (P=0,03) şi au scăzut leziunile noi T2 evidenţiate la RM, comparativ cu placebo (clasa II de evidenţă) [131].
În scleroza multiplă secundar-progresivă, un studiu larg placebo-controlat cu 318 pacienţi care au primit IgIv 1 g/kg lunar, a eşuat să demonstreze un efect pozitiv asupra ratei de recădere, deteriorării scalei EDSS şi volumului leziunilor T2 (clasa I de evidenţă). Singurul efect benefic a fost reducerea atrofiei cerebrale [132]. Foarte recent, un studiu placebo-controlat cu 231 de pacienţi (cu scleroză multiplă primar-34 sau secundar-197 progresivă) care au primit 0,4 g/kg lunar timp de 2 ani, a arătat o întârziere în progresia EDSS (P=0,04) deşi efectul a fost limitat la pacienţii cu scleroză multiplă primar progresivă (clasa II de evidenţă) [133], Studii mici au arătat că IgIv pot reduce rata de recădere la femei după naştere (clasa IV de evidenţă) [134-136].
Două studii de 76 şi 19 pacienţi cu exacerbări acute de boală au arătat că IgIv nu au avut efect asupra recuperării din fazele acute de boală când au fost asociate Metilprednisolonului iv. (clasa II de evidenţă) [137,138]. Deficitele cronice vizuale sau motorii nu au fost afectate de administrarea de IgIv comparativ cu placebo (clasa I de evidenţă) [139-141].
Recomandări
IgIv pot fi considerate ca opţiune terapeutică secundară sau terţiară în SMRR dacă terapia convenţională imunomodulatoare nu este tolerată din cauza efectelor adverse sau patologiei asociate (nivelul B de recomandare) şi, în mod particular, în sarcină, unde alte terapii nu pot fi utilizate (recomandare de bună practică medicală). IgIv nu sunt recomandate pentru tratamentul SM secundar progresiv (nivelul A de recomandare). IgIv nu par să aibă valoare ca terapie adiţională Metilprednisolonului în exacerbările acute (nivelul B de recomandare) şi nu sunt recomandate pentru simptomele cronice ale SM (nivelul A de recomandare). Pentru sindroamele clinice izolate şi SM primar progresivă nu există suficiente date pentru a face recomandări.
ALTE BOLI DEMIELINIZANTE ALE SISTEMULUI NERVOS CENTRAL
Neuromielita optică (boala Devic) este o boală demielinizantă a măduvei spinării şi nervilor optici, care se manifestă prin atacuri recurente şi tendinţă la prognostic prost. Există un singur studiu de caz care sugerează că administrarea lunară de IgIv a fost asociată cu reducerea recăderilor (clasa IV de evidenţă) [142].
Scleroza concentrică Balo este o boală severă demielinizantă cu prognostic prost. Există un raport de caz care sugerează că IgIv (0,4 g/kg/zi timp de 5 zile) şi Interferonul beta-1a administrat postpartum pot determina ameliorare neurologică parţială (clasa IV de evidenţă) [143].
Encefalomielita acută diseminată (EMAD) este o boală demielinizantă monofazică, mediată imun, care afectează sistemul nervos central şi se asociază cu morbiditate şi mortalitate importante. Studii controlate despre terapia în EMAD nu există. Tratamentul standard este cu corticosteroizi în doze mari. Utilizarea IgIv (0,4 g/kg/zi timp de 5 zile sau 1 g/kg/zi timp de 2 zile) a fost raportată ca putând avea efect favorabil când este terapie iniţială, atât la adult cât şi la copil (clasa IV de evidenţă) [144-148]. IgIv pot avea efecte benefice ca terapie de a doua linie (clasa IV de evidenţă) [149-152], mai ales la pacienţii care nu au răspuns la terapia cu steroizi (clasa IV de evidenţă) [153-155] sau la pacienţii cu implicarea sistemului nervos periferic şi eşuarea terapiei cortizonice (clasa IV de evidenţă). Combinaţia alternativă de IgIv şi steroizi (clasa IV de evidenţă) [156-161] sau de IgIv, plasmafereză şi steroizi ar putea avea efect favorabil dacă este administrată precoce în cursul bolii (clasa IV de evidenţă) [162,163].
Recomandări
IgIv pot avea efect favorabil în EMAD şi de aceea ar trebui încercate (0,4 g/kg/zi timp de 4-5 zile) la pacienţii care nu răspund la doze mari de steroizi (recomandare de bună practică medicală). Curele pot fi repetate. Plasmafereză trebuie şi ea luată în considerare la pacienţii care nu răspund la cortico-terapie.
SINDROMUL STIFF-PERSON
Datele publicate sunt valabile dintr-un studiu randomizat dublu-orb, placebo-controlat, încrucişat (clasa I de evidenţă) [164], din opiniile unor experţi naţionali (clasa IV de evidenţă) [165], din 3 studii necontrolate (clasa IV de evidenţă) [166-168], două serii de caz (clasa IV de evidenţă) [169,170], 16 raportări de caz (clasa IV de evidenţă) şi 5 analize retrospective din studii clinice randomizate contra-late (clasa Ide evidenţă) [171-175].
Studiul randomizat [164] a înrolat 16 pacienţi care au fost trataţi cu 2 g/kg de IgIv (împărţite în două doze timp de 2 zile) sau placebo pentru 3 luni. După o lună fără terapie, fiecare pacient a trecut la terapia alternativă pentru încă 3 luni. Toţi pacienţii au fost urmăriţi cel puţin 3 luni după infuzii. Rezultatele au arătat un declin semnificativ al scorului de rigiditate pentru cei care au primit IgIv şi rebound când au fost trecuţi la terapia cu placebo , 11 dintre cei 16 pacienţi care au primit IgIv au fost capabili să meargă fără ajutor. Durata beneficiului a fost de 6-12 săptămâni până la un an. Titrul seric de anticorpi antiGAD a scăzut după administrarea de IgIv, dar nu şi după placebo . Acest studiu a demonstrat că terapia cu IgIv este sigură şi eficientă pentru pacienţii cu sindrom stiff-man.
Studiile necontrolate au arătat că IgIv au îmbunătăţit calitatea vieţii la 6 pacienţi cu sindrom stiff-man [166], iar la alte 2 grupuri (compuse fiecare din 3 pacienţi) au determinat ameliorare obiectivă [167,168], Două serii de caz au arătat ameliorare clinică la 5 din 6 pacienţi trataţi cu IgIv [169,170].
Recomandări
Se recomandă a se folosi IgIv (2 g/kg în 2-5 zile) la pacienţii cu sindrom stiff-man care răspund incomplet la Diazepam sau Baclofen şi au dizabilitate importantă din cauza rigidităţii trunchiului (nivelul A de recomandare) (clasa I de evidenţă).
EPILEPSIA REZISTENTĂ LA TRATAMENT
Epilepsia infantilă rezistentă la tratament include mai multe boli, cum ar fi: sindromul Landau-Kleffner, sindromul West, sindromul Lennox-Gastaut, epilepsia mioclonică severă sau epilepsii rezistente care se manifestă tipic în copilărie sau adolescenţă şi se caracterizează prin disfuncţie neurologică pro-gresivă. Tratamentul standard pentru epilepsia rezistentă constă în antiepileptice, doze mari de steroizi sau plasmafereză. Tratamentul chirurgical trebuie luat în considerare. Raportări de cazuri au arătat că uneori epilepsia rezistentă poate răspunde la IgIv (clasa IV de evidenţă) [176,177].
Aproximativ 100 de pacienţi cu sindrom West sau Lennox-Gastaut au fost trataţi cu IgIv cu rezultate variabile [177,178]. Terapia a determinat reducerea crizelor cu îmbunătăţirea aspectului EEG în aproape jumătate dintre cazuri. Efectele pozitive au durat de la câteva zile la câteva săptămâni sau luni. Recăderile au fost frecvente.
Utilizarea cu succes ca monoterapie iniţială în sindromul Landau-Kleffner a fost raportată în câteva studii de caz [179,180], iar la câţiva pacienţi după terapia iniţială cu steroizi sau antiepileptice cu steroizi [182,183,184].
Studiile de caz despre folosirea IgIv în epilepsia rezistentă au sugerat că administrarea lunară de IgIv (0,4 g/kg pentru 5 zile la interval de 4 săptămâni) poate ameliora boala în cazul pacienţilor refractari la antiepileptice, steroizi sau plasmafereză [186].
Recomandări
IgIv par să aibă un efect favorabil în epilepsia rezistentă şi pot fi încercate la pacienţii refractari la alte terapii (recomandare de bună practică medicală). IgIv au fost administrate în doze de 0,4 g/kg/zi, timp de 4-5 zile, iar curele pot fi repetate la 2-6 săptămâni.
EFECTE SECUNDARE ALE IgIv
Efectele secundare ale plasmaferezei şi terapiei cu IgIv au fost raportate în mai multe studii. Acestea au evidenţiat mai frecvent pneumonia, atelectazia, tromboza şi efectele hemodinamice în terapia prin plasmafereză. Reacţiile adverse ale IgIv au inclus: hipotensiunea, dispneea, febra, hematuria, greaţa, vărsătura, meningismul, acutizarea insuficienţei renale cronice, infarctul miocardic acut, eritemul dureros.
Efectele adverse ale IgIv în tratamentul bolilor autoimune neurologice au fost studiate prospectiv în timpul a 84 de cure terapeutice, cu un total de 341 de administrări, în condiţii clinice de rutină [187]. Cefaleea a apărut în 30% dintre cazuri. Efecte adverse severe care să nu permită continuarea terapiei au apărut în 4% dintre cazuri. Acestea au inclus: tromboza de vena jugulară, reacţii alergice şi senzaţie de presiune retrosternală. Modificările de laborator au inclus: anomalii ale enzimelor hepatice şi modificări de hemoleucogramă (leucocite, eritrocite, hematocrit, hemoglobina). Nici una dintre acestea nu a avut relevanţă clinică. Pe baza acestor date, se consideră terapia cu IgIv ca fiind relativ sigură. Pentru a evita complicaţiile, se recomandă monitorizarea atentă a hemoleucogramei, funcţiei hepatice şi funcţiei renale [187].
CONFLICTE DE INTERESE
Irina Elovaara a participat la un studiu despre eficacitatea IgIv în exacerbările sclerozei multiple sponsorizat de Baxter. Nici un alt membru al comitetului de autori nu a raportat vreun conflict de interese.
BIBLIOGRAFIE
1. Brainin M, Barnes M, Baron J-C, et al. Guidance for the preparation of neurological management guidelines by EFNS scientific task forces -revised recommendations 2004. European Journal of Neurology 2004; 11: 577-581.
2. Kazatchkine MD, Kaveri SV. Immunomodulation of autoimmune and inflammatory diseases with intravenous immune globulin. New England Journal of Medicine 2001; 345: 747-755.
3. Masson PL. Elimination of infectious antigens and increase of IgG catabolism as possible modes of action of MG. Journal of Autoimmunity 1993; 6: 683-689.
4. Asakura K, Miller DJ, Murray K, Bansal R, Pfeiffer SE, Rodriguez M. Monoclonal autoantibody SCH94.03, which promotes central nervous system remyelination, recognizes an antigen on the surface of oligodendrocytes. Journal of Neuroscience Research 1996; 43: 273-281.
5. Ciric B, Van Keulen V, Paz Soldan M, Rodriguez M, Pease LR. Antibody-mediated remyelination operates through echanism independent of immunomodulation. Journal of Neuroimmunology 2004; 146: 153-161.
6. Asakura K, Pogulis RJ, Pease LR, Rodriguez M. A monoclonal autoantibody which promotes central nervous system remyelination is highly polyreactive to multiple known and novel antigens. Journal of Neuroimmunology 1996; 65: 11-19.
7. Miller DJ, Rodriguez M. A monoclonal autoantibody that promotes central nervous system remyelination în a model of multiple sclerosis is a natural autoantibody encoded by germline immunoglobulin genes. Journal of Immunology 1995; 154: 2460-2469.
8. Stangel M, Compston A, Scolding NJ. Oligodendroglia are protected from antibody-mediated complement injury by normal immunoglobulins ("MG"). Journal of Neuroimmunology 2000; 103: 195-201.
9. Stangel M, Compston DAS, Scolding NJ. Polyclonal immunoglobulins for intravenous use do not influence the behaviour of cultured oligodendrocytes. Journal of Neuroimmunology 1999; 96: 228-233.
10. Aktas O, Waiczies S, Grieger U, Wendling U, Zschenderlein R, Zipp F. Polyspecific immunoglobulins (MG) suppress proliferation of human (auto)antigen-specific T cells without inducing apoptosis. Journal of Neuroimmunology 2001; 114: 160-167.
11. Prasad NK, Papoff G, Zeuner A, et al. Therapeutic preparations of normal polyspecific IgG (MG) induce apoptosis în human lymphocytes and monocytes: a novel mechanism of action of MG involving the Fas apoptotic pathway. Journal of Immunology 1998; 161: 3781-3790.
12. Yuki N, Miyagi F. Possible mechanism of intravenous immunoglobulin treatment on anti-GM1 antibody-mediated neuropathies. Journal of the Neurological Sciences 1996; 139: 160-162.
13. Buchwald B, Ahangari R, Weishaupt A, Toyka KV. Intravenous immunoglobulins neutralize blocking antibodies în Guillain-Barre syndrome. Annals of Neurology 2002; 51: 673-680.
14. Basta M, Dalakas MC. High-dose intravenous immunoglobulin exerts its beneficial effect in patients with dermatomyositis by blocking endomysial deposition of activated complement fragments. Journal of Clinical Investigation 1994; 94: 1729-1735.
15. Winer JB, Hughes RAC, Osmond C. A prospective study of acute idiopathic neuropathy. I. Clinical features and their prognostic value. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1988; 51: 605-612.
16. Brettle RP, Gross M, Legg NJ, Lockwood M, Pallis C. Treatment of acute polyneuropathy by plasma exchange. Lancet 1978; 2: 1100.
17. The Guillain-Barre' Syndrome Study Group. Plasmapheresis and acute Guillain-Barre' syndrome. Neurology 1985; 35: 1096-1104.
18. Consensus Conference. The utility of therapeutic plasmapheresis for neurological disorders. NIH Consensus Development. The Journal of the American Medical Association 1986; 256: 1333-1337.
19. Kleyweg RP, Van der Meche' FGA, Meulstee J. Treatment of Guillain-Barre' syndrome with high-dose gammaglobulin. Neurology 1988; 38: 1639-1641.
20. Van der Meche' FGA, Schmitz PIM, The Dutch Guillain-Barre' Study Group. A randomized trial comparing intravenous immune globulin and plasma exchange în Guillain-Barre' syndrome. New England Journal of Medicine 1992; 326: 1123-1129.
21. Bril V, Ilse WK, Pearce R, Dhanani A, Sutton D, Kong K. Pilot trial of immunoglobulin versus plasma exchange in patients with Guillain-Barre' syndrome. Neurology 1996; 46: 100-103.
22. Plasma Exchange/Sandoglobulin Guillain-Barre' Syndrome Trial Group. Randomised trial of plasma exchange, intravenous immunoglobulin, and combined treatments în Guillain-Barre' syndrome. Lancet 1997; 349: 225-230.
23. Nomura K, Hamaguchi K, Hattori T, et al. A randomized controlled trial comparing intravenous immunoglobulin and plasmapheresis în Guillain-Barre' syndrome. Neurological Therapeutics2001; 18: 69-81.
24. Diener HC, Haupt WF, Kloss TM, et al. A preliminary, randomized, multicenter study comparing intravenous immunoglobulin, plasma exchange, and immune adsorption în Guillain-Barre' syndrome. European Neurology 2001; 46: 107-109.
25. Raphael JC, Chevret S, Harboun M, Jars-Guincestre MC, French Guillain-Barre' Syndrome Cooperative Group. Intravenous immune globulins in patients with Guillain-Barre' syndrome and contraindications to plasma exchange: 3 days versus 6 days. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2001; 71: 235-238.
26. Gurses N, Uysal S, Cetinkaya F, Icslek I, Kalayci AG. Intravenous immunoglobulin treatment in children with Guillain-Barre' syndrome. Scandinavian Journal of Infectious Diseases 1995; 27: 241-243.
27. Wang R, Feng A, Sun W, Wen Z. Intravenous immunoglobulin in children with Guillain-Barre' syndrome. Journal of Applied Clinical Pediatrics 2001; 16: 223-224.
28. Korinthenberg R, Schessl J, Kirschner J, Montning JS. Intravenous immunoglobulin in the treatment of childhood Guillain-Barre' syndrome. Pediatrics 2005; 116:8-14.
29. Kanra G, Ozon A, Vajsar J, Castagna L, Secmeer G, Topaloglu H. Intravenous immunoglobulin treatment in children with Guillain-Barre' syndrome. European Journal of Paediatric Neurology 1997; 1: 7-12.
30. van Koningsveld R, Schmitz PIM, Van der Meche' FGA, et al. Effect of methylprednisolone when added to standard treatment with intravenous immunoglobulin for Guillain-Barre syndrome: randomised trial. Lancet 2004; 363: 192-196.
31. Hughes RAC. Treatment of Guillain-Barre' syndrome with corticosteroids: lack of benefit? Lancet 2004; 363: 181.
32. Hughes RAC, Cornblath DR. Guillain-Barre' syndrome. Lancet 2005; 366: 1653-1666. 33. Jacobs BC, Van Doorn PA, Schmitz PI, et al. Campylobacter jejuni infections and anti-GM1 antibodies în Guillain-Barre' syndrome. Annals of Neurology 1996; 40: 181-187.
33. Jacobs BC, Van Doorn PA, Schmitz PI, et al. Campylobacter jejuni infections and anti-GM1 antibodies în Guillain-Barre' syndrome. Annals of Neurology 1996; 40: 181-187.
34. Yuki N, Ang CW, Koga M, et al. Clinical features and response to treatment în Guillain-Barre' syndrome associated with antibodies to GM1b ganglioside. Annals of Neurology 2000; 47: 314-321.
35. Kuwabara S, Mori M, Ogawara K, Hattori T, Yuki N. Indicators of rapid clinical recovery în Guillain-Barre' syndrome. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry2001; 70: 560-562.
36. Ruts L, van Koningsveld R, Van Doorn PA. Distinguishing acute-onset CIDP from Guillain-Barre' syndrome with treatment related fluctuations. Neurology 2005; 65: 138-140.
37. Hughes RAC, Swan AV, Raphael JC, Annane D, van Koningsveld R, Van Doorn PA. Immunotherapy for Guillain-Barre' syndrome:a systematic review. Brain 2007; 130: 2245-2257.
38. Dyck PJ, Litchy WJ, Kratz KM, et al. A plasma exchange versus immune globulin infusion trial in chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Annals of Neurology 1994; 36: 838-845.
39. van Schaik IN, Winer JB, de Haan R, Vermeulen M. Intravenous immunoglobuline for chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Cochrane Database of Systematic Reviews 2004; 2: CD001797.
40. Hahn AF, Bolton CF, Zochodne DW, Feasby TE. Intravenous immunoglobulin treatment in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. A doubleblind, placebo -controlled, cross-over study. Brain 1996; 119: 1067-1077.
41. Hughes RA, Bensa S, Willison HJ, et al. Randomized controlled trial of intravenous immunoglobulin versus oral prednisolone in chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Annals of Neurology 2001; 50:195-201.
42. Mendell JR, Barohn RJ, Freimer ML, et al. Randomized controlled trial of MG în untreated chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Neurology 2001; 56: 445-449.
43. Thompson N, Choudhary PP, Hughes RAC, Quinlivan RM. A novel trial design to study the effect of intravenous immunoglobulin in chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Journal of Neurology 1996; 243: 280-285.
44. Vermeulen M, Van Doorn PA, Brand A, Strengers PFW, Jennekens FGI, Busch HFM. Intravenous immunoglobulin treatment in patients with chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1993; 56: 36-39.
45. Hughes RA, Donofrio P, Bril V, et al. Intravenous immune globulin (10% caprylate-chromatography purified) for the treatment of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (ICE study): a randomised placebo -controlled trial. Lancet Neurology 2008; 7: 136-144.
46. Hughes RAC, Bouche P, Cornblath DR, et al. EFNS/PNS guideline on management of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies and the Peripheral Nerve Society. European Journal of Neurology 2006; 13: 326-332.
47. Donaghy M, Mills KR, Boniface SJ, et al. Pure motor demyelinating neuropathy: deterioration after steroid treatment and improvement with intravenous immunoglobulin. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1994; 57: 778-783.
48. Van Doorn PA, Dippel DWJ, Vermeulen M. Longterm iv immunoglobulin treatment in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. Journal of the Peripheral Nervous System 2007; 12(Suppl.): 89.
49. Nobile-Orazio E. Multifocal motor neuropathy. Journal of Neuroimmunology 2001; 115:4-18.
50. Carpo M, Cappellari A, Mora G, et al. Deterioration of multifocal motor neuropathy after plasma exchange. Neurology 1998; 50: 1480-1482.
51. Claus D, Specht S, Zieschang M. Plasmapheresis in multifocal motor neuropathy: a case report. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2000; 68: 533-535.
52. Van den Berg LH, Lokhorst H, Wokke JH. Pulsed highdose dexamethasone is not effective in patients with multifocal motor neuropathy [comment]. Neurology 1997; 48: 1135.
53. van Schaik IN, Van den Berg LH, de Haan R, Vermeulen M. Intravenous immunoglobuline for multifocal motor neuropathy. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005; 2: CD004429.
54. Azulay J-P, Blin O, Pouget J, et al. Intravenous immunoglobulin treatment in patients with motor neuron syndromes associated with anti-GM1 antibodies: a double-blind, placebo -controlled study. Neurology 1994; 44:429-432.
55. Federico P, Zochodne DW, Hahn AF, Brown WF, Feasby TE. Multifocal motor neuropathy improved by MG: randomized, double-blind, placebo -controlled study. Neurology 2000; 55: 1256-1262.
56. Le'ger JM, Chassande B, Musset L, Meininger V, Bouche P, Baumann N. Intravenous immunoglobulin therapy in multifocal motor neuropathy: a double-blind, placebo controlled study. Brain2001; 124: 145-153.
57. Van den Berg LH, Kerkhoff H, Oey PL, et al. Treatment of multifocal motor neuropathy with high dose intravenous immunoglobulins: a double blind, placebo controlled study. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1995; 59: 248-252.
58. Van den Berg-Vos RM, Franssen H, Wokke JHJ, Van Es HW, Van den Berg LH. Multifocal motor neuropathy: diagnostic criteria that predict the response to immunoglobulin treatment. Annals of Neurology 2000; 48: 919-926.
59. Leger JM, Viala K, Cancalon F, et al. Intravenous immunoglobulin as short-and long-term therapy of multifocal motor neuropathy: a retrospective study of response to MG and of its predictive criteria în 40 patients. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2008; 79: 93-96.
60. Terenghi F, Cappellari A, Bersano A, Carpo M, Bărbieri S, Nobile-Orazio E. How long is MG effective in multifocal motor neuropathy? Neurology 2004; 62: 666-668.
61. Van den Berg LH, Franssen H, Wokke JHJ. The longterm effect of intravenous immunoglobulin treatment in multifocal motor neuropathy. Brain 1998; 121:421-428.
62. Vucic S, Black KR, Chong PST, Cros D. Multifocal motor neuropathy. Decrease în conduction blocks and reinnervation with long-term MG. Neurology 2004; 63: 1264-1269.
63. van Schaik IN, Bouche P, IIIa I, et al. EFNS/PNS guideline on management of multifocal motor neuropathy. Report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies and the Peripheral Nerve Society. European Journal of Neurology 2006; 13: 802-808.
64. Kelly JJ, Kyle RA, O_Brien PC, Dyck PJ. Prevalence of monoclonal protein în peripheral neuropathy. Neurology 1981; 31: 1480-1483.
65. Latov N. Pathogenesis and therapy of neuropathies associated with monoclonal gammopathies. Annals of Neurology 1995; 37(S1): S32-S42.
66. Nobile-Orazio E, Manfredini E, Carpo M, et al. Frequency and clinical correlates of anti-neural IgM antibodies în neuropathy associated with IgM monoclonal gammopathy. Annals of Neurology 1994; 36: 416-424.
67. Dalakas MC, Quarles RH, Farrer RG, et al. A controlled study of intravenous immunoglobulin în demyelinating neuropathy with IgM gammopathy. Annals of Neurology 1996; 40: 792-795.
68. Corni G, Roveri L, Swan A, et al. A randomised controlled trial of intravenous immunoglobulin în IgM paraprotein associated demyelinating neuropathy. Journal of Neurology 2002; 249: 1370-1377.
69. Mariette X, Chastang C, Louboutin JP, Leger JM, Clavelou P, Brouet JC. A randomised clinical trial comparing interferon-a and intravenous immunoglobulin in polyneuropathy associated with monoclonal IgM. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1997; 63: 28-34.
70. Lunn MPT, Nobile-Orazio E. Immunotherapy for IgM anti-myelin-associated glycoprotein paraprotein-associated peripheral neuropathies. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006: CD002827.
71. Cook D, Dalakas MC, Galdi A, Biondi D, Porter H. High-dose intravenous immunoglobulin in the treatment of demyelinating neuropathy associated with monoclonal gammopathy. Neurology 1990; 40: 212-214.
72. Leger JM, Ben Younes-Chennoufi A, Chassande B, et al. Human immunoglobulin treatment of multifocal motor neuropathy and polyneuropathy associated with monoclonal gammopathy. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1994; 57(Suppl.): 46-49.
73. Ellie E, Vital A, Steck A, Boiron JM, Vital C, Julien J. Neuropathy associated with "benign" anti-myelin-associated glycoprotein IgM gammopathy: clinical, immunological, neurophysiological pathological findings and response to treatment în 33 cases. Journal of Neurology 1996; 243: 34-43.
74. Gorson KC, Allam G, Ropper AH. Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: clinical features and response to treatment în 67 consecutive patients with and without a monoclonal gammopathy. Neurology 1997; 48: 321-328.
75. Nobile-Orazio E, Meucci N, Baldini L, Di Troia A, Scarlato G. Long-term prognosis of neuropathy associated with anti-MAG IgM M-proteins and its relationship to immune therapies. Brain 2000; 123: 710-717.
76. Gorson KC, Ropper AH, Weinberg DH, Weinstein R. Treatment experience in patients with anti-myelinassociated glycoprotein neuropathy. Muscle and Nerve 2001; 24: 778-786.
77. Hadden RDM, Nobile-Orazio E, Sommer C, et al. Paraproteinaemic demyelinating neuropathy. In: Hughes R, Brainin M, Gilhus NE, eds. European Handbook of Neurological Management. Blackwell Publishing, 2006: 362-375.
78. Gorson KC, Ropper AH, Weinberg DH, Weinstein R. Efficacy of intravenous immunoglobulin in patients with IgG monoclonal gammopathy and polyneuropathy. Archives of Neurology 2002; 59: 766-772.
79. Nobile-Orazio E, Casellato C, Di Troia A. Neuropathies associated with IgG and IgA monoclonal gammopathy. Revista de Neurologia (Paris) 2002; 158: 979-987.
80. Allen D, Lunn MPT, Niermeijer J, Nobile-Orazio E. Treatment for IgG and IgA paraproteinaemic neuropathy. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007: CD005376.
81. Bain PG, Motomura M, Newsom-Davis J, et al. Effects of intravenous immunoglobulin on muscle weakness and calcium-channel autoantibodies in the Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Neurology 1996; 47: 678-683.
82. Maddison P, Newsom-Davis J. Treatment for Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005; (2): CD003279.
83. Alessi G, De Reuck J, De Bleecker J, Vancayzeele S. Successful immunoglobulin treatment in a patient with neuromyotonia. Clinical Neurology and Neurosurgery 2000; 102: 173-175.
84. Ishii A, Hayashi A, Ohkoshi N, et al. Clinical evaluation of plasma exchange and high dose intravenous immunoglobulin in a patient with lsaacs_ syndrome. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1994; 57: 840-842.
85. Mitchell WG, Davalos-Gonzalez Y, Brumm VL, et al. Opsoclonus-ataxia caused by childhood neuroblastoma: developmental and neurologic sequelae. Pediatrics 2002; 109: 86-98.
86. Bataller L, Graus F, Saiz A, Vilchez JJ, Spanish Opsoclonus-Myoclonus Study Group. Clinical outcome în adult onset idiopathic or paraneoplastic opsoclonusmyoclonus. Brain 2001; 2: 437-443.
87. Keime-Guibert F, Graus F, Fleury A, et al. Treatment of paraneoplastic neurological syndromes with antineuronal antibodies (Anti-Hu, anti-Yo) with a combination of immunoglobulins, cyclophosphamide, and methylprednisolone. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2000; 68: 479-482.
88. Dalakas MC, IIIa I, Dambrosia JM, et al.: A controlled trial of high-dose intravenous immune globulin infusions as treatment for dermatomyositis. New England Journal of Medicine 1993; 329: 1993-2000.
89. Al-Mayouf SM, Laxer RM, Schneider R, et al. Intravenous immunoglobulin therapy for juvenile dermatomyositis-Efficacy and safety. Journal of Rheumatology 2000; 27: 2498-2503.
90. Sansome A, Dubowitz V. Intravenous immunoglobulin în juvenile dermatomyositis-Four year review of nine cases. Archives of Disease în Childhood 1995; 72: 25-28.
91. Tsai MJ, Lai CC, Lin SC, et al. Intravenous immunoglobulin therapy în juvenile dermatomyositis. Zhonghua Min Guo Xiao Erke Yi Xue Hui Za Zhi 1997; 38: 111-115.
92. Cherin P, Piette JC, Wechsler B, et al.: Intravenous gamma globulin as first line therapy in polymyositis and dermatomyositis: an open study în 11 adult patients. Journal of Rheumatology 1994; 21: 1092-1097.
93. Danieli MG, Malcangi G, Palmieri C, et al. Cyclosporin A and intravenous immunoglobulin treatment in polymyositis/dermatomyositis. Annals of the Rheumatic Diseases 2002; 61: 37-41.
94. Dalakas MC, Sonies B, Dambrosia J, et al.: Treatment of inclusion-body myositis with MG: a double-blind, placebo controlled study. Neurology 1997; 48: 712-716.
95. Walter MC, Lochmuller H, Toepfer M, et al. High-dose immunoglobulin therapy în sporadic inclusion body myositis: a double-blind, placebo -controlled study. Journal of Neurology 2000; 247: 22-28.
96. Dalakas MC, Koffman B, Fujii M, et al. A controlled study of intravenous immunoglobulin combined with prednisone in the treatment of IBM. Neurology 2001; 56: 323-327.
97. Cherin P, Pelletier S, Teixeira A, et al. Results and longterm follow up of intravenous immunoglobulin infusions in chronic, refractory polymyositis: an open study with thirty-five adult patients. Arthritis and Rheumatism 2002; 46: 467-474.
98. Skeie GO, Apostolski S, Evoli A, et al. Guidelines for the treatment of autoimmune neuromuscular transmission disorders. European Journal of Neurology 2006; 13: 691-699.
99. Gajdos P, Chevret S, Clair B, Tranchant C, Chastang C. Clinical trial of plasma exchange and high-dose intravenous immunoglobulin in myasthenia gravis. Annals of Neurology 1997; 41: 789-796.
100. Gajdos P, Tranchant C, Clair B, et al. Treatment of myasthenia gravis exacerbation with intravenous immunoglobulin -a randomized double-blind clinical trial. Archives of Neurology 2005; 62: 1689-1693.
101. Zinman L, Ng E, Bril V. IV immunoglobulin in patients with myasthenia gravis -a randomized controlled trial. Neurology 2007; 68: 837-841.
102. Ronager J, Ravnborg M, Hermansen I, Vorstrup S. Immunoglobulin treatment versus plasma exchange in patients with chronic moderate to severe myasthenia gravis. Artificial Organs 2001; 25: 967-973.
103. Wolfe Gl, Barohn RJ, Foster BM, et al. Randomized, controlled trial of intravenous immunoglobulin in myasthenia gravis. Muscle and Nerve 2002; 26: 549-552.
104. Arsura EL, Bick A, Brunner NG, Namba T, Grob D. High-dose intravenous immunoglobulin in the management of myasthenia-gravis. Archives of Internal Medicine 1986; 146: 1365-1368.
105. Cosi V, Lombardi M, Piccolo G, Erbetta A. Treatment of myasthenia-gravis with high-dose intravenous immunoglobulin. Acta Neurologica Scandinavica 1991; 84: 81-84.
106. Evoli A, Palmisani MT, Bartoccioni E, Padua L, Tonali P. High-dose intravenous immunoglobulin in myasthenia-gravis. Italian Journal of Neurological Sciences 1993; 14: 233-237.
107. Perez-Nellar J, Dominguez AM, Llorens-Figueroa JA, et al. A comparative study of intravenous immunoglobulin and plasmapheresis preoperatively in myasthenia. Revista de Neurologia 2001; 33: 413-416.
108. Qureshi Al, Choudhry MA, Akbar MS, et al. Plasma exchange versus intravenous immunoglobulin treatment in myasthenic crisis. Neurology 1999; 52: 629-632.
109. Zeitler H, Ulrich-Merzenich G, Hoffmann L, et al. Long-term effects of a multimodal approach including immunoadsorption for the treatment of myasthenic crisis. Artificial Organs 2006; 30: 597-605.
110. Hain B, Hanisch F, Deschauer M. Seronegative myasthenia with antibodies against muscle-specific tyrosine kinase. Nervenarzt 2004; 75: 362.
111. Takahashi H, Kawaguchi N, Nemoto Y, Hattori T. High-dose intravenous immunoglobulin for the treatment of MUSK antibody-positive seronegative myasthenia gravis. Journal of the Neurological Sciences 2006; 247: 239-241.
112. Gajdos P, Chevret S, Toyka K. Intravenous immunoglobulin for myasthenia gravis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006; (2).
113. Feasby T, Banwell B, Benstead T, et al. Guidelines on the use of intravenous immune globulin for neurologic conditions. Transfusion Medicine Reviews 2007; 21: S57-S107.
114. Achiron A, Barak Y, Miron S, Sarova-Pinhas I. Immunoglobulin treatment în refractory myasthenia gravis. Muscle and Nerve 2000; 23: 551-555.
115. Hilkevich O, Drory VE, Chapman J, Korczyn AD. The use of intravenous immunoglobulin as maintenance therapy in myasthenia gravis. Clinical Neuropharmacology 2001; 24: 173-176.
116. Wegner B, Ahmed I. Intravenous immunoglobulin monotherapy în long-term treatment of myasthenia gravis. Clinical Neurology and Neurosurgery 2002; 105: 3-8.
117. Farbu E, Gilhus NE, Barnes MP, et al. EFNS guideline on diagnosis and management of post-polio syndrome. Report of an EFNS task force. European Journal of Neurology 2006; 13: 795-801.
118. Halstead LS. Assessment and differential diagnosis for post-polio syndrome. Orthopedics 1991; 14: 1209-1217.
119. Gonzalez H, Khademi M, Andersson M, et al. Prior poliomyelitis -MG treatment reduces proinflammatory cytokine production. Journal of Neuroimmunology 2004; 150: 139-144.
120. Farbu E, Rekand T, Vik-Mo E, Lygren H, Gilhus NE, Aarli JA. Post-polio syndrome patients treated with intravenous immunoglobulin: a double-blinded randomized controlled pilot study. European Journal of Neurology 2007; 14: 60-65.
121. Gonzalez H, Sunnerhagen KS, Sjoberg I, Kaponides G, Olsson T, Borg K. Intravenous immunoglobulin for post-polio syndrome: a randomised controlled trial. Lancet Neurology 2006; 5: 493-500.
122. Kaponides G, Gonzalez H, Olsson T, Borg K. Effect of intravenous immunoglobulin in patients with post-polio syndrome -an uncontrolled pilot study. Journal of Rehabilitation Medicine 2006; 38: 138-140.
123. Farbu E, Rekand T, Gilhus NE, et al. [Intravenous immunoglobulin în postpolio syndrome]. Tidsskrift for den Norske Laegeforening 2004; 124: 2357-2358.
124. Achiron A, Gabbay U, Gilad R, et al. Intravenous immunoglobulin treatment în multiple sclerosis. Effect on relapses. Neurology 1998; 50: 398-402.
125. Fazekas F, Deisenhammer F, Strasser Fuchs S, Nahler G, Mamoli B. Randomised placebo -controlled trial of monthly intravenous immunoglobulin therapy în relapsing-remitting multiple sclerosis. Austrian Immunoglobulin în Multiple Sclerosis Study Group. Lancet 1997; 349: 589-593.
126. Lewanska M, Zajdal MS, Selmaj K. No difference în efficacy of two different doses of intarvenous immunoglobulins în MS: Clinical and MRI assessment. European Journal of Neurological 2002; 9: 565-572.
127. Sorensen PS, Wanscher B, Jensen CV, et al. Intravenous immunoglobulin G reduces MRI activity în relapsing multiple sclerosis. Neurology 1998; 50: 1273-1281.
128. Sorensen PS, Fazekas F, Lee M. Intravenous immunoglobulin G for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis: a meta-analysis. European Journal of Neurology 2002; 9: 557-563.
129. Rieckmann P, Toyka KV, Bassetti C, et al. Escalating immunotherapy of multiple sclerosis -new aspects and practical application. Journal of Neurology 2004; 251: 1329-1339.
130. Fazekas F, Strasser-Fuchs S, Hommes OR. Intravenous immunoglobulin în MS: promise orfailure? Journal of the Neurological Sciences 2007; 259: 61-66.
131. Achiron A, Kishner I, Sarova-Pinhas I, et al. Intravenous immunoglobulin treatment following the first demyelinating event suggestive of multiple sclerosis: a randomized, double-blind, placebo -controlled trial. Archives of Neurology 2004; 61: 1515-1520.
132. Hommes OR, Sorensen PS, Fazekas F, et al. Intravenous immunoglobulin în secondary progressive multiple sclerosis: randomised placebo -controlled trial. Lancet 2004; 364: 1149-1156.
133. Pohlau D, Przuntek H, Sailer M, et al. Intravenous immunoglobulin in primary and secondary chronic progressive multiple sclerosis: a randomized placebo controlled multicentre study. Multiple Sclerosis 2007; 13: 1107-1117.
134. Achiron A, Rotstein Z, Noy S, Mashiach S, Dulitzky M, Achiron R. Intravenous immunoglobulin treatment in the prevention of childbirth-associated acute exacerbations în multiple sclerosis: a pilot study. Journal of Neurology 1996; 243: 25-28.
135. Haas J. High dose MG in the post partum period for prevention of exacerbations în MS. Multiple Sclerosis 2000; 6(Suppl. 2): S18-S20.
136. Haas J, Hommes OR. A dose comparison study of MG în postpartum relapsing-remitting multiple sclerosis. Multiple Sclerosis 2007; 13: 900-908.
137. Sorensen PS, Haas J, Sellebjerg F, Olsson T, Ravnborg M. IV immunoglobulins as add-on treatment to methylprednisolone for acute relapses în MS. Neurology 2004; 63: 2028-2033.
138. Visser LH, Beekman R, Tijssen CC, et al. A randomized, double-blind, placebo -controlled pilot study of i.v. immune globulins in combination with i.v. methylprednisolone in the treatment of relapses in patients with MS. Multiple Sclerosis 2004; 10: 89-91.
139. Noseworthy JH, O'Brien PC, Weinshenker BG, et al. IV immunoglobulin does not reverse established weakness în MS. Neurology 2000; 55: 1135-1143.
140. Noseworthy JH, O'Brien PC, Petterson TM, et al. A randomized trial of intravenous immunoglobulin în inflammatory demyelinating optic neuritis. Neurology 2001; 56: 1514-1522.
141. Stangel M, Boegner F, Klatt CH, Hofmeister C, Seyfert S. Placebo controlled pilot trial to study the remyelinating potenţial of intravenous immunoglobulins în multiple sclerosis. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2000; 68: 89-92.
142. Bakker J, Metz L. Devic's neuromyelitis optica treated with intravenous gamma globulin (MG). Canadian Journal of Neurological Sciences 2004; 31: 265-267.
143. Airas L, Kurki T, Erjanti H, Marttila RJ. Successful pregnancy of a patients with Balo's concentric sclerosis. Multiple Sclerosis 2005; 11: 346-348.
144. Nishikawa M, Ichiyama T, Hayashi T, Ouchi K, Furukawa S. Intravenous immunoglobulin therapy in acute disseminated encephalomyelitis. Pediatric Neurology 1999; 21: 583-586.
145. Finsterer J, Grass R, Sto llberger C, Mamoli B. Immunoglobulins în acute parainfectious disseminated encephalomyelitis. Clinical Pharmacology 1998; 21: 256-261.
146. Revel-Viik S, Hurvitz H, Klar A, Virozov Y, Korn-Lubetzki I. Recurrent acute disseminated encephalomyelitis associated with acute cytomegalovirus and Epstein-Barr virus infection. Journal of Child Neurology 2000; 15:421-424.
147. U nay B, Sarici U, Bulakbas, i N, Akin R, Go kc,ay E. Intravenous immunoglobulin therapy in acute disseminated encephalomyelitis associated with hepatitis A infection. Pediatrics International 2004; 46: 171-173.
148. Yokoyama T, Sakurai M, Aota Y, Wakabayashi Y, Ohyashiki K. An adult case of acute disseminated encephalomyelitis accompanied with measles infection. Internal Medicine 2005; 44: 1204-1205.
149. Sahlas DJ, Miller SP, Guerin M, Veilleux M, Francis G. Treatment of acute disseminated encephalomyelitis with intravenous immunoglobulin. Neurology 2000; 54: 1370-1372.
150. Kleinman M, Brunquell P. Acute disseminated encephalomyelitis: response to intravenous immunoglobulin. Journal of Child Neurology 1995; 10: 481-483.
151. Hahn JS, Siegler DJ, Enzmann D. Intravenous gammaglobulin therapy in recurrent acute disseminated encephalomyelitis. Neurology 1996; 46: 1173-1174.
152. Andersen JB, Rasmussen LH, Herning M, Parregaard A. Dramatic improvement of severe acute disseminated encephalomyelitis after treatment with intravenous immunoglobulin în a three-year-old boy. Developmental Medicine Child Neurology 2001; 43: 136-140.
153. Marchioni E, Marinou-Aktipi K, Uggetti C, Bottanelli M, Pichiecchio A, et al. Effectiveness of intravenous immunoglobulin treatment în adult patients with steroidresistant monophasic or recurrent acute disseminated encephalomyelitis. Journal of Neurology 2002; 249: 100-104.
154. Chandra SR, Kalpana D, AnilkumarTV, Kabeer KA, Chitra P, Bhaskaran R. Acute disseminated encephalomyelitis following leptospirosis. The Journal of the Association of Physicians of India 2004; 52: 327-329.
155. Marchioni E, Ravaglia S, Piccolo G, Furione M, Zardini E, et al. Postinfectious inflammatory disorders: subgroups based on prospective follow-up. Neurology 2005; 65: 1057-1065.
156. Strassberg R, Schonfeld T, Weitz R, Karmazyn B, Harel L. Improvement of atypical acute disseminated encephalomyelitis with steroids and intravenous immunoglobulins. Pediatric Neurology 2002; 24: 139-143.
157. Au WY, Lie AKW, Cheung RTF, et al. Acute disseminated encephalomyelitis after para-influenza infection post bone arrow transplantation. Leukemia and lymphoma 2002; 43: 455-457.
158. Krishna Murthy SN, Faden HS, Cohen ME, Bakshi R. Acute disseminated encephalomyelitis in children. Pediatrics 2002; 110; e1-e7.
159. Nakamura N, Nokura K, Zettsu T, et al. Neurologic complication associated with influenza vaccination: two adult cases. Internal Medicine 2003; 42: 191-194.
160. Sonmez FM, O" demis E, Ahmetoglu A, Ayvaz A. Brainstem encephalitis and acute disseminated encephalomyelitis following mumps. Pediatric Neurology 2004; 30: 132-134.
161. Bangsgaard R, Larsen VA, Milea D. Isolated bilateral optic neuritis in acute disseminated encephalomyelitis. Acta Ophthalmologica Scandinavica 2006; 84: 815-817.
162. Lu RP, Keilson G. Combination regimen of methylprednisolone, MG immunoglobulin and plasmapheresis earlyin the treatment of acute disseminated encephalomyelitis. Journal of Clinical Apheresis 2006; 21: 260-265.
163. Khurana DS, Melvin JJ, Kothare SV, et al. Acute disseminated encephalomyelitis in children: discordant neurologic and neuroimaging abnormalities and response toplasmapheresis. Pediatrics 2005; 116: 431-436.
164. Dalakas MC, Fujii M, Li M, Lutfi B, Kyhos J, McEIroy B. High-dose intravenous immune globulin for stiffperson syndrome. New England Journal of Medicine 2001; 345:1870-1876.
165. Feasby T, Banwell B, Benstead T, et al. Guidelines on the use of intravenous immune globulin for neurologic conditions. Transfusion Medicine Reviews2007; 21(Suppl. 1): S57-S107.
166. Gerschlager W, Brown P. Effect of treatment with intravenous immunoglobulin on quality of life in patients with stiff-person syndrome. Movement Disorders 2002; 17: 590-593.
167. Amato AA, Corman EW, Kissel JT. Treatment of stiff-man syndrome with intravenous immunoglobulin. Neurology 1994; 44: 1652-1654.
168. Karlson EW, Sudarsky L, Ruderman E, Pierson S, Scott M, Helfgott SM. Treatment of stiff-man syndrome with intravenous immune globulin. Arthritis and Rheumatism 1994; 37: 915-918.
169. Cantiniaux S, Azulay JP, Boucraut J, Poget J, Attarian S. Stiff man syndrome: clinical forms, treatment and clinical course. Revista de Neurologia (Paris) 2006; 162:832-839.
170. Vieregge P, Branczyk B, Berrnet W, Stocker W, Soyka D, Kompf D. Stiff-man syndrome. Report of 4 cases. Nervenarzt 1994; 65: 712-717.
171. Gurcan HM, Ahmed AR. Efficacy of various intravenous immunoglobulin therapy protocols în autoimmune and chronic inflammatory disorders. Annals of Pharmacotherapy 2007; 41: 812-823.
172. Gold R, Strangel M, Dalakas MC. Drug insight: the use of intravenous immunoglobulin în neurology-therapeutic considerations and practical issues. Nature Clinical Practice. Neurology 2007; 3: 36-44.
173. Fergusson D, Hutton B, Sharma M, et al. Use of intravenous immunoglobulin for treatment of neurological conditions: a systematic review. Transfusion 2005; 45: 1640-1657.
174. Dalakas MC. The use of intravenous immunoglobulin in the treatment of autoimmune neuromuscular diseases: evidence-based indications and safety profile. Pharmacology and Therapeutics 2004; 102: 177-193.
175. Dalakas MC. Intravenous immunoglobulin în autoimmune neuromuscular diseases. The Journal of the American Medical Association 2004; 291: 2367-2375.
176. Villani F, Avanzini G. The use of immunoglobulins in the treatment of human epilepsy. Neurological Sciences 2002; 23(Suppl. 1): S33-37.
177. Billiau An D, Witters P, Ceulemans B, Kastan A, Wouters C, et al. Intravevous immunoglobulins în refractory childhood-onset epilepsy: effects on seizure frequency, EEG activity and cerebrospinal fluid cytokine profile. Epilepsia 2007; 48: 1739-1749.
178. Cavazzuti GB. Infantile encephalopathies. Neurological Sciences 2003; 24: S244-S245.
179. Mikati MA, Saab R. Successful use of intravenous immunoglobilin as iniţial monotherapy în Landau-Kleffner syndrome. Epilepsia 2000; 41: 880-886.
180. Mikati M, Saab R, Fayad MN, Choueiri RN. Efficacy of intravenous immunoglobulin în Landau-Kleffner syndrome. Pediatric Neurology 2002; 26: 298-300.
181. Lagae LG, Silberstein J, Gillis PL, Caesaer PJ. Successful use of intravenous immunoglobulins în Landau-Kleffner syndrome. Pediatric Neurology 1998; 18: 165-168.
182. Fayad MN, Choueiri R, Mikati M. Landau-Kleffner syndrome: consistent response to repeared intravenous gamma-globulin doses: a case report. Epilepsia 1997; 38:489-494.
183. Tutuncuo_ glu S, Serdaro_ glu G, Kadto_ glu B. Landau-Kleffner syndrome beginning with stuttering: case report. Journal of Child Neurology 2002; 17: 785-788.
184. Mikati MA, Shamseddine AN. Management of Landau-Kleffner syndrome. Pediatric Drugs 2005; 7: 377-389.
185. Topcu M, Turanlt G, Aynact FM, et al. Rasmussen_s encephalitis în childhood. Child_s Nervous System 1999; 15: 395-403.
186. Villani F, Spreafico R, Farina L, et al. Positive response to immunomodulatory therapy în an adult patient with Rasmussen_s encephalitis. Neurology 2001; 56: 248-250.
187. Stangel M, Kiefer R, Pette M, Smolka MR, Marx P, Gold R. Side effects of intravenous immunoglobulin în autoimmune neurological diseases. Journal of Neurology 2003; 250: 818-821
Anexa nr. 24: Ghidul EFNS/Peripheral Nerve Society pentru managementul polineuropatiei cronice inflamatorii demielinizante: Raportul Grupului Comun de Lucra al EFNS şi al Peripheral Nerve Society -prima revizuire (2010)
Cuvinte cheie: poliradiculoneuropatie cronică inflamatorie demielinizantă, definiţie, diagnostic, ghid, tratament
OBIECTIVE
Intenţia este de a adapta ghidul EFNS de management al polineuropatiei cronice inflamatorii demielinizante (PCID) (2005) prin noi date de evidenţă disponibile.
GENERALITĂŢI
Au fost create mai multe seturi de criterii de diagnostic pentru PCID, dar sensibilitatea şi specificitatea lor variază [1]. Pacienţii care îndeplinesc criteriile Academiei Americane de Neurologie [2] au cu siguranţă PCID, dar mulţi pacienţi diagnosticaţi cu PCID nu îndeplinesc aceste criterii. Ghidul de diagnostic EFNS a fost creat pentru a balansa specificitatea (care trebuie să fie mai mare în cercetare decât în practica medicală) şi sensibilitatea (care dacă este prea mare poate determina pierderea diagnosticului în unele cazuri).
De la primul studiu cu Prednison în PCID al lui Dyck et al. [4] s-au acumulat suficiente date bazate pe dovezi pentru a putea face recomandări de tratament în
PCID. Studiile randomizate au fost subiectul analizi Cochrane pe care s-a bazat elaborarea recomandărilor terapeutice.
STRATEGIE DE CĂUTARE
Am căutat în MEDLINE şi biblioteca Cochrane, din august 2004 până în iulie 2009, articole despre PCID care au conţinut cuvintele „diagnostic", „tratament" sau „ghid".
METODE
Comitetul autor a strâns declaraţiile legate de definiţii, diagnostic şi terapie în PCID. Dovezile şi recomandările au fost clasificate conform ghidurilor EFNS [5]. Când doar clasa IV de dovezi a fost disponibilă, comitetul autor a oferit recomandări de bună practică medicală [5].
REZULTATE
Criterii de diagnostic în PCID
În aproape toate seturile de criterii diagnostice pentru PCID, diagnosticul se bazează pe o combinaţie de caracteristici clinice, electrice şi de laborator, excluzând alte afecţiuni care pot simula PCID. În practică, criteriile pentru diagnosticul PCID sunt foarte asemănătoare cu cele de demielinizare nervoasă periferică. Au fost publicate cel puţin 12 seturi de criterii electrodiagnostice în PCID pentru a detecta demielinizarea primară [1]. Criteriile EFNS [3], care includ criterii clinice şi electrice, propun noi criterii electrofiziologice care au fost utilizate cu succes în studii clinice [6]. Rajabally et al. [7] a aplicat criteriile EFNS la 151 de pacienţi cu PCID din centre europene şi a raportat o sensibilitate de 81% şi specificitate de 96%.
Koski et al. [8] a stabilit recent alte criterii de diagnostic. Experţii au revizuit cazurile, incluzând urmărirea longitudinală a pacienţilor diagnosticaţi cu PCID, excluzându-i pe cei cu paraproteinemii, neuropatii genetice, polineuropatie cronică demielinizantă secundară. Două seturi de criterii au fost stabilite: unul include criteriile electrice (înregistrarea potenţialului de acţiune compus motor în peste 75% din nervi şi fie latentă distală anormală sau viteză de conducere motorie anormală sau latentă undei F anormală în peste 50% din nervi), iar celălalt include criterii clinice (debut simetric, slăbiciune musculară în toate membrele, slăbiciune proximală în cel puţin un membru). Criteriile diagnostice au fost validate şi ele au putut să diferenţieze PCID de sindromul Lewis-Summer, neuropatia motorie multifocală şi alte neuropatii cronice. Autorii raportează o sensibilitate de 83% şi o specificitate de 97%. Deşi criteriile Koski et al. au avantajul diagnosticării PCID când nu sunt încă prezente criteriile electrice, toate seturile de criterii anterioare includ criteriile electrice în diagnostic.
Deşi majoritatea pacienţilor cu PCID au o evoluţie cronică progresivă a bolii sau perioade de recădere cu durată de peste 8 săptămâni, există pacienţi cu debut acut al bolii, simulând sindromul Guillan-Barre (ceea ce poate apărea în până la 16% dintre pacienţi). Un pacient cu debut acut al bolii, diagnosticat iniţial cu sindrom Guillan-Barre, are probabil PCID dacă deteriorarea clinică continuă peste 2 luni de la debut sau apar peste 3 episoade de fluctuaţii în răspunsul terapeutic [9]. PCID cu debut acut trebuie suspicionat la pacienţii diagnosticaţi cu sindrom Guillan-Barre cu predominanţa semnelor şi simptomelor senzoriale la prezentare [10]. Diferite prezentări de caz au asociat PCID cu afectarea nervoasă pur motorie sau pur senzitivă. Comitetul autor consideră aceste forme ca fiind atipice. Atât formele tipice, cât şi cele atipice de PCID se asociază rar cu demielinizare multifocală a sistemului nervos central, simulând scleroza multiplă [11,12].
Bazându-se pe raportări de caz, numeroase boli au fost asociate cu PCID: diabetul zaharat, gamapatia monoclonală IgG sau IgA cu semnificaţie nedeterminată, gamapatia monoclonală IgM fără anticorpi anti-glicoproteina asociată mielinei, infecţia HIV, hepatită cronică activă, lupusul eritematos sistemic şi alte boli de ţesut conjunctiv, sarcoidoză, boală tiroidiană, boală inflamatorie intestinală [13], glomerulonefrita membranară [14], transplantul de organe sau măduvă osoasă [15]. Nu există date suficiente pentru a considera PCID asociată cu aceste boli diferite de PCID idiopatică.
Strategia recomandată pentru diagnosticul PCID
PCID trebuie luată în considerare pentru orice pacient care se prezintă cu poliradiculoneuropatie progresivă simetrică sau asimetrică la care evoluţia clinică este cu perioade de recădere şi remisiune ori progresivă peste 2 luni, mai ales dacă sunt simptome senzitive pozitive, slăbiciune proximală, areflexie, afectarea sensibilităţii vibratorii şi mioartrokinetice. Testele electrodiagnostice sunt foarte importante şi ele sunt rezumate în Tabelul 1. Sensibilitatea cri-teriilor electrice pentru nervii motori poate fi crescută dacă se examinează peste 4 nervi, incluzând şi stimularea proximală în membrele superioare [7,18] şi examinând şi nervii senzitivi [19,20]. Potenţialele evocate somatosenzitive pot fi utile pentru a de,monstra conducerea senzitivă proximală anormală mai ales în formă senzitivă de PCID [21,22] (recomandare de bună practică medicală). În cazul în care criteriile electrice pentru diagnosticul de PCID sigură nu sunt întrunite, un alt studiu electrofiziologic mai tardiv trebuie luat în considerare. Examinarea LCR, rezonanţă magnetică cu gadoliniu pentru rădăcinile spinale şi plexurile nervoase brahial şi lombar, precum şi testarea răspunsului la imunoterapie [23], pot susţine diagnosticul de PCID. Biopsia de nerv poate fi un suport de diagnostic, dar aspectele pozitive nu sunt specifice, iar cele negative nu exclud diagnosticul. Nervul ales pentru biopsie trebuie să fie afectat clinic şi electrofiziologic (în general este nervul sural, dar pot fi şi: peronier, radial superficial, gracil motor). Aspecte care susţin diagnosticul sunt: demielinizarea asociată cu macro-fage, formaţiuni în „bulb de ceapă", fibre nervoase demielinizate şi remielinizate, edem endoneurial, infiltrat celular mononuclear endoneurial şi variaţii între fascicule. Toate aceste caracteristici fac parte din clasa IV de evidenţă. Trebuie luate în considerare şi investigaţii pentru descoperirea posibilelor boli asociate cuPCID (Tabelul 2) (recomandare de bună practică medicală).
Tabelul 1. Criterii electrofiziologice

(1) Definită: cel puţin unul dintre rmătoarele

(a) Prelungirea latenţei motorii distale >/-50%peste limita superioară anormalului în 2 nervi (excluzând neuropatia de median din sd. de tunel carpian), sau

(b) Reducerea vitezei de conducere motorie cu >/= 30% sub limita inferioară a normalului în 2 nervi, sau

(c) Prelungirea latenţei undei F>/= 30% peste limita superioară anormalului în 2 nervi (>/= 50%dacă amplitudinea vârfului negativ distal al CMAP < 80% faţă de limita inferioară a normalului), sau

(d) Absenţa undelor F în 2 nervi dacă aceşti nervi au amplitudini ale vârfurilor negative distale ale CMAP >/= 20% faţ; de limita inferioară a normalului + >/= 1 alt parametru de demielinizare" în >/= 1 alt nerv, sau

(e) Bloc parţial de conducere motorie: >/= 50% reducere a amplitudinii a vârfului negativ proximal al CMAP faţă de distal. Dacă vârful negativ distal al CMAP >r 20% faţă de valoarea inferioară a normalului în 2 nervi, sau în 1 nerv + >/= 1 alt parametru de demielinizare în >/= 1 alt nerv, sau

(f) Dispersie temporală anormală (>30% creşterea duratei între vârful negativ proximal şi cel distal al cMAP în>/= 2 nervi), sau

(g) Durata CMAP distal (intervalul între începutul primului vârf negativ şi revenirea la linia de bază a ultimului vârf negativ) crescută în >/= 1 nerv (median >/= 6,6 ms, ulnar >/= 6,7 ms, peronier >/= 7,6 ms, tibial >/= 8,8 ms)b > >,'= 1 alt parametru de demielinizare" în >/= 1 alt nerv

(2) Probabilă

Reducerea cu >/= 30% a amplitudinii vârfului negativ proximal al CMAP faţă de cel distal, excluzând n. tibial posterior, dacă vârful negativ distal al CMAP este cu >/= 20% faţă de limita inferioară a normalului, în 2 nervi, sau în 1 nerv ->- >/= 1 alt parametru de demielinizare a în >/= 1 alt nerv

(3) Posibilă

Ca la (1), dar numai într-un singur nerv

Pentru a aplica aceste criterii se testează nn. median, ulnar (stimulare sub cot), peronier (stimulare sub capul fibulei) şi tibial de aceeaşi parte. Dacă nu se îndeplinesc criteriile, aceiaşi nervi se testează şi de cealaltă parte, şi/sau nn. ulnar şi median sunt stimulaţi bilateral în axilă şi în punctul Erb. Nu se consideră bloc de conducere motorie în n. ulnar la cot şi trebuie să fie cel puţin 50% reducere a amplitudinii între punctul Erb şi articulaţia pumnului pentru un bloc de conducere probabil. Temperatura trebuie menţinută la cel puţin 33°C la nivelul palmei şi 30°C la nivelul maleolei externe (dovezi de bună practică).
CMAP: potenţial compus de acţiune muscular
aOrice nerv care îndeplineşte criteriile (a-g); bIsose S, et al
Tabelul 2: Investigaţii ce trebuie luate în considerare

Pentru a diagnostica POD

- Studiu electrodiagnostic de conducere senzitivă şi motorie, care poate fi repetat, se face bilateral sau poate include stimularea proximală pentru nevii motori

- Examinarea LCR (celule+proteine)

- RM de rădăcini spinale şi plexuri nervoase (brahial şi lombar)

- Biopsie nervoasă

Pentru a detecta boli concomitente

Studii recomandate:

- Paraproteine serice şi urinare (detectate prin imunofixare)

- Glicemia a jeun

- Hemoleucogramă

- Funcţia renală şi hepatică

- Factorul antinuclear

- Funcţia tiroidiană

Studii efectuate dacă există indicaţie clinică:

- Examinare osoasă

- Test de toleranţă la glucoza

- Serologia Borrelia burgdorferi

- Proteina C reactivă

- Anticorpi antinucleari

- Radiografie pulmonară

- Enzima de conversie a angiotensinei

- HIV

Studii pentru a detecta neuropatii ereditare:

- Examinarea familiei

- Teste genetice (mai ales duplicarea PMP22 şi mutaţiile conexinei 32)

- Biopsia de nerv

Tratamentul în PCID
Corticosteroizii
Într-un studiu controlat randomizat non-orb cu 28 de participanţi, Prednisonul a fost superior faţă de lipsa terapiei [4,24] (clasa II de evidenţă). Nu s-au remarcat diferenţe semnificative între terapia de şase săptămâni de Prednison oral începând cu 60 mg/zi şi o singură cură de IgIv 2 g/kg [25,26] (clasa II de evidenţă). Multe studii observaţionale raportează un efect benefic al steroizilor exceptând forma pur motorie de POD, în care pot agrava boala [27, 28]. Nu există evidenţe sau consens în legătură cu ce terapie este mai eficientă: orală zilnică, orală în zile alternative sau pulsterapia. În general, Prednisonul se administrează în doze de 60 mg/zi (1-1.5 mg/kg la copii) iniţial, urmând a se scădea dozele până la doza de menţinere timp de luni sau ani [29].
Plasmafereza
Două studii mici dublu-orb cu un total de pacienţi de 47 au arătat că plasmafereza a adus beneficiu pe termen scurt în 2/3 dintre pacienţi urmat însă de deteriorare rapidă până la urmă [30-32] (clasa I de evidenţă). Plasmafereza poate fi considerată tratament iniţial întrucât dizabilitatea neurologică se îmbunătăţeşte rapid (nivelul A de recomandare). Pentru stabilizarea bolii, plasmafereza trebuie combinată cu alte terapii. Deoarece reacţii adverse lega-te de dificultatea accesului venos sau reacţii hemo-dinamice date de utilizarea cifratului nu sunt rare, trebuie luate în considerare corticoterapia sau IgIv (recomandare de bună practică medicală).
Imunoglobulinele administrate intravenos
Meta-analiza a 4 studii randomizate dublu-orb, cu un număr de 235 de pacienţi, a arătat că IgIv 2 g/kg produc ameliorare importantă ce durează 2-6 săptămâni [26,33-37] (clasa I de evidenţă) (nivelul A de recomandare). Un studiu recent internaţional cu 117 participanţi din 33 de ţări a arătat că eficacitatea IgIv (2 g/kg în 2-4 zile, urmat de 1 g/kg în 1-2 zile la fiecare 3 săptămâni) s-a menţinut 24-48 de săptămâni cu reducerea dizabilităţii şi a recăderilor, în comparaţie cu placebo [38]. Pentru că efectul IgIv este de scurtă durată, curele trebuie repetate, iar dozele stabilite individual [29]. Studii încrucişate au arătat că nu există diferenţă pe termen scurt între IgIv şi plasmafereza [39] sau între IgIv şi Prednisolon [25], dar au fost prea mici pentru a stabili echivalenţa (clasa 11 de evidenţă).
Agenţii imunosupresori
Au fost raportate studii controlat randomizate pentru Azatioprina şi Metotrexat. Azatioprina (2 mg/kg) nu s-a arătat a avea beneficii atunci când a fost adăugată terapiei cu Prednison pentru 14 pacienţi timp de 9 luni [40,41], dar studiul a fost probabil prea scurt şi doza prea mică pentru a se înregistra un beneficiu. Nu s-au observat efecte benefice ale Metotrexatului administrat 15 mg/zi 24 de săptămâni în comparaţie cu placebo , pentru 62 de pacienţi trataţi cu IgIv sau steroizi [6]. Agenţii imuno-supresori (Tabelul 3) sunt frecvent folosiţi împreună cu steroizii pentru a reduce nevoia de IgIv sau plasmafereza sau sunt folosiţi la pacienţii care nu au răspuns la IgIv sau plasmafereza (clasa IV de evidenţă) [29,41]. De aceea, este nevoie de mai multe date de cercetare pentru a face recomandări în această direcţie între timp, tratamentul imunosupresor poate fi luat în considerare când răspunsul la corticosteroizi, IgIv sau plasmafereza este inadecvat (recomandare de bună practică medicală).
Tabelul 3. Medicamente imunosupresoare şi imunomodulatoare raportate a fi benefice în PCID (clasa IV de evidenţă)

Alemtuzemab

Azatioprina

Ciclofosfamida

Ciclosporina

Etanercept

Interferon alfa

Micofenolat mofetil

Metotrexat

Rituximab

Transplant de celule stem

Interferonii
Un studiu încrucişat al Interferonului beta1alfa, timp de 12 săptămâni, nu a detectat un beneficiu semnificativ [42], dar studiul a inclus doar 10 pacienţi. Într-un studiu mai recent non-randomizat de administrare intramusculară de Interferon beta1alfa 30 g săptămânal a arătat îmbunătăţire clinică la 7 din 20 de pacienţi, 10 au rămas stabili, iar 3 s-au agravat [43]. Un studiu al Interferonului a arătat beneficiu la 9 din 14 pacienţi rezistenţi la alte terapii [44]. În absenţa evidenţelor, tratamentul cu interferon poate fi luat în considerare doar când răspunsul la corticosteroizi, IgIv sau plasmafereză este inadecvat (recomandare de bună practică medicală). Management iniţial (recomandare de bună practică medicală)
Pacienţii cu simptome foarte uşoare care nu interfera sau interfera foarte puţin cu activităţile zilnice pot fi doar monitorizaţi fără tratament. Tratamentul cu corticosteroizi sau IgIv trebuie aplicat pacienţilor cu dizabilitate moderată sau severă. Plasmafereză are efect similar, dar este mai puţin tolerată. IgIv sunt de multe ori prima opţiune terapeutică pentru că ameliorarea poate surveni rapid. Prima doza de IgIv este de 2 g/kg (timp de 2-5 zile). Contraindicatele la corticosteroizi vor înclina balanţa către terapia cu IgIv şi viceversa. Pentru forma pur motorie de PCID, IgIv trebuie să fie prima opţiune, iar dacă sunt administraţi steroizii, pacientul trebuie îndeaproape monitorizat pentru că o eventuală deteriorare este posibilă.
Terapia pacienţilor cu PCID necesită individualizare în funcţie de răspunsul terapeutic. Pentru pacienţii care încep cu corticosteroizi, o perioadă de tratament de 12 săptămâni este necesară înainte de a decide dacă există beneficii sau nu. Dacă există răspuns pozitiv, atunci se începe scăderea lentă a dozelor până la doza minimă eficientă menţinută timp de 1-2 ani, după care oprirea medicaţiei poate fi luată în considerare. Pacienţii care încep cu IgIv trebuie monitorizaţi pentru a aprecia durata şi amploarea ameliorării clinice şi astfel a decide dacă se mai continuă tratamentul. Între 15 şi 30% dintre pacienţi au nevoie doar de o singură cură de IgIv.
Managementul pe termen lung (recomandare de hună practică medicală) Nu există ghiduri bazate pe evidenţe în aceasta situaţie. IgIv administrate în doza de 1 g/kg 1-2 zile la fiecare 3 săptămâni s-au arătat eficiente în peste 24 de săptămâni (uneori 48) cu reducerea dizabilităţii şi creşterea calităţii vieţii [38,45], dar doza trebuie individualizată (0.4-1.2 g/kg la fiecare 2-6 săptămâni) [29]. Dacă un pacient devine stabil cu un regim intermitent de IgIv, atunci trebuie încercată reducerea periodică a dozelor pentru a stabili dacă pacientul are nevoie în continuare de IgIv. Într-un studiu recent internaţional, IgIv au putut fi reduse cu 20% fără deteriorare clinică la aproape jumătate dintre pacienţi [6]. Dacă sunt necesare doze mari de IgIv, atunci trebuie luată în considerare asocierea corticosteroizilor sau imunosupresoarelor (nu există suficiente evidenţe pentru un anumit drog). Pacienţii care beneficiază de pe urma terapiei de lungă durată cu IgIv şi care devin refractari la IgIv pot răspunde din nou după o scurtă cură de plasmafereză [46]. Aproximativ 15% dintre pacienţi nu răspund la nici unul dintre tratamentele menţionate.
Tabelul 4. Criterii clinice de diagnostic

1. Criterii de includere

(a) PCID tipică

Slăbiciune musculară cronic progresivă sau recurentă, simetrică, proximală şi distală asociată cu disfuncţie senzitivă la nivelul tuturor extremităţilor, care se dezvoltă de peste 2 luni; nervii cranieni pot fi implicaţi;

Absenţa sau reducerea reflexelor osteotendinoase în toate extremităţile

(b) PCID atipică

Predominant distală (neuropatie demielinizantă distală simetrică)

Asimetrică (neuropatie senzitivă şi motorie demielinizantă multifocală, sindromul Lewis-Summer)

Focală (implicarea plexului brahial sau ombosacrat, sau unul, sau mai mulţi nervi periferici într-un membru)

Pur motorie

Pur senzitivă (incluzând polineuropatia senzitivă imună cronică ce afectează procesul central al neuronului senzitiv primar)

2. Criterii de excludere

Infecţie cu Borreliaburgdorferi, difterie, expunere la medicamente sau toxine care potcauza neuropatie

Neuropatie demielinizantă ereditară

Disfuncţie sfincteriană importantă

Diagnosticul de neuropatie motorie multifocală

Gamapatie monoclonală IgM cu titru mare de anticorpi anti-glicoproteină asociată mielinei

Alte cauze de neuropatie demielinizantă: sindromul POEMS, inielomul osteosclerotic, radiculopatii lombosacrate diabetice sau nondiabetice, amiloidoză

Tabelul 5: Criterii suportive

1. Proteinorahie crescută cu celularitate, 10 mm3 (nivelul A de recomandare)

2. RM cu captare de gadoliniu şi/sau hipertrofia la nivel de coadă de cal, rădăcini lombosacrate sau cervicale, plexul brahial sau lombosacrat (nivelul C de recomandare)

3. Studii electrofiziologice anormale în cel puţin un nerv (recomandare de bună practică medicală):

a) Sural normal cu median anormal (excluzând neuropatia de nerv median datorată sindromului de tunel carpian) sau amplitudini anormale ale potenţialelor de acţiune senzitive ale nervului radial; sau

b) Viteza de conducere <8()% din limita inferioară a normalului (<70% dacă amplitudinea SNAP <80% din limita inferioară a normalului)

c) Potenţiale somatosenzitive întârziate fără boala de sistem nervos central

4. Ameliorare clinică importantă după terapia imunomodulatoare (nivelul A de recomandare)

5. Biopsia nervoasă care arată semne de demielinizare şi/sau remielinizare la microscopia electronică (recomandare de bună practică medicală)

Tratamentul general
Nu există evidenţe în ceea ce priveşte aspectele generale legate de simptomele din PCID, cum ar fi fatigabilitatea sau durerea. De asemenea, există o lipsă de informaţie legată de terapia fizică şi ocupaţională în managementul PCID. În ceea ce priveşte imunizările, datele sunt de asemenea limitate.
Tabelul 6. Categorii de diagnostic

PCID definită

Criteriu clinic 1 (a sau b) şi 2 cu criteriu electrodiagnostic 1 sau

PCID probabilă + cel puţin un criteriu suportiv sau

PCID posibilă + cel puţin 2 criterii suportive PCID probabilă

Criteriu clinic 1 (a sau b) şi 2 cu criteriu electrodiagnostic 2 sau

PCID posibilă + cel puţin 1 criteriu suportiv PCID posibilă

Criteriu clinic 1 (a sau b) şi 2 cu criteriu electrodiagnostic 3 PCID (definită, probabilă sau posibilă) asociată cu boli concomitente

RECOMANDĂRI
Recomandări de bună practică medicală pentru definirea criteriilor de diagnostic în PCID:
1. Clinic: PCID tipic sau atipic (Tabelul 4)
2. Electrodiagnostic: PCID definită, probabilă sau posibilă (Tabelul 1)
3. Suportiv: LCR, RM, biopsie nervoasă, răspuns terapeutic (Tabelul 5)
4. Categorii: PCID definită, probabilă sau posibilă (Tabelul 6)
Recomandări de tratament
Pentru începerea tratamentului:
1. IgIv (nivelul A de recomandare) sau corticosteroizii (nivelul C de recomandare) trebuie consideraţi în PCID senzitivă şi motorie în prezenţa simptomelor dizabilitante. Plasmafereza are un efect similar (nivelul A de recomandare) dar este mai greu tolerată. Prezenţa contraindicaţiilor relative, influenţează alegerea (recomandare de bună practică medicală). Avantajele şi dezavantajele trebuie explicate pacientului care trebuie să fie implicat în luarea deciziei terapeutice (recomandare de bună practică medicală).
2. Avantajele şi dezavantajele trebuie explicate pacientului care trebuie să fie implicat în decizia terapeutică (recomandare de bună practică medicală).
3. IgIv trebuie considerate ca prima linie terapeutică în forma pur motorie de PCID (recomandare de bună practică medicală).
Pentru menţinerea tratamentului:
1. Dacă prima linie de tratament este eficientă, continuarea trebuie considerată până se atinge beneficiul maxim, după care doza este lent redusă până la doza minimă eficientă (recomandare de bună practică medicală).
2. Dacă răspunsul este inadecvat ori dozele de menţinere ale tratamentului iniţial (IgIv, steroizi sau plasmafereza) declanşează reacţii adverse, se încearcă alt tratament de primă linie terapeutică înainte de a încerca combinarea lor şi înainte de a adăuga un imunosupresor (recomandare de bună practică medicală).
3. Trebuie luate în considerare sfaturi legate de dietă, exerciţii fizice, îngrijirea picioarelor, condus şi stil de viaţă. Durerea neuropată trebuie tratată conform ghidurilor EFNS [47]. În funcţie de necesităţile pacientului, pot fi luat în considerare: orteze, fizioterapie, terapie ocupaţională, psihoterapie (recomandare de bună practică medicală).
4. Trebuie oferite informaţiile legate de ajutorul pacienţilor (recomandare de bună practică medicală
DECLARAŢIA CONFLICTELOR DE INTERESE
Următorii autori au raportat conflicte de interese: D. Cornblath, onorariu personal de la Merck, Pfizer, Mitsubishi, Pharma, Sangamo, Bristol-Myers Squibb, Eisai, Octapharma, Sun Pharma, Acorda, DP Clinical, Geron, Exelixis, Johnson&Johnson, Genzyme, Cebix, Abbott, CSL Behring, Pfizer, Scwartz Bio-sciences, Avi gen, FoldRx; R.D.M., onorariu personal de la Janssen-Cilag şi Talecris; A. Hahn, onorariu personal de la Baxter, Bayer, Biogen-Idec, Talecris: I.IIIa, personal nimic, departamentul de cercetare onorariu de la Grifols; C.Kpski, onorariu personal de la Biogen-Idec, Baxter, LFB, Octapharma; E.Nobile-Orazio, onorariu personal; de la Kedrion, Grifols, Baxter şi LFB; J.Pollard, personal nimic; depărta-mentul de cercetare onorariu de la Biogen-Idec, Schering;P.vanDoorn personal nimic, departamentul de cercetare onorariu de la Baxter, Talecris şi Bayer.
BIBLIOGRAFIE
1. Van den Bergh PYK, Pie' ret F. Electrodiagnostic criteria for acute and chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Muscle Nerve 2004; 29: 565-574.
2. Ad Hoc Subcommittee of the American Academy of Neurology AIDS Task Force. Research criteria for the diagnosis of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (CIDP). Neurology 1991; 41: 617-618.
3. Joint Task Force of the EFNS and the PNS. European Federation of Neurologi cal Societies/Peripheral Nerve Society Guideline on management of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies and the Peripheral Nerve Society. Eur J Neurol 2006; 13: 326-332 and JPeripher Nerv Syst 2005; 10: 220-228.
4. Dyck PJ, OBrien PC, Oviatt KF, et al. Prednisone improves chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy more than no treatment. Ann Neurol 1982; 11: 136-141.
5. Brainin M, Barnes M, Baron J-C, et al. Guidance for the preparaţi on of neurological management guidelines by EFNS scientific task forces -revised recommendations 2004. Eur J Neurol 2004; 11: 577-581.
6. RMC Trial Group. Randomised controlled trial of methotrexate for chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (RMC trial): a pilot, multicentre study. Lancet Neurol 2009; 8:158-164.
7. Rajabally YA, Nicolas G, Pie' ret F, Bouche P, Van den Bergh PYK. Validity of diagnostic criteria for chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: a multicentre European study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009; 80: 1364-1368.
8. Koski CL, Baumgarten M, Magder LS, et al. Derivation and validation of diagnostic criteria for chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. J Neurol Sci 2009; 277: 1-8.
9. Ruts L, van Koningsveld R, van Doorn PA. Distinguishing acute-onset CIDP from Guillain-Barre' syndrome with treatment-related fluctuaţions. Neurology 2005; 65: 138-140.
10. Dionne A, Nicolle MW, Hahn AF. Clinical and electrophysiological parameters distinguishing acute-onset CIDP from acute inflammatory demyelinating polyneuropathy. Muscle Nerve 2009; Oct 30 [Epub ahead of print].
11. Thomas PK, Walker RW, Rudge P, et al. Chronic demyelinating peripheral neuropathy associated with multifocal central nervous system demyelination. Brain 1987; 110: 53-76.
12. Ze'phir H, Stojkovic T, Latour P, et al. Relapsing demyelinating disease affecting both the central and peripheral nervous systems. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008; 79: 1032-1039.
13. Gondim FA, Brannagan TH III, Sander HW, Chin RL, Latov N. Peripheral neuropathy in patients with inflammatory bowel disease. Brain 2005; 128: 867-879.
14. Smyth S, Menkes DL. Coincident membranous glomerulonephritis and chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: questioning the autoimmunity hypothesis. Muscle Nerve 2008; 37: 130-135.
15. Echaniz-Laguna A, Anheim M, Wolf P, et al. Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (CIDP) in patients with solid organ transplantation: a clinical, neurophy şi ologi cal and neuropathological study of 4 cases. Rev Neurol (Paris) 2005; 161: 1213-1220.
16. Isose S, Kuwabara S, Kokubun N, et al. Utility of the distal compound muscle action potenţial duration for diagnosis of demyelinating neuropathies. J Peripher Nerv Syst 2009; 14: 151-158.
17. Rajabally YA, Jacob S, Hbahbih M. Optimizing the use of electrophysiology in the diagnosis of chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: a study of 20 cases. J Peripher Nerv Syst 2005; 10: 282-292.
18. Rajabally YA, Jacob S. Proximal nerve conduction studies in of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Clin Neurophysiol 2006; 117: 2079-2084.
19. Rajabally YA, Narasimhan M. The value of sensory electrophysiology in of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Clin Neurophysiol 2007; 118: 1999-2004.
20. Bragg JA, Benatar MG. Sensory nerve conduction slowing is a specific marker for CIDP. Muscle Nerve 2008; 38:1599-1603.
21. Sinnreich M, Klein CJ, Daube JR, Engelstad J, Spinner RJ, Dyck PJB. Chronic immune sensory polyradiculoneuropathy: a possibly treatable sensory ataxia. Neurology 2004; 63: 1662-1669.
22. Yiannikas C, Vucic S. Utility of somatosensory evoked potentials in chronic acquired demyelinating neuropathy. Muscle Nerve 2008; 38: 1447-1454.
23. French CIDP Study Group. Recommendations on diagnostic strategies for chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008; 79: 115-118.
24. Mehndiratta MM, Hughes RAC. Corticosteroids for chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Cochrane Database SystRev 2002; 3: CD002062.
25. Hughes RAC, Bensa S, Willison HJ, et al.; and the Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment Group. Randomized controlled trial of intravenous immunoglobulin versus oral prednisolone in chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Ann Neurol 2001; 50: 195-201.
26. Eftimov F, Winer JB, Vermeulen M, de Haan R, van Schaik IN. Intravenous immunoglobulin for chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Cochrane Database Syst Rev 2009; 1: CD001797.
27. Sabatelli M, Madia F, Mignogna T, Lippi L, Quaranta L, Tonali P. Pure motor chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. J Neurol 2001; 248: 772-777.
28. Molenaar DS, van Doorn PA, Vermeulen M. Pulsed high dose dexamethasone treatment in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: a pilot study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997; 62: 388-390.
29. Kuitwaard K, van Doorn PA. Newer therapeutic options for chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Drugs 2009; 69: 987-1001.
30. Dyck PJ, Daube J, OBrien P, et al. Plasma exchange in chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. NEngl JMed 1986; 314: 461-465.
31. Hahn AF, Bolton CF, Pillay N, et al. Plasma-exchange therapy in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP): a double-blind, sham-controlled, cross-over study. Brain 1996; 119: 1055-1066.
32. Mehndiratta MM, Hughes RAC, Agarwal P. Plasma exchange for chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (Cochrane Review). Cochrane Database Syst Rev 2004; 3: CD003906.
33. van Doorn PA, Brand A, Strengers PF, Meulstee J, Vermeulen M. High-dose intravenous immunoglobulin treatment in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: a double-blind, placebo -controlled, crossover study. Neurology 1990; 40: 209-212.
34. Vermeulen M, van Doorn PA, Brand A, Strengers PFW, Jennekens FGI, Busch HFM. Intravenous immunoglobulin treatment in patients with chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: a double blind, placebo -controlled study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1993; 56: 36-39.
35. Hahn AF, Bolton CF, Zochodne D, Feasby TE. Intravenous immunoglobulin treatment (IVIg) in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP): a double-blind placebo -controlled cross-over study. Brain 1996; 119: 1067-1078.
36. Mendell JR, Barohn RJ, Freimer ML, et al. Randomized controlled trial of IVIg în untreated chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Neurology 2001; 56: 445-449.
37. Elovaara I, Apostolski S, van Doorn P, et al. EFNS guidelines for the use of intravenous immunoglobulin in treatment of neurological diseases: EFNS task force on the use of intravenous immunoglobulin in treatment of neurological diseases. Eur J Neurol 2008; 15: 893-908.
38. Hughes RA, Donofrio P, Bril V, et al. Intravenous immune globulin (10% caprylate-chromatography purified) for the treatment of of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (ICE study): a randomised placebo -controlled trial. Lancet Neurol 2008; 7: 136-144.
39. Dyck PJ, Litchy WJ, Kratz KM, et al. A plasma exchange versus immune globulin infusion trial in chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Ann Neurol 1994; 36: 838-845.
40. Dyck PJ, OBrien P, Swanson C, Low P, Daube J. Combined azathioprine and prednisone in chronic inflammatory-demyelinating polyneuropathy. Neurology 1985; 35: 1173-1176.
41. Hughes RAC, Swan AV, van Doorn PA. Cytotoxic drugs and interferons for chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (Update). Cochrane Database SystRev 2004; 4: CD003280.
42. Hadden RD, Sharrack B, Bensa S, Soudain SE, Hughes RAC. Randomized trial of interferon beta-la in chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Neurology 1999; 53: 57-61.
43. Vallat JM, Hahn AF, Leger JM, et al. Interferon beta-la as an investigaţional treatment for CIDP. Neurology 2003; 60: S23-S28.
44. Gorson KC, Ropper AH, Clark BD, Dew RB III, Simovic D, Allam G. Treatment of chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy with interferon-alpha 2a. Neurology 1998; 50: 84-87.
45. Merkies IS, Bril V, Dalakas MC, et al. Health-related quality-of-life improvements în CIDP with immuneglobulin IV 10%: the ICE Study. Neurology 2009; 72: 1337-1344.
46. Berger AR, Herskovitz S, Scelsa S. The restoration of IVIg efficacy by plasma exchange în CIDP. Neurology 1995; 45: 1628-1629.
47. Cruccu G, Anand P, Attal N, et al. EFNS guidelines on neuropathic pain assessment. Eur J Neurol 2004; 11: 153-162. EFNS/PNS CIDP guideline -first revision 363
Anexa nr. 25: Raportul grupului de lucru EFNS privind managementul tulburărilor de somn la pacienţii cu boli neurologice (boli neurodegenerative şi accidente vasculare cerebrale) - august 2007
P. Jennum(a), J. Santamaria(b) and Members of the Task Force*
aDepartment of Clinical Neurophysiology, Glostrup Hospital, Faculty of Health Science, University of Copenhagen, Glostrup, Denmark and (b)Servicio de Neurologia, Hospital Clinic of Barcelona, Barcelona, Spain
Federaţia Societăţilor Neurologice Europene a desemnat un grup de lucru care să analizeze şi să elaboreze recomandări de diagnostic şi tratament pentru tulburările de somn asociate cu bolile neurodegenerative şi accidentele vasculare cerebrale. Pacienţii cu boli neurologice prezintă adesea tulburări ale somnului de tipul: tulburări ale respiraţiei asociate cu somnul (SBD-sleep breathing disorder), insomnie, tulburări comportamentale motorii şi tulburări asociate cu somnul REM, ce afectează somnul nocturn şi funcţionarea individului în cursul zilei. Polisomnografia este investigaţia minimă ce trebuie efectuată la pacientul cu tulburări ale somnului în bolile neurologice. Un examen complet video-polisomnografic sau video-electroencefalografie-polisomnografie trebuie efectuat la un pacient cu tulburări motorii sau de comportament în cursul somnului. Polisomnografia respiratorie are o specificitate şi o sensibilitate medie la un pacient cu SBD fără patologie neurologică, însă la un pacient cu boli neurologice aceşti indici nu au fost evaluaţi până în prezent. Oximetria are o specificitate şi sensibilitate mică în evaluarea unei SBD. Dispozitivele de respiraţie cu presiune pozitivă continuă sau intermitentă sunt cel mai eficient tratament al SBD la un pacient cu boli neurologice. Nu există nevoia unor studii suplimentare pentru analiza procedurilor diagnostice şi modalităţilor de tratament la un pacient cu tulburări de somn şi boli neurodegenerativi şi accidente vasculare cerebrale.
Obiective:
- Analizarea tipurilor de tulburări de somn care apar la pacienţii cu boli neurologice (AVC şi boli neurodegenerative)
- Analizarea procedurilor de evaluare diagnostică la aceşti pacienţi
- Raportarea nivelului de evidentă al procedurilor diagnostice şi tratamentelor menite să amelioreze această patologie.
Introducere
Somnul este un proces activ, generat şi modulat la nivelul sistemului nervos central, aflat sub controlul unor numeroase sisteme neuronale localizate la nivelul hipotalamusului, trunchiului cerebral şi talamusului. Somnul este perturbat în multe boli neurologice prin mai multe mecanisme: leziuni ale zonelor ce controlează mecanismul somnului, leziuni ale sistemului nervos ce produc durere, deficite motorii sau tulburări ale motilităţii (tremor, rigiditate, distonie, etc) sau medicamente folosite pentru controlul simptomelor neurologice. Hipersomnolenţa, atacurile de somn, fragmentarea somnului, stridorul nocturn, tulburările comportamentale asociate somnului REM (RBD), crizele epileptice nocturne, sindromul picioarelor neliniştite, mişcările periodice ale picioarelor în somn sunt manifestări din ce în ce mai des întâlnite şi asociate unor boli neurologice. În plus sindromul apneei obstructive în somn este cea mai frecventă tulburare a somnului cu o prevalentă de 2-4% în populaţia generală adultă. La pacienţii cu AVC, demenţe, boală Parkinson, boli ale neuronului motor, sindroame parkinsoniene atipice, mielopatii, polineuropatii, miopatii şi boli ale plăcii neuro-musculare sindromul apneei obstructive în somn (OSAS) şi alte SBD apar foarte frecvent şi au o prevalentă ce depăşeşte adesea 30% (tabelul 1). Apneea obstructivă în somn se asociază frecvent cu un risc crescut cardiovascular sau cerebrovascular şi creează frecvent probleme familiale şi sociale şi este o cauză importantă de accidente de muncă sau de maşină. Nu există nici o dovadă care să ateste ca tulburările de respiraţie asociate somnului reduc funcţionarea diurnă a pacientului şi cresc mortalitatea.
Procedurile diagnostice şi de tratament ale tulburărilor somnului s-au dezvoltat foarte mult în ultimii ani. Electroencefalograma digitală, polisomnografia, inregistrările audio-vizuale, înregistrarea respiraţiilor scurtate, actigrafia reprezintă câteva exemple de astfel de proceduri.
Tratamente noi au fost dezvoltate pentru multe din tulburările somnului şi includem aici hipersomnia din boala Parkinson, mişcările anormale în timpul somnului şi fragmentarea somnului. La fel pentru tulburările de respiraţie asociate somnului au fost dezvoltate diverse dispozitive pentru respiraţie: ventilaţie cu presiune pozitivă continuă (CPAP), CPAP auto-ajustat, presiune pozitivă variabilă (VPAP), presiune pozitivă pe două nivele la pacienţii cu apnee obstructivă, pe când la pacienţii cu paralizii diafragmatice au fost dezvoltate dispozitive de ventilaţie barometrice sau volumetrice neinvazive. CPAP reduce anomaliile respiraţiei, ameliorează anomaliile somnului, reduce simptomele diurne şi riscul cardiovascular şi cerebrovascular. La un pacient cu scleroză laterală amiotrofica sau atrofie multisistem datele recente sugerează că ventilaţia non invazivă poate îmbunătăţii calitatea vieţii şi poate creşte supravieţuirea.
Deşi tulburările de somn reprezintă o patologie importantă asociată bolilor neurologice acestea nu au fost evaluate în studii care să determine beneficiul după diagnosticarea şi tratamentul specific al acestor tulburări. Deoarece managementul tulburărilor de somn în bolile neurologice au mai fost evaluate şi de alte grupuri de lucru ale EFNS (sindromul picioarelor neliniştite, narcolepsie, epilepsie) acest document se va axa în principal pe două patologii: boli neurodegenerative şi accidente vasculare cerebrale. Principalele obiective urmărite sunt prevalenta acestor afecţiuni, procedurile diagnostice, tehnici de evaluare şi modalităţi de tratament. Acest ghid nu îşi propune să evalueze tulburarea de somn din boli precum epilepsia, boli neuro-oncologice, cefalee, boli prionice, etc. Ghidul enumerează principalele tulburări ale somnului şi prevalenta lor în bolile neurologice-insomnii, hipersomnii, parasomnii şi tulburări ale ritmului circadian. Obiectivul secundar este acela de a prezenta pe scurt principalele proceduri folosite în patologia somnului şi a clasa dovezile de eficienţă a diverselor intervenţii terapeutice.
Grupul de lucru a revizuit literatura din următoarele domenii:
1. Taupatiii [ Boală Alzheimer, Paralizie Supranucleară Progresivă şi Degenerescentă Cortico-Bazală]
2. Synucleinopatii [ Boală Parkinson, Atrofie Multisistem, Demenţa cu Corpi Lewy]
3. AVC, SI_A, miastenia gravis, ataxii spino-cerebeloase, distrofie miotonică.
Strategia de căutare
S-au căutat date din literatură în mai multe baze de date incluzând MEDLINE, PubMed, EMBASE, WEB OF SCIENCE, Cochrane, Clinical Trials, National Llbrary of Medicine şi National Guideline Clearinghouse. Căutarea s-a bazat pe date scrise până în octombrie 2004, în cazul diverselor patologii neurologice cu afectare a somnului cele mai importante fiind bolile neurodegenerative şi AVC-urile. În plus date suplimentare au fost colectate din tratatele de neurologie, articole sau prin contactarea diverselor centre de Medicină Paliativă şi companii farmaceutice. Literatura revizuită a fost cea publicată în limbile europene.
 

Anamnestic tulburări de somn

Parasomnie RBD

Insomnie-fragmentarea somnului/tulburări circadiene

Hipersomnie

SBD

Boala Parkinson

42-98[132-135]

30-50 [136]

30-80 [133,134]

15-51 [132,137,138]

20-66 [139,140]

MSA

70 [141,142]

70-100[78,141,142]

52 [152]

50 [132]

19-69 [30,132]

Boală Alzheimer

>25 [143,144]

2[145]

Frecvent [146]

Frecvent [146]

43-84 [24,147]

AVC

 

NR

38[148]

20-40 [149]

60-70[149]

Boli neuro-Musculare

NR

NR

NR

 

40-77 [150,151]

PSP

NR

13-27 [152]

40-100 [152,153]

27 [152]

60 [152

Demenţa cu Corpi

53 [154]

80-90 [145]

18 [154]

Frecvent [154]

NR

Lewy

     
Tabelul 1. Frecvenţa de apariţie a tulburărilor de somn în bolile neurologice.
NR - neraportate
Criterii de selecţie
Au fost analizate pe cât posibil studii clinice randomizate la adulţii cu boli neurodegenerative (boli de neuron motor, PD, MSA, CBD, AD/demenţe) adresate tulburărilor de somn cum ar fi insomnia, parasomnia sau hipersomnia. Pe lângă aceste studii randomizate s-au analizat şi studii observaţionale. Diverse tulburări de somn au fost descrise în bolile neurodegenerative, însă grupul de lucru a decis să nu le includă în acest ghid pentru că majoritatea studiilor sunt serii de cazuri iar unele din aceste serii nu au avut înregistrări polisomnografice. S-a efectuat o căutare suplimentară în august 2007 însă nu au fost identificate studii suplimentare în acest domeniu, care să afecteze substanţial concluziile acestui ghid.
Analiza şi colectarea datelor
Abstractele au fost selectate de câtre preşedintele grupului de lucru şi studiile au fost analizate individual de câtre membrii grupului; unde a fost necesar s-au obţinut textele complete ale acestor articole. Aceste studii au fost clasificate şi ordonate conform nivelului de evidenţă pentru intervenţii terapeutice şi metode de diagnostic [1]. Metodele de diagnostic şi intervenţiile terapeutice vor fi discutate individual pentru fiecare afecţiune.
Metodele de asigurarea a unui consens
Acolo unde datele din literatură diferă au avut loc discuţii între membrii grupului de lucru pentru un consens. Datele şi puterea lor de evidenţă au fost analizate individual de către membrii acestui grup de lucru.
Tulburările de somn
Clasificarea tulburărilor de somn
În clasificarea internaţională a tulburărilor de somn (ICSD-2) sunt descrise 95 de tulburări specifice [2]. ICSD-2 are opt categorii distincte:
1. Insomnii
2. Tulburări de respiraţie asociate somnului
3. Hipersomii care nu sunt secundare tulburărilor de respiraţie asociate somnului
4. Tulburări ale ritmului circadian
5. Parasomnii
6. Tulburări de motilitate asociate somnului
7. Simptome izolate
8. Alte tulburări de somn.
În continuare vor fi descrise doar câteva din aceste tulburări de somn asociate bolilor neurologice.
Insomnia
Insomniile sunt definite ca dificultăţi repetate pentru iniţierea, durata, consolidarea sau calitatea somnului în ciuda existenţei timpului necesar şi oportunităţii de a dormi şi se soldează cu afectarea funcţionării diurne. Simptomele insomniei includ în mod tipic dificultatea iniţierii sau menţinerii somnului şi presupun perioade nocturne în care pacientul nu doarme sau perioade insuficiente alocate somnului. Insomniile tipice includ insomnia acută şi insomniile psihofiziologice cronice. Această tulburare de somn este frecvent asociată bolilor neurologice deoarece poate avea loc degenerarea sau lezarea ariilor sistemului nervos central implicate în controlul somnului, simptome motorii sau senzitive prezente în patologia neurologică (durere, reducerea motilităţii nocturne, activitate motorie nocturnă, etc). Aceste tulburări produc scăderea pragului de trezire din somn cu treziri frecvente sau efectele secundare ale tratamentului din bolile neurologice care pot creşte gradul de alertă al pacientului.
Tulburări de respiraţie asociate somnului-SBD
Acestea se caracterizează prin anomalii ale respiraţiei ce apar în timpul somnului. O clasificare uniformă a acestori tulburări a fost efectuată de Academia Americană a Somnului şi a fost inclusă în ICSD-2:
1. Sindromul de apnee obstructivă în somn (OSAS)
2. Sindromul de apnee/hipopnee centrală în somn (CSAHS)
3. Sindromul respiraţiilor tip Cheyne -Stokes (CSBS)
4. Sindroame de hipoventilaţie/hipoxemie asociate somnului.
Sindromul de apnee obstructivă în somn
Acest sindrom se caracterizează prin episoade recurente de obstrucţie parţială (ce produce hipopnee) sau completă (ce produce apnee) apărute ţn cursul somnului terminate adesea cu trezirea pacientului. Pentru a defini acest sindrom sunt necesare cel puţin cinci episoade obstructive în cursul unei ore (index apnee hipopnee AHI>5). Apneea este definită ca o incetare a ventilaţiei pe o perioadă mai mare de 10 secunde. Hipopneea se defineşte astfel:
1. O scădere evidentă de peste 50% a fluxului aerian în timpul somnului
2. O scădere evidentă în amplitudine a respiraţiei asociată cu o desaturare în sângele periferic de peste 3% sau care produce o trezire din somn
3. Acest eveniment trebuie să dureze peste 10 secunde.
Sindromul de apnee obstructivă în somn se asociază cu somnolenţă diurnă exagerată, sforăit excesiv, treziri repetate din somn, somn neodihnitor, oboseală diurnă, şi/sau scăderea capacităţii de concentrare şi insomnie. OSAS apare la mai mult de 2% din femeile şi peste 4% din bărbaţii peste vârsta de 30 ani [4] şi incidenţa lui creşte cu vârsta. Acest sindrom se asociază frecvent cu obezitatea, anomalii cranio-faciale sau de căi respiratorii superioare, boli cardiace, pulmonare, endocrine (acromegalie, mixedem, diabet) şi boli cerebrovasculare.
La polisomnografie se înregistrează o desaturare a oxihemoglobinei, fragmentarea somnului, scăderea perioadelor de somn REM şi scăderea stadiillor 3 şi 4 ale somnului non-REM.
Sindromul de apnee/hipopnee centrală în somn (CSAHS)
Acest sindrom este definit prin episoade recurente de apnee în timpul somnului fără prezenţa obstrucţiei căilor respiratorii. Apneea/hipopneea centrală este definită prin:
1. scăderea fluxului aerian cu peste 50%
2. absenţa triggerului respirator determinat prin activarea respiratorie
3. durată mai mare de 10 secunde
Aceste episoade se pot asocia cu desaturarea oxihemoglobinei, treziri frecvente şi somnolenţă diurnă. Sindromul de apnee centrală poate fi împărţit în: normocapnic (apneea centrală în cursul somnului idiopatică, respiraţii Cheyne-Stokes şi apnee centrală în cursul somnului indusă de altitudine) şi hipercapnic [acesta se suprapune parţial cu sindromul de hipoventilaţie asociată somnului]. Sindromul de apnee centrală în cursul somnului se asociază cu somnolenţă diurnă excesivă, treziri nocturne frecvente şi episoade frevente de apnee centrala în somn cu frecvenţă de peste 5 pe oră. La trezirea din somn pacientul ar trebui să fie normocapnic. Factorii predispozanţi includ creşterea răspunsului ventilator la dioxidul de carbon care poate apărea în leziuni ale trunchiului cerebral din infarcte, hemoragii, demielinizare, tumori, etc. Nu se cunosc date epidemiologice despre acest sindrom dar se pare că frecvenţa lui este destul de mică.
Înregistrarea polisomnografică arată episoade de apnee sau hipopnee fără activare respiratorie a mişcărilor toraco-abdominale; aceste episoade se asociază cu treziri. Apneea centrală apare mai frecvent în somnul superficial, mai puţin în stadiul 2 al somnului NREM şi somnul REM, rar în stadiul 3 şi 4 al somnului NREM. Apneea centrală poate apărea şi la un pacient cu apnee obstructivă în timpul somnului.
Sindromul respiraţilor tip Cheyne-Stokes (CSBS)
Acest sindrom se caracterizează prin fluctuaţii ciclice ale respiraţiei cu perioade de apnee sau hipopnee ce alternează cu perioade de hiperpnee. Frecvenţa lui este de aproximativ 50% la pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă sau boli neuroloigice în special boli cerebrovasculare acute. De obicei el apare în timpul somnului însă în cazurile grave apare şi în perioada de veghe. Frecvent se asociază cu modificări cardiovasculare, fragmentarea somnului, somnolenţă diurna excesivă şi un răspuns anormal la CO2. La examinarea polisomnografică apare un pattern respirator tipic în special în cursul somnului NREM.
Sindroame de hipoventilaţie/hipoxemie asociate somnului
Sindromul de hipoventilaţie/hipoxemie asociat somnului se defineşte ca hipoventilaţia asociată scăderii ventilaţiei alveolare care se soldează cu creşterea presiunii arteriale a CO2 şi hipoxemie. Se asociază frecvent cu eritrocitoză, hipertensiune arterială pulmonară, cord pulmonar cronic, insuficienţă respiratorie şi somnolenţă diurnă excesivă. Pe lângă aceste manifestări pot apărea hipertensiune arterială sistemică şi aritmii cardiace.
Factorii predispozanţi includ obezitatea morbidă (BMI:35 kg/m2), boli restrictive ale cutiei toracice, boli neuromusculare (SLA), leziuni ale măduvei cervicale sau bulbului, leziuni de nerv frenic, polineuropatii cronice sau acute-poliradiculo/polineuropatii demielinizante acute inflamatorii, hipoventilaţie alveolară centrală idiopatică, boli pulmonare obstructive cronice şi mixedem.
La inregistrarea polisomnografică se observă o creştere nocturnă a PaCO2 şi desaturarea sângelui arterial. Hipoventilaţia şi hipoxemia apar mai frecvent în cursul somnului REM decât NREM. În timpul perioadei de veghe presiunea arterială a oxigenului şi a dioxidului de carbon nu reflectă modificările din timpul somnului.
Hipersomnii neasociate tulburărilor de respirate din timpul somnului
Hipersomnia şi somnolenţa diurnă excesivă se definesc ca incapacitatea individului de a rămâne alert şi treaz în cursul zilei rezultând în accese involuntare de somn. Cele mai frecvente manifestări de acest gen includ narcolepsia, sindromul picioarelor neliniştite şi sindromul mişcărilor periodice ale picioarelor în cursul somnului. Hipersomnia apare frecvent în bolile neurologice şi poate apărea prin degenerarea centrilor somnului, fragmentarea somnului sau secundare medicţiei.
Tulburările ritmului circadian
Anomaliile ritmului circadian se referă la nealinierea între pattern-ul de somn al pacientului şi pattern-ul de somn dorit sau privit ca normă socială acceptată. Majoritatea acestor tulburări se asociază cu factori externi sociali, însă în bolile neurologice care distrug aferentele nucleului suprachiasmatic (leziuni bilaterale ale retinei, nervilor opici, chiasmei sau leziuni hipotalamice) pot apărea anomalii ale ritmului circadian.
Parasomniile
Reprezintă evenimente externe sau fizice nedorite asociate somnului şi apar la trezire, trezirea parţială şi tranziţia din stadiile somnului. Ele nu cauzează modificări de genul insomniei sau somnolenţă excesivă însă presupun comportamente anormale apărute în somn cu frevenţă mai mare de apariţie la copii, dar pot apărea şi la adulţi. Aceste tulburări se pot clasifica în:
1. tulburări de trezire (din somnul NREM): confuzie la trezire, mers în somn, terorile nocturne ("sleep terror")
2. parasomnii asociate somnului REM: tulburări de comportament-RBD, paralizie recurentă asociată somnului, coşmaruri.
3. Alte parasomnii: enuresis, catatrenie-zgomote anormale apărute în cursul somnului.
Dintre toate aceste manifestări, RBD sunt cele mai frecvente în bolile neurodegenerative.
Tulburările comportamentale asociate somnului REM-RBD
Se caracterizează prin mişcări anormale puternice apărute în timpul somnului REM din cauza lipsei de inhibiţie a tonusului muscular şi activităţii asociate somnului REM. Pentru diagnostic sunt necesare următoarele criterii:
1. Prezenţa somnului REM fără atonie: efectuarea unei electromiografii în cursul somnului arată activitate electrică susţinută sau cu creştere intermitentă a tonusului muscular sau mişcări fazice submentale şi torsiuni ale membrelor.
2. Cel puţin una din următoarele manifestări:
a. Traumatisme asociate somnului, comportamente cu potenţial traumatic
b. Anomalii ale somnului REM documentate polisomnografic
c. Absenţa activităţii epileptiforme pe EEG-ul înregistrat în cursul somnului doar dacă RBD poate fi distins cu uşurinţă de alte modificări paroxistice apărute în somnul REM
d. Dacă modificarea somnului nu poate fi explicată printr-o altă patologie a somnului sau boli neurologice, medicale, psihiatrice, utilizarea de medicamente sau alte substanţe.
Pacientul sau partenerul de somn pot avea diverse traumatisme din cauza anomaliei somnului. RDB apar la o proporţie importantă din pacienţii cu boală Parkinson [5], MSA şi demenţa cu corpi Lewy [6-9], boala Machado-Joseps [10-12]. În plus pacienţii cu RBD au un risc crescut de a dezvolta mai târziu boală Parkinson, demenţă cu corpi Lewy sau atrofie multisitem [13]. Prezenţa halucinaţiilor în boala Parkinson a fost asociată cu prezenţa RDB [5] din cauza transportului redus de dopamină la nivelul striatului [14]. Un diagnostic pus corect presupune examinare polisomnografică completă asociată de preferinţă cu înregistrarea audiovizuală concomitentă. Deşi există un număr impresionant de comportamente motorii în RDB secundare unei boli neurologice majoritatea lor sunt minore şi numărul comportamentelor cu potenţial violent este redus [15].
Tulburări de mişcare asociate somnului
Se caracterizează prin mişcări anormale relativ simple de obicei stereotipice ce apar în somn. Acestea sunt de obicei PLM, RLS, crampe ale piciorului, bruxism, tulburări de mişcare ritmica şi alte mişcări anormale. Dintre acestea RLS şi PLM apar în special în bolile neurologice însă nu vor fi discutate aici pentru că fac obiectul de studiu al altor ghiduri [16].
Tulburările de somn care apar în bolile neurologice Taupatiile
Pacienţii cu PSP, boală Alzheimer-AD, şi degenerescentă cortico-bazală prezintă adesea tulburări ale ritmului circadian, ale somnului, probleme la trezirea din somn şi probleme diurne cauzate de disfuncţia somnului [17-24].
1. În boala Alzheimer apar tulburări ale somnului sau probleme la trezirea din somn de genul atacurilor de somn, episoade de micro-somn (episoade scurte involuntare de pierdere a atenţiei asociate cu evenimente ale somnului) şi somnolenţă diurnă.
2. Insomnia (fragmentarea somnului, dificultate în menţinerea somnului) este un fenomen comun însoţit de confuzie nocturnă şi nelinişte nocturnă, psihoze la apariţia soarelui, nicturie.
3. Somnolenţa diurnă excesivă, atacurile de somn şi episoadele de micro-somn din timpul zilei se asociază cu probleme cognitive la aceşti pacienţi.
4. Tulburările asociate somnului cum ar fi RBD, RLS, PLM, mişcări distonice nocturne sau crampele pot apărea în paralizia supranucleară progresivă, boala Alzheimer şi degenerscenţa cortico-bazală însă aceastea apar cu o frecvenţă mai mare în sinucleinopatii.
5. Tulburările de respiraţie asociate somnului apar frecvent în boala Alzheimer şi se asociază cu o progresie a bolii şi un prognostic negativ. Apneea obstructivă a somnului apare frecvent în AD însă importanţa clinică este discutabilă.
Recomandări:
Tulburările somnului apar frecvent la pacienţii cu taupatii şi clinicianul trebuie să fie conştient de aceste probleme (nivel C-V). Este o nevoie evidentă de studii controlate şi elaborarea unor tratamente pentru a putea trage o concluzie în privinţa acestui subiect.
Sinucleinopatii
Boala Parkinson-PD, atrofia multisistem-MSA şi demenţa cu corpi Lewy-DLB se asociază cu tulburări majore ale somnului şi pacienţii suferă probleme frevente în timpul somnului sau în cursul zilei datorate tulburării somnului [25-31]:
1. Tulburările motorii din boala Parkinson afectează somnul şi constau în akinezie nocturnă, distonie apărută dimineaţa, crampe dureroase, tremor şi dificultăţi la intoarcerea în pat.
2. Tulburări ale somnului legate de tratamentul PD de exemplu insomnie, halucinaţii şi anomalii ale motilităţii.
3. Simptome apărute în somn de genul halucinaţiilor, coşmaruri, insomnie (fragmentarea somnului, dificultate în menţinerea somnului), nicturie, atacuri de panică, psihoze.
4. Somnolenţă diurnă excesivă, atacuri de somn, micro-somn în timpul orelor dimineţii.
5. Tulburări asociate somnului ce include RBD, RLS, PLM, crampe, tulburări de respiraţie asociate somnului, mişcări distonice nocturne.
6. Stridorul laringian şi apneea obstructivă de somn apare frecvent la pacienţii cu atrofie multisistem; prezenţa stridorului se asociază cu un prognostic prost.
Recomadări: Există dovezi importante că la majoritatea pacienţilor cu sinucleinopatii apar una sau mai multe tulburări ale somnului. Evaluarea polisomnografică asociată de preferinţă cu inregistrare audio-video trebuie efectuată la aceşti pacienţi mai ales când există suspiciunea unei tulburări de comportament asociate somnului REM sau tulburări de respiraţie ăn somn (Nivel C-V). Este nevoie în continuare de studii randomizate şi noi tratamente de investigat pentru a ajunge la o concluzie.
Accidente vasculare cerebrale
Un pacient cu un AVC, în special ischemic, suferă de tulburări de somn diferite cu o frecvenţă diferită funcţie de deficitele neurologice apărute [32-41].
1. Tulburări ale respiraţiei asociate somnului în special apneea obstructivă şi desaturarea nocturnă apar frecvent (peste 50%) la pacienţii cu AVC. După recuperarea unui accident vascular cerebral SBD apar secundar unei leziuni ale centrilor respiratori din bulb sau unei leziuni de trunchi cerebral. Este posibil ca apneea obstuctivă care precede un AVC să predispună ca acest pacient să facă un eveniment cerebrovascular, pentru că apneea obstructivă a fost propusă ca un factor de risc cardiovascular. Deoarece apneea obstructivă se asociază frecvent cu obezitatea, diabetul zaharat, boala cardiacă ischemică şi hipertensiunea arterială, rămâne să se stabilească dacă această relaţie este una de cauzalitate sau factor de comorbiditate. Există modificări ale hemodinamicii cerebrale ce apar în apneea obstrutivă ce pot avea un rol în patogeneza unui AVC. SBD şi AVC sunt patologii frecvente şi se asociază cu o mortalitate şi morbiditate crescută.
2. Un pacient cu AVC poate prezenta alte tulburări de somn cum ar fi mişcările periodice în cursul somnului-PLMS.
3. Insomnia post-AVC este frecvent raportată.
4. Somnolenţa sau oboseala apar frecvent, mai ales în cadrul unei afectări talamice.
Recomandări: Tulburările de somn şi în special anomaliile respiraţiei sunt frecvent întâlnite la un pacient cu AVC. Relaţia dintre SBD şi un accident vascular cerebral şi efectul tratamentului tulburării de somn nu este complet elucidată. Este necesară o atenţie deosebită pentru a identifica tulburarea de respiraţie într-un AVC (Nivel NIC). Relaţia dintre aceste patologii este incomplet elucidată şi este nevoie de studii suplimentare.
Boli musculare, boli ale joncţiunii neuro-musculare, boli ale neuronului motor
Tulburări ale respiraţiei asociate somnului apar în câteva boli neuro-musculare cum ar fi distrofia musculară, distrofia miotonică, miastenia gravis, SLA şi sindromul post-polio. Deşi există anumite diferenţe, câteva caracteristici generale se pot identifica: hipoxemia în special în cursul somnului REM, hipoventilaţia din cursul somnului este de obicei non-obstructivă şi severitatea se asociază cu deficitul de forţa a musculaturii respiratorii [42,43]. Pacienţii cu SLA prezintă o deteriorare motorie progresivă cu scăderea forţei respiratorii progresivă care se manifestă iniţial în timpul somnului când stimularea motorie este redusă. Această manifestare apare la pacienţii cu forma bulbară a bolii ce afectează coarnele anterioare C3-C5 [44,45]. Prognosticul este frecvent legat de forţa musculaturii respiratorii [46] şi moartea nocturnă subită apare adesea în cursul somnului. Indicii respiratori, cum ar fi saturaţia nocturnă în oxigen scăzută, sunt indicatori de prognostic negativ [47,48] şi afectarea muşchiului diafragm se asociază frecvent cu scăderea perioadei somnului REM [49]. Tulburarea primară de respiraţie în cursul somnului la un pacient cu SLA este un sindrom de hipoventilaţie asociat somnului pe când apneea obstructivă este rară [45]. Pentru evaluarea unui astfel de pacient este necesară identificarea şi evidenţierea activă, încă din anamneză, a tulburărilor de somn. Hipoventilaţia nocturnă se asociază frecvent cu oboseală, insomnie, somn neodihnitor, cefalee apărută dimineaţa şi somnolenţa diurnă [50]. Se cosideră că oximetria este necesară pentru identificarea sau screening-ul pacienţilor cu SLA [48,51]. Trebuie avut în vedere faptul că presiunea CO2 poate creşte înainte de a scădea saturaţia oxigenului la un pacient cu boală obstructivă cronică concomitentă. Oximetria nocturnă a fost propusă pentru screening-ul şi evaluarea tratamentului [48,45], însă nu există studii care să compare eficacitatea diagnostică a polisomnografiei, poligrafia respiratorie şi oximetria nocturnă la aceşti pacienţi.
Recomandări: Polisomnografia cu înregistrarea şi monitorizarea dioxidului de carbon (expirator sau transcutanat) trebuie avută în vedere la un pacient cu hipoventilaţie asociată somnului. Rolul oximetriei în identificarea tulburărilor de somn asociate somnului în bolile neuro-musculare nu este stabilit [45,52] (Nivel C).
Alte boli
Diverse boli neurodegenerative sau boli genetice pot cauza tulburări ale somnului. Pacienţii cu SCA3 (Machado-Joseph) pot avea manifestări ce sugerează RLS, PLM, paralizie de corzi vocale, şi RBD [10-12,53,54]. În boala Huntington mişcările involuntare tind să diminueze în timpul somnului [55], pe de altă parte apar alte tulburări de somn cum ar fi perturbarea pattern-ului obişnuit al somnului cu latenţă crescută în iniţierea somnului, eficienţă redusă a somnului, treziri nocturne frecvente şi scăderea somnului cu unde lente cu un timp crescut de stare de veghe. Aceste anomalii se corelează parţial cu durata de evoluţie a bolii, severitatea formei clinice şi gradul de atrofie al nucleului caudat [56]. Cu toate acestea alte studii nu au observat o tulburare specifică a somnului la pacienţii cu boală Huntington [57].
Recomandări: Unele studii sugerează că tulburări ale somnului apar în boli neurologice genetice (Nivel C-V). Nu se pot emite alte recomandări de tratament sau de diagnostic fără studii clinice suplimentare.
Metode de diagnostic în tulburările somnului
Metodele diagnostice includ: polisomnografia, polisomnografia parţială, poligrafia parţială şi poligrafia cu canale limitate: oximetria pentru determinarea SaO2 şi actimetria. Somnul diurn poate fi evaluat prin "multiple sleep latency test-MSLT" sau prin testul de menţinere a stării de veghe-MWT şi electroencefalograme. Aceste teste sunt trecute în revistă în tabelul 2.
Monitorizarea supravegheată sau nesupravegheată
Monitorizarea supravegheată presupune prezenţa în laboratorul de investigaţie a unei persoane sau grup de persoane instruite în momentul examinării. Avantajele constau în faptul că pacientul este monitorizat permanent, sunt posibile intervenţii terapeutice, pacienţii cu handicap fizic sau mental pot fi monitorizaţi şi este posibilă monitorizarea simultană a mai multor persoane. Dezavantajele constau în creşterea costurilor prin necesitatea de echipamente speciale, asigurarea cazării în spital şi este necesară asigurarea de personal şi timp acestor înregistrări.
Monitorizarea nesupravegheată presupune lipsa unui personal calificat pentru monitorizarea pacientului şi a înregistrării. Acest tip de înregistrare se efectuează ambulator sau într-un spital. Pacienţii sunt instruiţi cu privire la înregistrare şi se montează echipamentul în cursul după-amiezei zilei respective. Datele sunt analizate în ziua următoare. Avantajele acestei tehnici constau în scăderea necesarului de personal calificat şi economisirea timpului şi dezavantajul principal al metodei este faptul că se pot pierde date importante. Intervenţiile şi înregistrarea video nu se pot efectua, şi în practica medicală numărul de variabile fiziologice urmărite este limitat. Pe lângă aceste dezavantaje este necesar ca pacientul să înţeleagă şi să colaboreze pentru a obţine informaţiile necesare şi pentru a manipula materialul tehnic.
Tehnici de înregistrare
Polisomnografia reprezintă "gold-standard-ul" de diagnostic în medicina somnului [58-61]. Prin definiţie polisomnografia evaluează stadiile somnului şi presupune următoarele proceduri:
- Polisomnografia de rutină evaluează electroencefalograma, electro-oculograma şi electromiografia bărbiei pentru măsurarea prezenţei şi profunzimii somnului. În plus poate înregistra intervalul PR şi electromiografia muşchiului tibial anterior.
- Polisomnografia extinsă presupune derivaţii suplimentare pentru înregistrarea electromiografică, electroencefalografică, a presiunii intraesofagiene, PaCO2 şi a altor variabile fiziologice.
- Video-polisomnografia presupune înregistrare audio-video sincron cu polisomnografia.
- Electroencefalografia şi polisomnografia completă. În cazuri particulare se poate obţine o înregistrare electroencefalografică pe 21 de canale cu polisomnografie şi înregistrare video.
- Poligrafie parţială. Este o tehnică care presupune măsurători selecţionate fără înregistrarea stadiilor somnului prin EEG, electro-oculogramă şi EMG. Se monitorizează un surogat al înregistrării standard (lipsa artefactelor de mişcare, sforăit, folosirea unui chestionar) şi astfel există o limitare a metodei în înregistrarea corectă a stadiilor somnului.
- Poligrafie respiratorie şi monitorizare cardio-respiratorie. Tehnica măsoară o combinaţie de mai multe variabile: efortul respirator (toracic şi/sau abdominal), fluxul aerian, puls-oximetria, electrocardiografia şi sforăitul. Principala aplicaţie a acestei tehnici a fost investigată în sindromul de apnee obstructivă în somn fără a fi evaluată în alte tulburări de respiraţie asociate somnului. O meta-analiză efectuată pentru determinarea rolului acestei tehnici la pacienţii fără boli neurologice a demonstrat că specificitatea şi sensibilitatea metodei în diagnosticul OSAS comparată cu metoda "gold-standard"-PSG sunt moderate, şi variază între 82-94% respectiv 82-100% (clasa I). Până în prezent nici un studiu nu a comparat această tehnică cu polisomnografia la pacienţii cu boli neurologice.
- Oximetria măsoară valoarea saturaţiei oximehoglobinei (SaO2) folosind un senzor plasat de obicei pe un deget sau la nivelul lobului urechii în timpul somnului. Utilitatea metodei poate fi subdivizată astfel:
1. Pentru identificarea sindromului de apnee obstructivă în somn valoarea diagnostică este scăzută cu o sensibiltate şi specificitate ce variază între 36-100%, respectiv 23-99%. Sensibilitatea şi specificitatea sunt moderate doar în identificarea apneei de somn moderate (AHI:10/h) cu valori de 92%, respectiv 97%.
2. Oximetria singură nu poate face difenţa dintre apneea obstructivă şi apneea centrală.
3. Oximetria este insuficientă pentru identificarea stridorului din atrofia multisistem pentru că aceşti pacienţi prezintă rar desaturare în timpul stridorului; desaturarea apare dacă există un fenomen de apnee de somn.
4. A fost evaluată oximetria în hipoventilaţia alveolară într-un studiu la pacienţi cu SLA şi s-a descoperit că oximetria trebuie efectuată de rutină pentru a evalua saturaţia nocturnă (dovezi de clasa II) pentru a identifica hipoventilaţia alveolară şi pentru identificarea oportunităii de tratament cu ventilaţie non-invazivă cu presiune pozitivă-NIPPV [48]. Un consens stabilit în 1999 de câtre Asociaţia Respiratorie Europeană recomandă iniţierea NIPPV la pacienţii cu boli neuro-musculare (incluzând aici SLA), când una din următoarele condiţii sunt îndeplinite:
a. Simptomatologie (oboseală, dispnee, cefalee matinală, ortopnee) şi
b. Un criteriu din următoarele:
i.PaCO2 peste 45 mmHg;
ii.Oximetrie nocturnă ce demonstrează o desaturare mai mică de 88% pentru mai mult de 5 minute;
iii.Pentru boli neuro-musculare progresive (nu este cazul SLA) presiuni maximale inspiratorii mai mici de 60 cmH2O sau
iv.Capacitate vitală forţată <50% din valoarea prezisă [62].
Au fost definite alte criterii pentru a creşte sensibilitatea identificării insuficienţei respiratorii la pacienţii cu SLA, de exemplu o saturaţie medie nocturnă mai mică de 93%, valoare care se asociază cu o supravieţuire mai mică, ceea ce sugerează ca valoarea poate avea importanţă în iniţierea tratamentului [47]; în plus s-au folosit pe lângă desaturare indexul apnee-hipopnee şi simptomatologia.
Utilizarea oximetriei în screeningul SBD la un pacient cu patologie neurologică este complexă. Valoarea diagnostică în diferenţierea între apnee obstructivă şi apnee centrală este mică-moderată şi insuficientă pentru evaluarea stridorului. Pe de altă parte este nevoie de o metodă de screening rapidă pentru a identifica hipoventilaţia alveolară; oximetria se corelează în studiile efectuate până în acest moment cu severitatea bolii [48] dar este nevoie de studii suplimentare pentru a documenta rolul oximetriei în bolile neurologice.
- Actimetria presupune prezenţa unui senzor situat la nivelul unui membru de obicei cel non-dominant ce măsoară prezenţa şi intensitatea mişcărilor pe un timp relativ lung de obicei săptămâni. Această metodă permite măsurarea gradului de activitate (în cursul zilei) sau inactivitate (în cursul nopţii) pe parcursul acestei perioade [64-66]. Actimetria are o valoare minoră în diagnosticul bolilor de somn primare însă poate avea un rol important la pacienţii cu perturbări ale ciclului somn-veghe sau modificări ale motilităţii şi determinarea mişcărilor membrelor în cursul somnului [67].
- Numărul de nopţi de înregistrare necesare stabilirii sau excluderii unui diagnostic de tulburare de somn nu a fost definit clar. Pentru diagnosticul unei tulburări de respiraţie asociate somnului nu există diferenţe de înregistrare între prima şi a doua noapte. Acest lucru sugerează că pentru diagnosticul unei tulburări de respiraţie asociate somnului este necesară o înregistrare pozitivă însă este necesară atenţie sporită dacă înregistrarea este negativă mai ales dacă înregistrarea a fost perturbată de procedura de înregistrare [68]. Fată de SBD nu există informaţii importante pentru a determina de câte nopţi de înregistrare este nevoie pentru a diagnostica alte anomalii ale somnului la pacienţii cu patologie neurologică cum ar fi PLM, RBD sau crizele epileptice nocturne.
- Înregistrarea în cursul zilei presupune monitorizarea PSG, MSLT/MWT şi EEG standard.
- Polisomnografia diurnă are ca scop înlocuirea PSG nocturne care este costisitoare. Testul este efectuat în cursul zilei într-o perioadă de somn şi are o sensibilitate şi o specificitate slabă-moderată de 66-100% respectiv 66-100% (clasa II). Până în prezent nu există date care să determine valoarea PSG diurne la un pacient cu patologie neurologică şi lipsa de dovezi nu indică faptul că testul diurn poate înlocui înregistrarea nocturnă la un pacient cu patologie neurologică şi tulburări de somn. Astfel polisomnografia diurnă la un pacient cu patologie neurologică se bazează pe dovezi puţine şi nu este recomandată.
- Test de latenţă multiplă a somnului - "multiple sleep latency test-MSLT" şi testul de menţinere a stării de veghe-MWT. Aceste teste măsoară timpul necesar pacientului să adoarmă când este plasat într-un mediu adecvat somnului. În cadrul testului MSLT pacientul este plasat într-o cameră întunecată şi ferită de zgomote fiind instruit sa nu se opună somnului. Când efectuează testul MWT pacientul e plasat într-o cameră cu iluminare uşoară şi cu pacientul întins la aproximativ 30 grade şi este instruit să se opună somnului. Prin examen EEG este monitorizat debutul somnului cu un protocol de 4-5 perioade de somn efectuate la două ore începând în mod tipic la ora 9:30-10:00 după o înregistrare polisomnografică prealabilă. Testul MSLT determină capacitatea pacientului de a adormi, pe când testul MWT determină capacitatea de a rămâne în stare de veghe. Aceste două teste nu sunt asemănătoare ceea ce explică şi corelaţia slabă dintre ele (0,41-0,52) [69]. Criteriile de definire ale debutului şi duratei fiecărei perioade de somn cât şi valorile normale ale testului MSLT nu sunt uniforme, deşi o latenţă medie mai mică de 5 minute este considerată anormală. Valorile normale ale testului MWT sunt mai bine stabilite: în varianta de 20 de minute o latenţă mai mică de 11 minute este considerată anormală [69] (clasa III). În ciuda acestor limitări testele neuro-fiziologice pot fi efectuate la pacienţii cu patologie neurologică (nivel C). Totuşi majoritatea recomadărilor bazate pe dovezi elaborate până în acest moment nu au inclus pacienţi cu patologie neurologică şi este nevoie de studii suplimentare la aceşti pacienţi.
- EEG standard - această metodă are o indicaţie limitată în diagnosticul patologiei somnului asociată unei boli neurologice cu excepţia epilepsiei (nivel C).

Tipul metodei

Definiţie

Indicaţie

Avantaje/dezavantaje

PSG

Multicanal, EEG, EOG, EMG

Screening de rutina pentru tulburări de

Gold-Standard

 

submentonier, ECG, respiraţie +/-EMG tibial

somn:SBD, PLM, insomnia

Poate fi efectuat în sau în afara spitalului.

   

Consumator de timp, preţ moderat, personal calificat

PSG extinsă

PSG de rutină plus canal pt. EMG, presiune esofagiana, CO2

Reflux esofagian, mioclonii, depinde de canalele selectate

 

Video-PSG

PSG plus înregistrare video

Comportamente sau mişcări în timpul somnului

Prezenţa înregistrării video, se obţine o înregistrare funcţională completă, este limitată de numărul de canale, scumpă, consumatoare de timp, personal calificat

PSG-EEG complet Poligrafie parţiala

EEG complet (21 canale) +PSG

Tulburări de comportament în somn, mişcări în somn, epilepsie

 

Poligrafie respiratorie

Monitorizarea respiraţiei, SaO2 +para metrii cardiaci

OSAS

Uşor de realizat, ieftina, sensibilitate şi specificitate moderată pt. OSAS, nu a fost validat pt. altă patologie

Oximetrie

Monitorizare SaO2

SBD-screening/monitorizare

Uşor de realizat, ieftină, sensibilitate şi specificitate scăzută pt. SBD

Actigrafie

Determinarea activităţii motorii diurne sau nocturne

Tulburări de somn

Ieftină, utilitate clinică limitată

Tabelul 2 - Metodele diagnostice folosite pentru explorarea tulburărilor de somn în bolile neurologice
Tratamentul tulburărilor de somn
Tratamentul tulburărilor de respiraţie asociate somnului în bolile neurologice
Tratamentul sindromului de apnee obstructivă în somn
1. Presiunea pozitivă continuă - CPAP este un tratament foarte bine documentat pentru apneea obstructivă din somn (AHI>15/h) şi îmbunătăţeşte anomaliile respiratorii nocturne, funcţionarea diurnă şi anomaliile cognitive [70-72] (nivel A). Nu există o diferenţă semnificativă privind efectele tratamentului sau modificări ale parametrilor respiratori între CPAP cu presiune fixă sau CPAP cu presiune autoajustată [73] (nivel A). La unii pacienţi de exemplu cei cu boli neuromusculare CPAP este greu de acceptat şi se poate folosi bi-level PAP [74] (nivel B).
2. CPAP şi bi-level PAP pot fi benefice la un pacient cu AVC şi cu anomalii de respiraţie [75], dar dovezile că aceasta influenţează calitatea vieţii, simptomele diurne, reabilitarea, mortalitatea şi morbiditatea sunt limitate. Studii recente sugerează că tratamentul cu CPAP la un pacient cu AVC şi apnee de somn poate reduce riscul unor noi evenimente vasculare [76]; totuşi un studiu controlat arată că acest efect este limitat cu excepţia pacienţilor simptomatici [77] (nivel C).
3. Tulburarea severă de respiraţie asociată somnului incluzând aici stridorul laringian din MSA poate fi tratată cu CPAP sau bi-level PAP. Un studiu recent sugerează că CPAP la un pacient cu stridor laringian şi MSA are o toleranţă bună, nu au apărut recurenţe ale stridorului, îmbunătăţire simptomatică a calităţii somnului şi o creştere a supravieţuirii la pacienţii cu MSA ce nu asociază stridor [78,79] (Nivel C).
4. Pentru un pacient cu OSAS fără patologie neurologică sunt dovezi limitate că administrarea orală de oxigen (OA) îmbunătăţeşte simptomele de somnolenţă şi tulburări de respiraţie apărute în somn comparativ cu cazurile de control (nivel B). nCPAP este aparent mai eficientă decăt aplicarea orală de oxigen în ameliorarea tulburărilor respiratorii asociate somnului (nivel B). Până în momentul în care nu vor exista dovezi privind eficienţa aplicării orale de oxigen trebuie să fim precauţi când administram OA la un pacient cu OSAS şi patologie neurologică. OA trebuie folosită doar la pacienţii care nu acceptă sau nu sunt complianţi la tratamentul cu nCPAP [80,81] (Nivel C).
5. Cu toate că tratamentul chirurgical poate fi folosit în cazuri selecţionate atent, numărul de studii controlate ce se adresează tratamentului chirurgical în OSAS este limitat [82] (nivel C). Nu există nici un studiu care să arate că tratamentul chirurgical are vreun efect în OSAS şi boli neurologice (nivel C) şi este posibil să fie contraindicat.
6. Tratamentul medicamentos nu are nici un efect pozitiv în OSAS [83] (nivel A). Nu există nici un studiu disponibil care să demonstreze vreun efect al medicaţiei asupra OSAS şi patologiei neurologice (nivel C).
7. Unii pacienţi cu OSAS prezintă o greutate crescută şi un profil negativ al stilului de viaţă (fumat, alcool, exerciţiu fizic), cu toate acestea nici un studiu nu a evaluat efectul intervenţiei asupra acestor factori [84] (nivel C). Nici un studiu nu a evaluat efectul intervenţiei asupra stilului de viaţă la pacienţii cu OSAS şi patologie neurologică, (nivel C)
Tratamentul sindromului de apnee - hipopnee centrală în somn
Diferite serii de cazuri au arătat că tratamentul cu CPAP nu influenţează răspunsul CO2 în acest sindrom cu toate că a apărut o reducere a perioadelor de apnee, o creştere a PaO2 şi reducere a somnolenţei [85-87] (clasa IV). Probabil că din cauza rarităţii acestei boli nu există nici un studiu randomizat care să evalueze tratamentul acestui sindrom. A fost încercat tratament medical cu acetazolamidă şi teofilină [88] dar dovezile privind eficienta lor sunt limitate (nivel C).
Tratamentul sindromului respiraţiilor tip Cheyne-Stokes
Iniţial CPAP a fost folosit la pacienţii cu apnee centrală/CSBS şi insuficienţă cardiacă [89-92], dar recent a fost dovedit că ventilaţia adaptativă are efect benefic prin creşterea presarcinii la pacientul cu insuficienţă cardiacă semnificativă şi reducerea anomaliilor respiratorii [93] (clasa IV). Un studiu recent randomizat controlat placebo arată că folosirea ventilaţiei adaptative non-invazive îmbunătăţeşte funcţionarea diurnă şi parametrii cardiaci şi respiratori [94] (clasa II). Experienţa folosirii ventilaţiei adaptative, CPAP sau bi-level CPAP la pacienţii cu respiraţie tip Cheyne-Stokes datorate insuficienţei respiratorii centrale prin leziunea bulbului este limitată, şi nivelul de evidenţă este slab (nivel C).
Tratamentul sindromului de hipoventilaţie în somn
Tratamentul presupune NIPPV cu bi-level PAP (bi-PAP, PAP variabil - VPAP), ventilaţie volumetrică noninvazivă, şi eventual ventilaţie invazivă sub controlul parametrilor respiratori nocturni [95] (clasa IV). CPAP nu este tratamentul recomandat pentru că efortul motor al respiraţiei este redus la aceşti pacienţi şi CPAP poate înrăutăţi tulburarea respiratorie. NIPPV poate reduce anomaliile somnului, creşte funcţia cognitivă şi poate alungi perioada de timp până când traheostomia este necesară [96,97] (clasa IV). Tratamentul acestui sindrom necesită implicarea unei echipe specializate şi necesită discutarea aspectelor etice ale management-ului pacientului legate în special de timpul şi necesitatea traheotomiei. (nivel C)
Urmărirea pacientului
Deşi nu există nici o dovadă privind modul în care se face urmărirea pacientului cu CPAP şi NIPPV noi recomandăm evaluare frecventă cu controlul aderenţei şi eficacitatea tratamentului (nivel C).
Aspecte etice
Tratamentul pacienţilor cu boli neurologice severe cum ar fi SLA şi MSA cu NIPPV prezintă probleme medicale şi etice care trebuie evaluate. Implicarea corectă a familiei şi pacientului şi folosirea tratamentului şi limitările acestuia trebuie discutate cu atenţie. Este important să se clarifice limitele tratamentului şi trebuie discutată oportunitatea acestuia, iniţierea şi oprirea lui. Apar adesea probleme etice importante cum ar fi când trebuie iniţiat, oprit sau dacă trebuie aplicată ventilaţia invazivă[63,98].
Tratamentul medical
Tratamentul somnolenţei diurne excesive în bolile neurologice
Câteva grupuri de pacienţi cu boli neurologice prezintă somnolenţă diurnă. Etiologia acestora poate fi secundară bolii de bază, medicaţiei (dopaminergice sau benzodiazepine), tulburări ale somnului cum ar fi apneea de somn, fenomene motorii nocturne, etc. La pacienţii la care aceşti factori nu pot fi modificaţi, modafinilul-un medicament care promovează trezirea, poate fi folosit. Modafinilul a fost introdus iniţial pentru tratamentul somnolenţei excesive diurne secundare narcolepsiei [99-104]. Serii de cazuri [105,106] şi studii clinice controlate dublu orb [107,108] sugerează că modafinilul reduce somnolenţa diurnă excesivă la pacienţii cu boală Parkinson (clasa IIB). Modafinilul a fost studiat în SLA [109], în depresia post AVC [110,111], însă nici un studiu clinic contolat nu a fost efectuat (clasa IV). În plus modafinilul a fost folosit pentru tratamentul hipersomnolenţei secundare OSAS fără boli neurologice concomitente [112]. Nu există studii care să evalueze dacă celelalte medicamente cu acţiune centrală precum metilfenidatul pot avea efecte similare.
Alte tratamente ale tulburărilor somnului în bolile neurologice
Tratamentul tulburărilor de somn în bolile neurodegenerative este adesea complex şi implică strtegii terapeutice diferite. Tratamentul unor tulburări nocturne la pacienţii cu boală Parkinson poate înrăutăţi simptomele nocturne datorate altor cauze şi pot creşte EDS. Simptomele motorii din boala Parkinson pot fi tratate cu agonişti dopaminergici cu durată lungă de acţiune pentru a obţine o stimulare continuă a receptorilor dopaminergici în cursul nopţii; atât simptomele nocturne cât şi simptomele psihiatrice pot fi secundare acestui tratament şi astfel în ambele cazuri este necesară reducerea dozelor sau oprirea tratamentului. Din moment ce pacienţii cu taupatii prezintă diferite probleme ale somnului şi au deficite cognitive şi motorii severe evaluarea polisomnografică este necesară pentru evaluarea acestor simptome legate de somn. Acest lucru pune probleme clinice importante pentru că unele tulburări de somn cum ar fi RLS şi PLMS pot fi ameliorate cu agonişti dopaminergici şi alte tulburări cum ar fi insomnia şi EDS se pot ameliora prin reducerea medicaţiei dopaminergice (nivel C). Clonazepamul şi donepezilul probabil asociate cu melatonina au fost folosite pentru tratamentul RBD în serii de cazuri însă nu există studii controlate [28,113]. Pacienţii cu demenţă prezintă adesea anomalii ale ritmului circadian care se pot îmbunătăţi prin administrarea de melatonină şi sau fototerapie [114-131]. În cazuri selecţionate tratamentul cu hipnotice poate fi folosit dar nu există dovezi privind eficienţa lor şi în plus există riscul abuzului cronic sau al înrăutăţirii SBD. Pentru a ajunge la o concluzie este nevoie de studii controlate privind eficienţa unor noi intervenţii terapeutice.
Recomandări
1. Pacienţii cu boli neurologice prezintă adesea tulburări ale somnului semnificative care pot afecta atât somnul nocturn cât şi funcţionarea diurnă cu o creştere a morbidităţii cât şi a mortalităţii. Multe din aceste tulburări sunt tratabile şi de aceea o cunoaştere mai bună a acestora trebuie să îndrume clinicianul să le caute activ la pacienţii cu boli neurodegenerative, neuromusculare şi cerebrovasculare. Aceste recomandări nu sunt urmare a unor studii de gradul A sau B în acest domeniu.
2. Polisomnografia reprezintă modalitatea minimă de diagnostic a celor mai comune tulburări de somn la pacienţii cu boli neurologice.
3. La pacienţii cu tulburări motorii sau comportamentale nocturne este necesar un examen video-PSG/video-EEG-PSG.
4. Poligrafia respiratorie are o sensibilitate şi specificitatea moderată pentru diagnosticul de OSAS, dar valoarea acesteia pentru diagnosticul SBD sau OSAS în boli neurologice nu a fost evaluat comparativ cu "gold-standard"-ul -PSG.
5. Oximetria are o sensibilitate-specificitate mică pentru identificarea OSAS în bolile neurologice deoarece nu poate diferenţia între apneea centrală sau obstructivă şi este insuficientă în identificare stridorului. Este posibi ca oximetria să aibă un rol în screening-ul hipoventilaţiei din bolile neuromusculare şi să fie folositoare în controlul tratamentului cu CPAP.
6. Pacienţii cu tulburări de respiraţie asociate somnului şi slăbiciune musculară şi/sau comorbidităţi cardiace sau pulmonare, pot prezenta un sindrom de hipoventilaţie în somn care se manifestă devreme în cursul evoluţiei prin creşterea CO2, prin urmare PaCO2 trebuie evaluată şi controlată în cursul înregistrării din timpul somnului.
7. CPAP cu presiune fixă/CPAP autoajustat este cel mai eficient tratament al pacienţilor cu OSAS şi probabil este eficient şi în cazul pacienţilor cu OSAS concomitent cu boli neurologice. Este nevoie pentru evaluarea suplimentară a efectului CPAP la aceştia din urmă.
8. Bi-level PAPA/PAP, NIPPV şi ventilaţia volumetrică sunt utile pentru sindromul de apnee centrală în somn, respiraţiile de tip Cheyne-Stokes şi hipoventilaţiei alveolare.
9. Este nevoie evidentă pentru efectuarea unor studii viitoare care să se adreseze procedurilor diagnostice şi modalităţilor de tratament la pacienţii cu tulburări de somn şi patologie neurologică.
Conflicte de interese
Nu s-au raportat.
Bibliografie
Este disponibilă la adresa:
http://blacwell-synergy.eom/doi/abs/10.1111/j. 1468-1331.2007.01965.x
Publicat în Monitorul Oficial cu numărul 723 bis din data de 29 octombrie 2010